reprint.qxd 12/8/2005 8:49 am page 1 autoimunita a ... · milan buc | autoimunita a autoimunitné...

Veda, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied

AUTOIMUNITAa autoimunitné choroby

reprint.qxd 12/8/2005 8:49 AM

Milan Buc | Autoimunita a autoimunitné choroby

Buc, M.: Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava : Veda, 2005, 492 strán, 87 tabuliek, 107 obrázkov.

Recenzenti

Prof. MUDr. Terezie Fučíková, DrSc.Prof. MUDr. Jindřich Lokaj, DrSc.Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc.



OBSAH (Krátené)

PREDHOVOR .................................................................................................................................. 11

1 CHARAKTERISTIKA IMUNITNÉHO SYSTÉMU ........................................ 14

1.1 Míľniky vývoja imunológie .................................................................................... 141.2 Vlastnosti imunitnej odpovede ............................................................................ 151.3 Morfológia imunitného systému ........................................................................ 191.4 HLA-komplex .................................................................................................................. 481.5 Diferenciačné antigény .............................................................................................. 531.6 Cytokíny .............................................................................................................................. 611.7 Zápal ...................................................................................................................................... 731.8 Význam imunitných mechanizmov v obranyschopnosti

jedinca .................................................................................................................................. 791.9 Literatúra .......................................................................................................................... 80

2 AUTOIMUNITNÉ PROCESY ...................................................................................... 83

2.1 Historický a všeobecný úvod .................................................................................. 832.2 Faktory zapríčiňujúce indukciu autoimunitných procesov ................ 872.3 Imunopatologické mechanizmy autoimunitných procesov ................ 1052.4 Experimentálne autoimunitné ochorenia ...................................................... 1192.7 Literatúra ............................................................................................................................ 120

3 VZŤAH HLA-MOLEKÚL K CHOROBÁM .......................................................... 123

3.1 Asociácia chorôb s molekulami HLA-komplexu ........................................ 1233.2 Príčiny asociácie chorôb s HLA-molekulami ................................................ 1233.3 Využitie asociácií chorôb s HLA-molekulami v medicíne .................... 1323.4 Literatúra ............................................................................................................................ 134

reprint.qxd 12/8/2005 8:49 AM Page 9


4 IMUNOTERAPIA .................................................................................................................. 135

4.1 Imunomodulácia .......................................................................................................... 1354.2 Ďalšie používané terapeutické prístupy a perspektíva

imunoterapie .................................................................................................................... 1644.2.1 Systémová enzymoterapia .......................................................................... 164

4.3 Literatúra .......................................................................................................................... 173

5 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY V ENDOKRINOLÓGII ............................ 176

5.1 Autoimunitný diabetes mellitus .......................................................................... 1765.2 Autoimunitné choroby štítnej žľazy .................................................................. 1895.3 Literatúra ............................................................................................................................ 200

6 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY GASTROINTESTINÁLNEHO TRAKTU ...................................................................................................................................... 202

6.1 Celiakia ................................................................................................................................ 2066.2 Crohnova choroba a ulcerózna kolitída .......................................................... 2136.3 Literatúra ............................................................................................................................ 224

7 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY PEČENE .............................................................. 227

7.1 Autoimunitná hepatitída .......................................................................................... 2277.2 Primárna biliárna cirhóza ........................................................................................ 2337.3 Primárna sklerotizujúca cholangitída .............................................................. 2377.4 Literatúra .......................................................................................................................... 239

8 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KOŽE A SLIZNÍC ........................................ 241

8.1 Pľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc .................................... 2428.2 Nepľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc .............................. 2518.3 Literatúra .......................................................................................................................... 257

9 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY OBLIČIEK .......................................................... 259

9.1 Akútne glomerulonefritídy .................................................................................... 2599.2 Chronické glomerulonefritídy .............................................................................. 2639.3 Nefrotický syndróm .................................................................................................... 270



9.4 Tubulointerstíciová nefropatia .............................................................................. 2759.5 Literatúra .......................................................................................................................... 277

10 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY HEMATOPOETICKÉHO SYSTÉMU .................................................................................................................................... 278

10.1 Autoimunitné hemolytické anémie .................................................................... 27810.2 Autoimunitná trombocytopénia .......................................................................... 28510.3 Autoimunitné neutropénie .................................................................................... 29010.4 Aplastická anémia ........................................................................................................ 29310.5 Perniciózna anémia .................................................................................................... 29410.6 Autoimunitné koagulopatie .................................................................................. 29710.7 Literatúra .......................................................................................................................... 299

