Ficat alcoolicConf. Dr. Mircea Manuc

rezident - anuc

* GeneralitatiConsumul de alcool face parte din cotidianul societatii moderne, constituind aproape o norma comportamentala, fiind legal, usor accesibil si ieftin. consumul excesiv si sustinut poate duce la dependenta si genera multiple afectiuni, intre care boala hepatica alcool indusa (BHA) are impactul cel mai mare asupra morbiditatii si mortalitatii generale, si implicit a serviciilor de sanatate publica. BHA reprezinta probabil cea mai veche afectare hepatica cunoscuta (alcool cunoscut din neolitic - 10000 BC)

* Generalitati (II)Boala hepatica alcool indusa este o afectiune foarte frecventa in lume Exista variatii geografice semnificative (ex. religie)Consumul de alcool este in crestere in lumeAsocierea alcool -ciroza = 1793 (M. Baillie)Ciroza a 4-a cauza de deces in SUA80-90% din etanolici nu au afectare hepatica

Evaluarea consumului de alcool- cat de mult e prea mult

unitatea standard care corespunde la 14 grame de alcool absolut. Pentru calculul cantitatii de alcool absolut consumate, trebuie sa se cunoasca concentratiile in diversele bauturi alcoolice:bere circa 5% alcoolvinuri de masa - circa 12% alcoolvinuri desert (porto, sherry) circa 17% alcoollichioruri, aperitive circa 24% alcooldistilate (tuica, whisky, vodka, gin) circa 40% alcool.

In acord cu datele epidemiologice, sunt expusi riscului de a dezvolta o boala cronica hepatica M - peste 4 unitati/zi , sau 14 unitati/saptamana, F - peste 3 unitati/zi, sau 7 unitati/saptamana,

Un consum zilnic de peste 40-80 gr alcool/zi la barbati, respectiv de 20-40 gr/zi la femei va conduce cu siguranta la dezvoltarea BHA dupa un interval de 10 ani

EpidemiologieStudiile populationale arata ca in SUA si Europa de Vest,

- 68% din populatie consuma cel putin odata pe luna alcool. - 10% din populatie consuma minim 2 unitati/zi. Consecintele acestui faptsunt urmatoarele:- 10% din consumatorii de etanol sunt raspunzatori de 50% din consumul total- 7,4 8,5% din americani intrunesc conditiile de abuz sau dependenta de alcool (American Psychiatric Association)- 15% din consumatori vor dezvolta BHA

- 44% din mortalitatea prin boala cronica hepatica este indusa de alcool- 3 - 5% din mortalitatea generala poate fi atribuita direct sau indirect consumului de etanol, alcoolismul fiind in primele 10 cauze de deces.- mortalitatea este mica la tineri, insa creste exponential la varsta medie, atingand un peak la grupa de varsta > 60 ani. Ponderea semnificativa in decesele pe grupe varsta apare insa la grupa 45-54 ani, grupa de varsta unde reprezinta a 4-a cauza de deces

epidemiologieDiferente mari regionale (religie, genetica)Prevalenta scade din 1970 , insa se constata o crestere in ultimii 10 aniMortalitatea 14/100000 Franta9/100000 SUANivel consum de risc 40 80 g/zi barbati20-40 g/zi femei

Afectarea hepatica la alcoolicifactori de riscDoza si durata consumului de alcoolBautori cu risc crescut, dupa minim 5 ani, nu conteaza tipul (?) ci numai cantitatea (studii care arata ca distilatele si berea au dat mai multe afectiuni decat vinu l)consumul zilnic mai periculos decat cel ocazionalConsumul in afara mesei este mai periculos*cel putin 2 zile/sapt sa nu beaSexulFemeile mai susceptibile decat barbatii (Activ ADH gastrica ?, Estrogeni, Hpermeabilitatea intestinala endotoxinemie ?)Factori geneticiModele comportamentale (polimorfism genic)Factori nutritionaliMalnutritia proteic-calorica (nivel socio-economic scazut)Infectii cu virusuri hepatiticeCoexistenta virus + alcool leziuni mai severe

Factorii genetici

Predispozitia genetica la dependenta de alcool si BHA a fost dovedita cert de studiile familiale si pe gemeni, estimandu-se o ereditate de 50-60%

In prezent, asocierea BHA cu polimorfismul genic este departe de a fi clarificata. Rolul componentei genetice este cert, insa fara indoiala ca pentru fiecare individ BHA apare ca rezultatul unei combinatii proprii de variante genetice si factori externi.

