Pewarisan Genetik pada Penderita Hemofilia

Pendahuluan

Hemofilia adalah gangguan produksi faktor pembekuan yang diturunkan, berasal dari

bahasa Yunani, yaitu haima yang artinya darah dan philein yang artinya mencintai atau suka.

Hemofilia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara x-linked resesif berdasarkan

hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya.

Penyakit ini terjadi akibat kelainan sintesis salah satu faktor pembekuan, dimana pada

hemofilia A terjadi kekurangan Faktor VIII (Antihemophilic factor), sedangkan pada hemofilia B

terjadi kekurangan Faktor IX (Christmas factor). Hemofilia A mencakup 80-85% dari

keseluruhan penderita hemofilia. Oleh karena itu, semua anak perempuan dari laki-laki yang

menderita hemofilia adalah karier penyakit, dan anak laki-laki tidak terkena. Anak laki-laki dari

perempuan yang karier memiliki kemungkinan 50% untuk menderita penyakit hemofilia. Dapat

terjadi wanita homozigot dengan hemofilia (ayah hemofilia, ibu karier), tetapi keadaan ini sangat

jarang terjadi. Kira-kira 33% pasien tidak memiliki riwayat keluarga dan mungkin akibat mutasi

spontan.1 

Pembahasan

Pembahasan pada makalah ini meliputi peranan gen, proses terbentuknya protein yaitu replikasi, transkipsi dan translasi beserta ekspersi gen, dan penurunan sifat mendel.

Gen

Gen adalah suatu unit keturunan berupa segmen tertentu dari molekul DNA yang umumnya terletak dalam kromosom dan memiliki kode untuk protein tertentu.2 Terdiri atas sepasang alel yang sejenis atau berlainan yang terletak pada lokus tertentu.

Replikasi

Proses replikasi DNA merupakan suatu masalah yang kompleks, dan melibatkan

rangkaian protein dan enzim yang secara kolektif merakit nukleotida dalam urutan yang telah

ditentukan. Dalam menanggapi isyarat molekul yang diterima selama pembelahan sel, molekul-

molekul ini melakukan replikasi DNA, dan mensintesis dua untai baru menggunakan helai yang

ada sebagai template atau ‘cetakan’. Masing-masing menghasilkan dua, molekul DNA yang

identik terdiri dari satu untai baru dan salah satu DNA lama. Oleh karena itu proses replikasi

DNA disebut sebagai semi-konservatif. Model replikasi secara semi – konservatif menunjukkan

bahwa DNA anakan terdiri dari DNA induk dan untain DNA hasil sintesis baru.3

Pelepasan untai DNA

Replikasi DNA dimulai pada lokasi spesifik disebut sebagai asal replikasi, yang

memiliki urutan tertentu yang bisa dikenali oleh protein yang disebut inisiator DnaA.

Mereka mengikat molekul DNA di tempat asal, sehingga mengendur untuk perakitan

protein lain dan enzim penting untuk replikasi DNA. Sebuah enzim yang disebut helikase

direkrut ke lokasi untuk unwinding (proses penguraian/seperti membuka resleting) heliks

dalam alur tunggal.

Helikase melepaskan ikatan hidrogen antara pasangan basa, dengan cara yang

tergantung energi. Titik ini atau wilayah DNA yang sekarang dikenal sebagai garpu

replikasi (Garpu replikasi atau cabang replikasi adalah struktur yang terbentuk ketika

DNA bereplikasi). Setelah heliks yang terbuka, protein yang disebut untai tunggal

mengikat protein (SSB) mengikat daerah terbuka dan mencegah mereka untuk menempel

kembali. Proses replikasi sehingga dimulai, dan garpu replikasi dilanjutkan dalam dua

arah yang berlawanan sepanjang molekul DNA.

Sintesis DNA Primer

Sintesis baru, untai komplementer DNA menggunakan untai yang ada sebagai

template yang dibawa oleh enzim yang dikenal sebagai DNA polimerase. Selain replikasi

mereka juga memainkan peran penting dalam perbaikan DNA dan rekombinasi.

Namun, DNA polimerase tidak dapat memulai sintesis DNA secara independen, dan

membutuhkan 3′ gugus hidroksil untuk memulai penambahan nukleotida komplementer.