11 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY NERVOVÉHO SYSTÉMU .................... 302

11.1 Sclerosis multiplex ...................................................................................................... 30211.2 Myastenia gravis ............................................................................................................ 30811.3 Guillainov-Barrého syndróm ................................................................................ 31511.4 Literatúra .......................................................................................................................... 319

12 AUTOIMUNITNÉ CHOROBY KARDIOVASKULÁRNEHO SYSTÉMU .................................................................................................................................... 321

12.1 Ateroskleróza .................................................................................................................. 32112.2 Reumatická horúčka .................................................................................................. 32812.3 Literatúra .......................................................................................................................... 334

13 SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS ........................................................ 338

13.1 Genetická podmienenosť vývoja SLE ................................................................ 33813.2 Hormonálne faktory pri vývoji SLE .................................................................. 34313.3 Poruchy imunity ............................................................................................................ 34413.4 Charakter autoprotilátok ........................................................................................ 34513.5 Klinické príznaky podmienené patogenetickým pôsobením

protilátok .......................................................................................................................... 35113.6 Terapia ................................................................................................................................ 35313.7 Literatúra .......................................................................................................................... 354



14 SYSTÉMOVÁ SKLERÓZA (SKLERODERMIA) .............................................. 357

14.1 Imunopatogenéza a genetická determinácia choroby ............................ 35814.2 Terapia a prognóza ...................................................................................................... 35914.3 Literatúra .......................................................................................................................... 360

15 SJÖGRENOV SYNDRÓM .............................................................................................. 361

15.1 Imunopatogenéza a genetická determinácia ................................................ 36115.2 Klinický obraz choroby a liečba .......................................................................... 36415.3 Literatúra .......................................................................................................................... 367

16 REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA .................................................................................... 368

16.1 Genetická determinácia choroby ........................................................................ 36816.2 Imunopatogenéza RA ................................................................................................ 37216.3 Vplyv hormónov na vývoj a priebeh choroby .............................................. 38116.4 Imunoterapia pri RA .................................................................................................. 38216.5 Literatúra .......................................................................................................................... 389

17 JUVENILNÁ IDIOPATICKÁ ARTRITÍDA ............................................................ 392

17.1 Genetická determinácia a imunopatogenéza .............................................. 39217.2 Klinický obraz a liečba .............................................................................................. 39517.3 Literatúra .......................................................................................................................... 397

18 ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA ........................................................................ 398

18.1 Imunopatogenéza a terapia pri AS .................................................................... 39818.2 Literatúra .......................................................................................................................... 402

19 IDIOPATICKÉ ZÁPALOVÉ MYOPATIE ................................................................ 404

19.1 Genetická determinácia a imunopatogenéza .............................................. 40419.2 Klinický obraz ................................................................................................................ 40719.3 Laboratórna diagnostika .......................................................................................... 40919.4 Liečba a prognóza ........................................................................................................ 41019.5 Literatúra .......................................................................................................................... 411



20 VASKULITÍDY .......................................................................................................................... 412

20.1 Vaskulitídy veľkých ciev ............................................................................................ 41320.2 Vaskulitídy stredných ciev ...................................................................................... 41520.3 Vaskulitídy malých ciev ............................................................................................ 41620.4 Imunopatogenéza vaskulitíd ................................................................................ 41920.5 Terapeutické postupy pri liečbe vaskulitíd .................................................... 42220.6 Literatúra .......................................................................................................................... 422

21 ANTIFOSFOLOPIDOVÝ SYNDRÓM .................................................................... 423

21.1 Antifosfolipidové protilátky a genetická determinácia ich vzniku .......................................................................................................................... 423

21.2 Klinický obraz ................................................................................................................ 42721.3 Liečba APS ........................................................................................................................ 42821.4 Literatúra .......................................................................................................................... 429

22 SLOVNÍK ...................................................................................................................................... 432

22.1 Literatúra .......................................................................................................................... 453

23 PRÍLOHY ...................................................................................................................................... 454

23.1 Zoznam diferenciačných antigénov človeka .................................................. 45423.2 Ligandy TNF-veľkorodiny ...................................................................................... 46523.3 Receptory TNF-veľkorodiny .................................................................................. 466

24 SKRATKY ...................................................................................................................................... 467

25 REGISTER .................................................................................................................................... 471

26 ZOZNAM OBRÁZKOV, TABULIEK A SCHRÁNOK .................................. 483

26.1 Zoznam obrázkov .......................................................................................................... 48726.2 Zoznam tabuliek ............................................................................................................ 48726.3 Zoznam schránok .......................................................................................................... 491