Factorii genetici (II)a) Polimorfismul genic al genelor ce codeaza enzimele ce intervin in metabolizarea etanolului: ADH, ALDH, CYP2E1, variante de ADH mai putin active ce faciliteaza toxicitatea directa a etanolului prin intarzierea formarii acetaldehidei, sau prin devierea metabolizarii etanolului catre mecanismul non-ADH, potential mai toxicvariante de ALDH care cresc sensibilitatea hepatica la etanol,variante CYP2E1 care au o mai mare abilitate de a metaboliza etanolul,crescand procentul etanolului metabolizat pe aceasta cale, si generand metaboliti intermediari toxici

b) Polimorfismul genic al genelor ce intervin in mecanismele imunologice ale BHA: variante ale genei ce codeaza expresia CD14 la nivelul celulelor Kupfer ce determina o hipersensibilitate a acesteia la endotoxinemie. variante ale genelor ce codeaza citokinele proinflamatorii (TNF-alfa) sau antiinflamatorii (Il-10) ce determina un raspuns imun alterat

infectia cronica VHC Relatia particulara alcool-VHC 70% din pacientii infectati cu C au un istoric de consum de etanol,30% din pacientii cu BHA au infectie cronica VHC.

Consumul de alcool la cei cu hepatita cronica VHC duce mai rapid la evolutia catre ciroza, doza > 50 gr/zi, reprezentand factor de risc independent de dezvoltare a cirozei.

etanolicii au nivele mai crescute ale viremiei VHC si o rata de raspuns mai mica la terapia antivirala.

Aceasta asociere genereaza un numar mai mare de hepatocarcinoame.

Toxicitatea hepatica a alcoolului

DrogurihormoniNADPHNADPMEOS(P450-2E1)Metab.polariETANOLacetaldehidaacetatADHNADNADHhidrogenpiruvatGlucoza (hipoglicemie)lactathiperlacticedimieAcidoza renalahiperuricemieInlocuieste acizii grasica sursa de enerigieAcizi grasi cetozatriglicerideFicat grashiperlipidemie

Ingestie alcoolMetabolizare la acetaldehidaScaderea metabHepatice a AG steatozaMediatori proinflamatoriRecrutare cell imuneIn ficatFixarea proteinelor modif.De catre diverse celule(endoteliale, Kupfer, dendr.)Efectul toxic al metab. Necroza hepatocitaraFormarea metabolitilorIntermediari, cuplareaCu proteine endogeneNecroza hepatocitara formare de autoanticorpiNecroza hepatocitaraExtinsa + fibroza ciroza

Mecanismul injuriei hepaticeMetabolic energetic activitatea mitocondriala metabolismul energeticHipoxia generata de hipoperfuzieStresul oxidativPlaca turnanta a injuriei hepaticeAlcool acetaldehida acetat

Mecanism imunologicMecanisme incomplet elucidate si cert mult mai complexeAlcool hiperpermeabilitatea intestinala endotoxine celule Kupfer reactie inflamatorie citokine proinflamatorii (TNF, IL 6 implicate in leziunile necroinflamatorii, TGF ) fibroza Factori nutritionaliMalnutritia creste stresul oxidativ ( antioxidantii vit. E, A, C, glutationul)Comorbiditati hepatice concentratia Fe in hepatocite si celulele Kupfer

Boala hepatica alcoolicaspectru clinic si histologicFicatul gras alcoolic (steatoza alcoolica)Hepatita alcoolicaCiroza alcoolicahepatomul

Ficatul gras alcoolicdiagnostic

Ficatul gras alcooliccaracteristici prezena de lipide n mai mult de 5% din hepatocite, sau mai mult de 5g lipide la 100g ficat macroscopicmrit, ferm, adesea de culoare galben histopatologic:picturi lipidice macrovezicularehepatocitele afectate mor i se rup chist steatozic lipogranulom. Lipogranuloamele pot fi confundate cu alte tipuri de granuloame, dar pot fi relativ uor identificate prin prezena macrofagelor pline cu lipide.