Ini disediakan oleh enzim yang disebut DNA primase yang merupakan jenis DNA

dependent-RNA polimerase. Ini mensintesis bentangan pendek RNA ke untai DNA yang

ada. Ini segmen pendek disebut primer, dan terdiri dari 9-12 nukleotida. Hal ini

memberikan DNA polimerase platform yang diperlukan untuk mulai menyalin sebuah

untai DNA. Setelah primer terbentuk pada kedua untai, DNA polimerase dapat

memperpanjang primer ini menjadi untai DNA baru.

Pembukaan resleting DNA dapat menyebabkan supercoiling (bentukan seperti spiral

yang mengganggu) di wilayah garpu berikutnya. Ini superkoil DNA dibuka oleh enzim

khusus yang disebut topoisomerase yang mengikat ke bentangan DNA depan garpu

replikasi. Ini menciptakan memotong pada untai DNA dalam rangka untuk meringankan

supercoil tersebut.

Sintesis leading strand

Replikasi DNA untaian pengawal (leading strand), DNA polimerase dapat

menambahkan nukleotida baru hanya untuk ujung 3′ dari untai yang ada, dan karenanya

dapat mensintesis DNA dalam arah 5′ → 3′ saja. Tapi untai DNA berjalan di arah yang

berlawanan, dan karenanya sintesis DNA pada satu untai dapat terjadi terus menerus. Hal

ini dikenal sebagai untaian pengawal (leading strand).

Di sini, DNA polimerase III (DNA pol III) mengenali 3′ OH ujung RNA primer, dan

menambahkan nukleotida komplementer baru. Saat garpu replikasi berlangsung,

nukleotida baru ditambahkan secara terus menerus, sehingga menghasilkan untai baru.

Sintesis lagging Strand (untai tertinggal)

Pada untai berlawanan, DNA disintesis secara terputus dengan menghasilkan

serangkaian fragmen kecil dari DNA baru dalam arah 5 ‘→ 3′. Fragmen ini disebut

fragmen Okazaki, yang kemudian bergabung untuk membentuk sebuah rantai terus

menerus nukleotida. Untai ini dikenal sebagai lagging Strand (untai tertinggal) sejak

proses sintesis DNA pada untai ini hasil pada tingkat yang lebih rendah.

Primase menambahkan primer di beberapa tempat sepanjang untai terbuka. DNA pol

III memperpanjang primer dengan menambahkan nukleotida baru, dan jatuh ketika

bertemu fragmen yang terbentuk sebelumnya. Dengan demikian, perlu untuk melepaskan

untai DNA, lalu bergeser lebih lanjut kebagian atas untuk memulai perluasan primer

RNA lain. Sebuah penjepit geser memegang DNA di tempatnya ketika bergerak melalui

proses replikasi.

Penghapusan Primer

Meskipun untai DNA baru telah disintesis primer RNA hadir pada untai baru

terbentuk harus digantikan oleh DNA. Kegiatan ini dilakukan oleh enzim DNA

polimerase I (DNA pol I). Ini khusus menghilangkan primer RNA melalui ‘5→ 3′

aktivitas eksonuklease nya, dan menggantikan mereka dengan deoksiribonukleotida baru

dengan 5 ‘→ 3′ aktivitas polimerase DNA.

Ligasi

Setelah penghapusan primer selesai untai tertinggal masih mengandung celah antara

fragmen Okazaki berdekatan. Enzim ligase mengidentifikasi dan menyumbat celah

tersebut dengan menciptakan ikatan fosfodiester antara 5 ‘fosfat dan 3′ gugus hidroksil

fragmen yang berdekatan.

Terminasi (pemutusan)

Replikasi ini terhenti di lokasi terminasi khusus yang terdiri dari urutan nukleotida

yang unik. Urutan ini diidentifikasi oleh protein khusus yang disebut tus yang mengikat

ke situs tersebut, sehingga secara fisik menghalangi jalur helikase. Ketika helikase

bertemu protein tersebut dan jatuh bersama dengan untai tunggal protein pengikat

terdekat.

Transkripsi

Transkripsi DNA merupakan proses pembentukan RNA dari DNA sebagai cetakan. 