Prof. MUDr. Milan Buc, DrSc. (1944) vedie Imunologický ústav naLekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave. Doteraz napísal4 monografie, z nich vo VEDE, vydavateľstve Slovenskej akadémievied, vyšli tri: HLA-komplex v biológii a medicíne, 1989; Klinická imunoló-gia, 1997; Imunológia, 2001. Okrem toho je autorom samostatnýchkapitol v 11 rôznych monografiách, 4 vysokoškolských skrípt, auto-rom a spoluautorom okolo 200 vedeckých a odborných článkovv našich i zahraničných časopisoch a spoluprekladateľom dvochodborných kníh. Za svoju publikačnú činnosť – monografie vydanévydavateľstvom VEDA, získal trikrát cenu Literárneho fondu SR. Jevysokoškolským pedagógom a od r. 1969 už mal možnosť podieľať sana vzdelávaní niekoľkých stoviek poslucháčov medicíny, farmaceutic-kej a prírodovedeckej fakulty, ako aj odborníkov zvyšujúcich si svojukvalifikáciu. S postavením vysokoškolského pedagóga sa spája ajvýskumná a odborná činnosť. Prof. Milan Buc sa vo svojej vedeckejpráci zameral predovšetkým na imunogenetiku hlavného histokompa-tibilného komplexu človeka (HLA) a transplantačnú imunológiu, kdepatrí k jednému zo zakladateľov tejto problematiky na Slovensku.Svojimi prednáškami vystúpil na početných vedeckých a odbornýchpodujatiach doma i zahraničí. Odrazom jeho vedeckej a odbornejpráce je jeho aktivita vo viacerých redakciách časopisov, grantovýchagentúrach, vedeckých radách a rôznych odborných komisiách a„Cena ministra zdravotníctva SSR“ (1979).




V najnovšej monografii profesora Milana Buca sa opisuje súčasný stavpoznatkov o procesoch autoimunity a poukazuje sa na imunopatoge-netické mechanizmy tých chorôb, na ktorých vzniku sa jednoznačnepodieľajú. Najprv sa rozoberajú všeobecné princípy autoimunitnýchprocesov, ich genetická podmienenosť a liečba, potom sa prechádza užna jednotlivé choroby, tie, ktoré sú pre postihnutie daného orgánu čitkaniva najcharakteristickejšie a kde poznatky o imunopatologickýchprocesoch už tak pokročili, že mu umožnili podať pomerne ucelenýpohľad na celý problém. Čitateľom, ktorí by si potrebovali občerstviťvedomosti zo základnej imunológie, to umožní úvodná kapitola,v ktorej sa v stručnosti uvádzajú jednotlivé pojmy a vzťahy medzi nimi.Do textu niektorých kapitol sú vsadené aj samostatné schránky, ktorépodrobnejšie osvetľujú daný problém uvádzaný v texte len v základ-ných črtách. Zrozumiteľnosti preberanej tematiky napomáhajú ajpočetné obrázky, tabuľky a slovník.

Predkladaná kniha je určená predovšetkým lekárom jednotlivýchmedicínskych odborov, vysokoškolsky vzdelaným pracovníkom neme-dicínskych odborov ako pomoc pri ich svojej vedecko-výskumnej čilaboratórno-diagnostickej praxi a poslucháčom lekárskych, farmaceu-tických a iných fakúlt, či už pri príprave na skúšku zo samotnej imu-nológie alebo na doplnenie si celkového obrazu o danej chorobe prištúdiu iných predmetov.



Vychádza so súhlasom majiteľa autorských práv.

Pre potreby reprintu je text podkapitoly a obsah

mierne krátený.