Ficatul gras alcoolicmanifestari clinice75% = hepatomegalie asimptomaticstigmate de boal cronic hepaticcontracturi Dupuytren-likeatrofie testiculareritem palmarpierderea dispoziiei masculine a prului de pe corpstelue vasculareginecomastie

Ficatul gras alcoolichipogonadism si feminizaremodificri endocrineefect toxic direct al alcoolului sau al acetaldehidei asupra celulelor Leydig din testiculeinterferena etanolului asupra funciei hipotalamo-hipofizare, care duce la lipsa unui rspuns adecvat al hormonului eliberator de lutein la nivelurile sczute de androgeni circulaniinducerea unei enzime aromataz de ctre alcoolprezena fitoestrogenilor (estrogeni nonsteroidici, gsii n plante) n buturi alcoolice

Ficatul gras alcoolicelemente paraclinice 25% hiperbilirubinemie (rareori depete 5mg/dl). AST crescut (nu peste 300 UI/litru)AST este adesea mai crescut (cu un raport AST/ALT 2 n 80% din cazuri) n boala hepatic alcoolic (explicatii: deficitul de piridoxin; eliberarea de AST din alte esuturi extrahepatice i din pool-urile intracelulare hepatocitare) Fosfataza alcalin doar moderat crescut (de obicei sub 300UI/dl n absena colestazei). GGT adesea crescut, cu un raport GGT/fosfataz alcalin 5 n 50% din cazuri Nivelurile albuminelor i globulinelor serice sunt anormale n mai puin de 25% din cazuri de pacieni alcoolici cu ficat gras alcoolic (rareori nivelul globulinelor serice depete 4g/dl).

Ficatul gras alcoolicdiagnostic pozitivDiagnosticul de certitudine este dat de punctia biopsie hepaticaecografia abdominala poate doar sugera existenta steatozei la un alcoolic

Ficatul gras alcoolicaspecte ecograficeecografia deceleaz steatoza la o ncrcare lipidic a hepatocitelor de peste 10-20%aspecte ecografice relativ caracteristice:(1) hiperecogenitatea uniform a parenchimului (apreciat calitativ subiectiv sau cantitativ cu ajutorul histogramei ecografice)(2) pseudodilataii vasculare de tip venos hepatic, dispersate spre suprafaa ficatului(3) ecostructur hepatic omogen (excepie: steatoza parcelar)(4) atenuare posterioar a undelor ultrascurte (n lipsa unei hepatomegalii poate sugera apariia fibrozei)

Ficatul gras alcoolicdiagnostic diferentialSteatoz macrovezicular1. Tulburri nutriionale: Abuzul de alcool, Inaniie prelungit, Malnutriie protein-caloric, Obezitatea, Chirurgia de bypass jejunoileal pentru obezitate, Deficiena de carnitin, Diabetul zaharat, Nutriia parenteral total)2.Medicamente: Metotrexat, Corticosteroizi, Hidrocarbonate halogenate3.Boli ereditare: , Fibroza chistic, Galactozemia, Tirozinemia, Intolerana la fructoz, Boala cu stocare de glicogen tip Ia, Abetalipoproteinemia, Deficiena de Acil-CoA dehidrogenaz, Acidemia glutaric tip II, Boala Wilson, Lipodistrofia, Porfiria cutanea tarda4.Infecii: Malaria, Febra Q

Ficatul gras alcoolicdiagnostic diferentialSteatoz microvezicular1.Tulburri nutriionale: Abuzul de alcool (degenerare balonizant alcoolic), Boala vrsturilor jamaicane, Ficatul gras acut de sarcin2.Medicamente: Supradozajul salicilailor la copii, Tetraciclina intravenoas, Acidul valproic3.Boli ereditare: Deficena de lipaz acid (boala cu stocare de colesterol esterifat sau boala Wolman), Boala Tangier, Defecte ale ciclului ureei4.Infecii: Sindromul Reye, Sindromul de oc toxic, Febra galben * Crabb DW, Lumeng L. Alcoholic liver disease. In Bockus Gastroenterology, 5th ed. by W.B. Saunders Co., 1995; 2227