Proses transkripsi menghasilkan mRNA, rRNA dan tRNA.   Pembentukan RNA dilakukan oleh

enzim RNA polymerase.  Proses transkripsi terdiri dari 3 tahap yaitu4:

Inisiasi

Enzim RNA polymerase menyalin gen, sehingga pengikatan RNA polymerase terjadi

pada tempat tertentu yaitu tepat didepan gen yang akan ditranskripsi.  Tempat pertemuan

antara gen (DNA) dengan RNA polymerase disebut promoter.  Kemudian RNA

polymerase membuka double heliks DNA.  Salah satu utas DNA berfungsi sebagai

cetakan.Nukleotida promoter pada eukariot adalah 5′-GNNCAATCT-3′ dan 5′-

TATAAAT-3′.  Simbul N menunjukkan nukleotida (bisa berupa A, T, G, C).  Pada

prokariot, urutan promotornya adalah 5′-TTGACA-3′ dan 5′-TATAAT-3′.

Elongasi

Enzim RNA polymerase bergerak sepanjang molekul DNA, membuka double heliks

dan merangkai ribonukleotida ke ujung 3′ dari RNA yang sedang tumbuh.

Terminasi

Terjadi pada tempat tertentu.  Proses terminasi transkripsi ditandai dengan

terdisosiasinya enzim RNA polymerase dari DNA dan RNA dilepaskan. mRNA pada

eukariota mengalami modifikasi sebelum ditranslasi, sedangkan pada prokariota misalnya

pada bakteri, mRNA merupakan transkripsi akhir gen. mRNA yang baru ditranskrip

ujung 5′nya adalah pppNpN, dimana N adalah komponen basa-gula nukleotida, p adalah

fosfat. mRNA yang masak memiliki struktur 7mGpppNpN, dimana 7mG adalah

nukleotida yang membawa 7 metil guanine yang ditambahkan setelah transkripsi.  Pada

ujung 3′ terdapat pNpNpA(pA)npA.  Ekor poli A ini ditambahkan berkat bantuan

polymerase poli (A).  tetapi mRNA yang menyandikan histon, tidak memiliki poli A.

Hasil transkripsi merupakan hasil yang memiliki intron (segmen DNA yang tidak

menyandikan informasi biologi) dan harus dihilangkan, serta memiliki ekson yaitu ruas

yang membawa informasi biologis. Intron dihilangkan melalui proses yang disebut

splicing.  Proses splicing terjadi di nukleus.

Splicing dimulai dengan terjadinya pemutusan pada ujung 5′, selanjutnya ujung 5′

yang bebas menempelkan diri pada suatu tempat pada intron dan membentuk struktur

seperti laso yang terjadi karena ikatan 5′-2′fosfodiester.  Selanjutnya tempat pemotongan

pada ujung 3 terputus sehingga dua buah ekson menjadi bersatu. rRNA dan tRNA

merupakan hasil akhir dari proses transkrips, sedangkan mRNA akan mengalami

translasi. tRNA adalah molekul adaptor yang membaca urutan nukleotida pada mRNA

dan mengubahnya menjadi asam amino. 

Translasi

Pada prokariota yang terdiri dari satu ruang, proses transkripsi dan translasi terjadi

bersama-sama.  Translasi merupakan proses penerjemahan kodon-kodon pada mRNA menjadi

polipeptida. Dalam proses translasi, kode genetic merupakan aturan yang penting.  Dalam kode

genetic, urutan nukleotida mRNA dibawa dalam gugus tiga - tiga.  Setiap gugus tiga disebut

kodon. Dalam translasi, kodon dikenali oleh lengan antikodon yang terdapat pada tRNA.4

Mekanisme translasi adalah:

Inisiasi

Proses ini dimulai dari menempelnya ribosom sub unit kecil ke mRNA.  Penempelan

terjadi pada tempat tertentu yaitu pada 5′-AGGAGGU-3′, sedang pada eukariot terjadi

pada struktur tudung (7mGpppNpN).  Selanjutnya ribosom bergeser ke arah 3′ sampai

bertemu dengan kodon AUG.  Kodon ini menjadi kodon awal.  Asam amino yang dibawa

oleh tRNA awal adalah metionin.  Metionin adalah asam amino yang disandi oleh AUG. 

pada bakteri, metionin diubah menjadi Nformil metionin.  Struktur gabungan antara

mRNA, ribosom sub unit kecil dan tRNA-Nformil metionin disebut kompleks inisiasi. 