4.2.1 Systémová enzymoterapia

(Krátené)Enzýmy sú najvýznamnejšie biokatalyzátory, v živých organizmochumožňujú a regulujú všetky biochemické procesy. Rozdeľujeme ich do6 skupín, z ktorých medicínsky najvýznamnejšia je skupina hydroláz.Hydrolázy dokážu štiepiť zložité biologické látky, vrátane bielkovín.Táto ich vlastnosť pritiahla záujem lekárov o ich využitie v liečbe rôz-nych ochorení. Skutočne, záznamy o enzymoterapii siahajú do dávno-veku – využívali sa pri liečbe rán a zápalov aj mnohých celkových ocho-rení. Aj modernej medicíne nie je enzymoterapia neznáma. Enzýmy,resp. ich zmesi sa využívajú pri poruchách trávenia, k trombolýze akút-nych infarktov aj ďalších trombotických a embolických príhod; využí-va sa aj lokálna aplikácia. V ostatnej dobe sa začala vo väčšej mierepoužívať aj systémová enzymoterapia (SET). Ide o liečebný postup,pri ktorom sa chorým podávajú perorálne vysoké dávky cielene zos-tavených kombinácií proteolytických enzýmov živočíšneho pôvodu(pankreatický extrakt, trypsín, chymotrypsín) a rastlinného pôvodu(bromelaín, papaín). Najbohatšie zloženie má WOBENZYM (pankre-atín, trypsín, chymotrypsín, papaín, bromelaín, amyláza, lipáza arutín). PHLOGENZYM obsahuje bromelaín, trypsín a rutín, preparátWOBE-MUGOS E sa skladá sa z trypsínu, chymotrypsínu a papaínu.Rozmach systémovej enzymoterapie umožnil najmä dôkaz, že črevnoustenou môže prechádzať značná časť perorálne podaných enzýmovnielen vo forme fragmentov, ale aj v pôvodnej makromolekulovej afunkčne aktívnej forme.

Protizápalové pôsobenie trypsínu, chymotrypsínu, papaínu a bro-melaínu, ako aj kombinovaných enzýmových preparátov sa dokázalov početných experimentálnych prácach. Enzýmy odbúravajú poškode-né bunky a nekrotický materiál a inaktiváciou mediátorov a toxickýchproduktov zmenšujú edém a zmierňujú bolesť. Znížením expresieadhezívnych molekúl sa znižuje prechod leukocytov stenou kapilár,



čím sa obmedzuje ich prísun do zápalového ložiska. Na druhej straneenzýmy zasa zvyšujú funkčnú aktivitu neutrofilov, čo sa prejavuje zvý-šením hodnôt respiračného vzplanutia a zvyšuje sa aj cídna aktivitamakrofágov. Enzýmy štiepia aj mediátory zápalu, ako je CRP, haptog-lobín, bradykinín, prostaglandíny a iné.

Celkové príznaky zápalu ovplyvňuje SET zásahom do porušenejcytokínovej siete. Cytokíny sa v plazme viažu (podobne ako proteázy)na antiproteázy, najmä alfa-2 makroglobulín. Väzba cytokínu nasamotnú antiproteinázu nie je pevná a cytokín po svojom uvoľnenímôže svoju aktivitu získať znova. Ak sa však cytokín viaže na a2-mak-roglobulín, na ktorý sa už predtým nadviazala proteináza, vznikápevná väzba, ktorá cytokín inaktivuje a celý takto vzniknutý komplex(proteáza-antiproteináza-cytokín) sa rýchlo eliminuje fagocytujúcimibunkami pečene a sleziny. Proteinázy SET takto urýchľujú elimináciupatologicky zvýšených hladín niektorých cytokínov.

Znížením hladiny prozápalových cytokínov (TNF, IL-1 a IL-6) pro-teinázy zabraňujú nadmernej a hlavne dlhodobej aktivácii buniek abránia tak prechodu zápalu do chronicity. Podobne dochádza aj k zní-ženiu hladín TGF-β, čím sa bráni progredujúcej fibróze, ktorá savďaka nemu pri chronickom zápale rozvíja. Urýchlenie odbúrania pro-zápalových cytokínov znižuje aj pravdepodobnosť protrombogénnejkonverzie endotelu, čo sa spolu so znížením koncentrácie fibrinogénua bradykinínu, znížením agregácie trombocytov a zvýšením koncen-trácie plazminogénu spolupodieľa na fibrinolytickom, resp. antitrom-bogénnom účinku proteáz. Celkovo možno konštatovať, že enzýmyzápal nepotláčajú, ale jeho priebeh optimalizujú do vhodnej intenzitya rozsahu a bránia prechodu do chronickej formy.

Komplexy antigénu s protilátkou (imunokomplexy) vznikajú v orga-nizme pri každom stretnutí protilátky so solubilným antigénom.Imunokomplexy sa vo väčšine prípadov vychytávajú a odstraňujú bun-kami mononukleárno-fagocytového systému. Za určitých okolnostítvorba imunokomplexov môže mať imunopatologické dôsledky a tovtedy, ak sa vytvoria podmienky na ich deponovanie do tkaniva; ukla-dajú sa najmä do stien kapilár, glomerulov a synovie kĺbov a vyvolajú



tu zápal. Klinicky sa imunokomplexový zápal prejaví ako vaskulitída,glomerulonefritída alebo artritída.