Pada eukariot, kompleks inisiasi terbentuk dengan cara yang lebih rumit yang melibatkan

banyak protein initiation factor.

Elongasi 

Tahap selanjutnya adalah penempelan sub unit besar pada sub unit kecil

menghasilkan dua tempat yang terpisah .  Tempat pertama adalah tempat P (peptidil)

yang ditempati oleh tRNA-Nformil metionin.   Tempat kedua adalah tempat A

(aminoasil) yang terletak pada kodon ke dua dan kosong.  Proses elongasi terjadi saat

tRNA dengan antikodon dan asam amino yang tepat masuk ke tempat A.  Akibatnya

kedua tempat di ribosom terisi, lalu terjadi ikatan peptide antara kedua asam amino. 

Ikatan tRNA dengan Nformil metionin lalu lepas, sehingga kedua asam amino yang

berangkai berada pada tempat A. 

Ribosom kemudian bergeser sehingga asam amino-asam amino-tRNA berada pada

tempat P dan tempat A menjadi kosong.  Selanjutnya tRNA dengan antikodon yang tepat

dengan kodon ketiga akan masuk ke tempat A, dan proses berlanjut seperti sebelumnya.

Terminasi

Proses translasi akan berhenti bila tempat A bertemu kodon akhir yaitu UAA, UAG,

UGA.   Kodon-kodon ini tidak memiliki tRNA yang membawa antikodon yang sesuai. 

Selanjutnya masuklah release factor (RF) ke tempat A dan melepaska rantai polipeptida

yang terbentuk dari tRNA yang terakhir.  Kemudian ribosom berubah menjadi sub unit

kecil dan besar.

Kelainan dalam pewarisan Gen5

Ribuan kelainan genetik diketahui diwarisi sebagai sifat resesif sederhana. Kelainan-

kelainan ini mempunyai tingkat keparahan yang berbeda-beda mulai dari sifat yang relatif tak

berbahaya, seperti albinisme (ketiadaan pigmen kulit), hingga keadaan yang mengancam

kehidupan, seperti fibrosis sistik (cystic fibrosis). Gen mengkode protein yang memiliki fungsi

khusus. Alel yang menyebabkan kelainan genetic mengkode protein yang malfungsional atau

tidak mengkode protein sama sekali. Dalam kasus kelainan yang diklasifikasikan sebagai resesif,

heterozigot dikatakan normal dalam fenotipe karena satu salinan alel yang “normal” tersebut

menghasilkan jumlah protein khusus yang cukup banyak.

Dengan demikian suatu, penyakit yang diwarisi secara resesif muncul hanya dalam

individu homozigot yang mewarisi satu alel resesif dari setiap orangtua. Kita dapat

melambangkan genotif orang seperti itu sebagai aa, dan individu yang tidak memiliki kelainan

tersebut dengan AA atau Aa. Heterozigot (Aa), yang secara fenotipe normal, disebut karrier

(carrier) dari kelainan ini karena orang-orang seperti ini dapat saja menurunkan alel resesif

tersebut kepada keturunan mereka.

Penyakit Genetika

Penyakit Genetika (genetic disorder) adalah penyakit yang muncul karena tidak

berfungsinya faktor-faktor genetik yang tidak mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh

manusia. Beberapa penyebab kelainan dan penyakit genetik antara lain disebabkan oleh mutasi

gen.

Ketidaknormalan jumlah kromosom seperti dalam sindrome down (adanya ekstra

kromosom 21) dan sindrom klinefelter (laki-laki dengan 2 kromosom x). Gen rusak yang

diturunkan dari orang tua, dalam kasus ini, penyakit genetik juga dikenal dengan istilah penyakit

keturunan. Kondisi ini terjadi ketika individu lahir dari dua individu sehat pembawa gen rusak

tersebut, tetapi dapat juga terjadi ketika gen yang rusak tersebut merupakan gen yang dominan.6

Hemofilia

Hemofilia adalah gangguan produksi faktor pembekuan yang diturunkan, berasal dari

bahasa Yunani, yaitu haima yang artinya darah dan philein yang artinya mencintai atau suka.

Hemofilia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara x-linked resesif berdasarkan

hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya.

Penyakit ini terjadi akibat kelainan sintesis salah satu faktor pembekuan, dimana pada

hemofilia A terjadi kekurangan Faktor VIII (Antihemophilic factor), sedangkan pada hemofilia B

terjadi kekurangan Faktor IX (Christmas factor).

Klasifikasi Hemofilia

Hemofilia terbagi atas dua jenis, yaitu :

Hemofilia A; yang dikenal juga dengan nama :Hemofilia Klasik; karena jenis

hemofilia ini adalah yang paling banyak kekurangan faktor pembekuan pada

darah.Hemofilia kekurangan Faktor VIII; terjadi karena kekurangan faktor 8 (Faktor

VIII) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah.

Hemofilia B; yang dikenal juga dengan nama:Christmas Disease; karena di temukan

untuk pertama kalinya pada seorang bernama Steven Christmas asal Kanada. Hemofilia

kekurangan Faktor IX; terjadi karena kekurangan faktor 9 (Factor IX) protein pada darah

yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah.7

Proses terjadinya gangguan pembekuan darah.

Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari

jumlah normal, bahkan hampir tidak ada.

Pada orang normal, proses penutupan benng-benang fibrin adalah sebagai berikut:

a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu

saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh.

b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil.

c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh.

d. Faktor-faktor pembeku darah bekerja membuat anyaman (benang - benang fibrin)

yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.

Sedangkan, pada penderita hemofilia proses penutupan luka adalah sebagai berikut:

a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu

saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh.

b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil.

c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh.

d. Kekurangan jumlah faktor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman

penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar

pembuluh.8

Pewarisan sifat hemophilia

Penyakit hemophilia diturunkan secara sex-linked recessive. Karena defeknya

terdapat pada kromosom X, maka biasanya perempuan merupakan pembawa sifat

(carrier), sedangkan laki - laki sebagai penderita. Seseorang bisa mengidap hemofilia

karena mewarisi gen hemofilia dari orang tuanya. Bisa terjadi seseorang mengidap

hemofilia bukan karena faktor keturunan, tapi karena terjadi kerusakan, perubahan,

atau mutasi pada gen yang mengatur produksi faktor pembekuan darah.

Lebih banyak terjadi pada laki – laki sedangkan wanita membawa (carrier). Pada

perempuan penderita genotipnya adalah Xh Xh, normal; XH XH, dan carriernya XHXh.

Dan pada pria penderita hemophilia : XhY dan normal; XHY.

Gambar 1: Diagram persilangan pada penderita hemofilia

Kesimpulan

Hemofilia adalah gangguan produksi faktor pembekuan yang diturunkan, yang

merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara x-linked resesif berdasarkan hukum Mendel

dari orang tua kepada anak-anaknya.

Protein terbentuk dari rangkaian proses yaitu replikasi, transkipsi dan translasi. Dan

ekspresi gen yang terdiri dari transkipsi dan translasi. Dan pada proses transkipsi dan translasi

terdapat tahap – tahap yaitu inisiasi, elongasi dan terminasi.

Penyakit Genetika (genetic disorder) adalah penyakit yang muncul karena tidak

berfungsinya faktor-faktor genetik yang tidak mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh

manusia. Beberapa penyebab kelainan dan penyakit genetik antara lain disebabkan oleh mutasi

gen.

Daftar Pustaka

1. Mehta, Atul dan Victor Hoffbrand. At a Glance Hematologi. Jakarta : Erlangga; 2005.

2. University of Leicester. DNA, genes and chromosomes. Diunduh dari

http://www2.le.ac.uk/departments/genetics.com. [30 Januari 2015].

3. Yuwono Triwibowo. Biologi Molekular. Jakarta : Erlangga; 2008.

4. Davey Patrick. At a glance medicine. Jakarta: Erlangga; 2009.

5. Suryo. Genetika manusia. Yogyakarta: UGM; 2008.

6. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FKUI. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak 1,

Infomedika, Jakarta: 2009.

7. Sodeman. Patofisiologi Sodeman : Mekanisme Penyakit. Jakarta: Erlangga; 2010.

8. Arif M. Kapita Selekta Kedokteran, Edisi III, Jilid 2, Media Aesculapius, FKUI, Jakarta.

2011.