V terapii imunokomplexového zápalu sa ako podporná liečbaodporúča aj systémová enzymoterapia. Enzýmy už v nízkych koncen-tráciách znižujú hladinu imunokomplexov. Ich pôsobením sa na imu-nokomplexy nadviazaný C3b-fragment komplementového systémumení na inaktivovaný (iC3b). Makrofágy a neutrofily majú pre tentofragment receptory, čím sa uľahčí pohltenie komplexov „iC3b-imuno-komplex“ a následne aj ich degradácia. Postupný pokles koncentrácieimunokomplexov v krvi a tkanivách umožňuje aj obnovu klírensovejschopnosti mononukleárno-fagocytového systému, a to tým skôr, žeenzýmy zvyšujú aktivitu fagocytov. Veľmi citlivá na pôsobenie enzý-mov je aj druhá konštantná doména IgG. Jej porušením sa zabrániväzbe C1q na protilátku, a tým následne aktivácii komplementu.Výsledkom je, že sa zníži tvorba vazoaktívnych a chemoataktickýchfragmentov (C5a > C3a > C4a) a tým sa zápal utlmí.

Aktivácia T-lymfocytov je kľúčovým momentom pri indukcii imu-nitnej odpovede antigénmi proteínovej povahy. Je známe, že na to, abyantigén navodil imunitnú odpoveď, musí sa najprv opracovať v bun-kách prezentujúcich antigén (APC), ktoré ho následne prezentujú T-lymfocytom. Rozpoznanie antigénu na APC predstavuje pre T-lym-focyty prvý signál potrebný na ich aktiváciu. Druhý signál získavajúz interakcie kostimulačných molekúl kooperujúcich buniek – na stra-ne T-lymfocytov je to molekula CD28 a na strane APC diferenciačnýantigén CD80 (CD86). Až presun signálu kostimulačnými dráhamivedie k ich úplnej aktivácii. Enzýmy používané v systémovej enzymote-rapii špecificky znižujú množstvo molekúl CD80 v membránach koo-perujúcich buniek, čím značne ovplyvňujú prahovú aktiváciu T-lymfo-cytov a tým tlmia imunitnú odpoveď.

Druhý mechanizmus, ktorým enzýmy pri SET tlmia imunitnúodpoveď je znižovanie expresie receptora pre IL-2. T-lymfocyt po svo-jej aktivácii začne syntetizovať IL-2 a exprimovať receptor pre tentocytokín. V okolí bunky nachádzajúci sa IL-2 potom spätne podnieti jejproliferáciu a klonovú expanziu. Receptor pre IL-2 sa skladá z troch



reťazcov – α (p55), β (p75) a γ (p65). Rôzna forma kombinácie týchtoreceptorov umožňuje vznik rôznych typov receptorov. Heterodimér β aγ je potrebný na prenos signálu, avšak na vznik vysokoafinitnéhoreceptora je nevyhnutná aj prítomnosť α-reťazca. Enzýmy používanépri systémovej enzymoterapii štiepia α-reťazec, čím znižujú aktivačnýprah T-lymfocytov a prispievajú tak k útlmu imunitnej odpovede.

Uvedené vysvetlenie pôsobenia enzýmov na zložky a funkciu imu-nitného systému naznačuje možnosť ich využitia v medicínskej praxi.Indikačné pole systémovej enzymoterapie je najmä pri liečbe zápa-lových procesov a autoimunitných chorôb. Pri liečbe zápalových pro-cesov sa priaznivý účinok SET udáva pri terapii zápalov horných a dolných dýchacích ciest (akútna sinusitída, hnisavé bronchitídy, bron-chiolitídy a peribronchitídy), adnexitíd, prostatitíd, cystitíd a cystopy-elitíd, tromboflebitíd. Z autoimunitných chorôb sa systémová enzy-moterapia používa pri liečbe reumatických chorôb ako aditívna liečbapre prevenciu infekcií a liečby lymfedému a pri sclerosis multiplex; z imu-nokomplexových chorôb najmä pri vaskulitídach a glomerulonefrití-dach.



Milan Buc

AUTOIMUNITA a autoimunitné choroby

Objednávka

Bratislava : Veda, 2005,492 strán, 87 tabuliek,107 obrázkov.ISBN 80-224-0867-0EAN 9788022408677


reprint.qxd 12/8/2005 8:49 am page 1 autoimunita a ... · milan buc | autoimunita a autoimunitné...

Documents