Ficatul gras alcooliccomplicatii, si prognostic Condiie benign potential reversibila la oprirea alcoolului (in 4-6 saptamani)Pana la 15% din pac pot evolua catre alte forme clinice in ciuda abstinenteiPana la 37% din pac evolueaza catre alte forme daca beau > 40 g/zi in continuare Moarte subit:embolie grsoas, sevraj alcoolic, hipoglicemie

Hepatita alcoolicadiagnostic

Hepatita alcoolicaLeziuni necroinflamatorii de diverse grade asociate leziunilor de steatozapoate fi reversibila, dar este o leziune mult mai serioasa decat ficatul gras alcooliccel mai important precursor al cirozei alcoolice

Hepatita alcoolicaEpidemiologiePrevalenta necunoscutaStudii anatomo-pat. 10-35% din pacientii cu BHA spitalizati 50% din cazuri au CH asociat dificultati doagnostice

Hepatita alcoolicaanatomie patologicaAspecte cele mai importante sunt :degenerarea vacuolizantinfiltratul inflamatorcorpii MalloryMegamitocondrii+/- fibroza perivenulara si perisinusoidala factor de risc independent de evolutie catre ciroza

Hepatita alcoolicaanatomie patologicaDegenerare balonizant (vacuolizant)mrirea celulelor hepatice n curs de necrozareInfiltratul inflamator, predominant neutrofilicdispus adesea sub forma unor infiltrate neutrofilice focale (pot fi gsite i la alcoolicii care sunt nc n stadiul de ficat gras)reflectarea generrii factorului chemotactic menionat anterior

Hepatita alcoolicaanatomie patologicaCorpii Mallory (hialinul alcoolic)descrii pentru prima dat n 1911agregate cu aspect vrgat, dispuse perinuclear, eozinofilice, PAS-negative, constituite din material amorf, avnd ca substrat filamente intermediare alterateapar la aproximativ 30% din pacieni, fiind vizibili n microscopia optic, la coloraia uzual cu hematoxilin-eozin. Dac se folosete microscopia imunohistochimic sau electronic, sunt detectabili la o proporie mai mare de pacieni. French SW. Nature, pathogenesis and significance of the Mallory body. Semin Liver Dis 1981; 1: 217-231.Patogenie neclar 3 ipoteze:(1) insuficiena microtubulara(2) deficiena de vitamin A (caracteristic bolii hepatice alcoolice)(3) apariia hialinului ar reflecta modificri preneoplazice (hialinul a fost decelat uneori n carcinomul hepatocelular primitiv)

Hepatita alcoolicaanatomie patologicaCriteriile de diagnostic histopatologic (1) necroza hepatocelular(2) hialinul alcoolic(3) infiltratul inflamator neutrofilic, dispus n special n jurul hepatocitelor degenerate sau a hialinului alcoolic (satelitoz)Alte leziuni patologice, adesea prezente, dar nu eseniale pentru diagnosticmegamitocondriisteatoza, fibroza i depozite pericelulare de IgA, relativ specifice pentru boala hepatic alcoolic

Hepatita alcoolicamanifestari clinice(1) pacieni asimptomaticio mic proporie din totalul pacienilor cu hepatit alcoolicdiagnosticul se pune pe baza biopsiei hepatice(2) simptome dispepticeanorexie, gre, astenie fizic, fatigabilitate, dureri abdominale vagi, icter, scdere ponderal, febr

(3) pacieni la care boala se exprim evident clinic odat cu apariia complicaiilorencefalopatie, hemoragie digestiv, ascit, insuf Rprogreseaz rapid ctre deces

Hepatita alcoolicaexamenul clinichepatomegalie (95%), un ficat mare (peste 16 cm), fiind un argument puternic mpotriva existenei unei hepatopatii virale sau drog-indussensibilitate hepatic (50-70%)semne de HT portal (splenomegalie, vene abdominale vizibile, ascit) (40-70%)stigmate de boal hepatic cronic i alcoolism (echimoze, leuconichie, eritem palmar, stelue vasculare, hipertrofia parotidelor, ginecomastie, atrofie testicular) (30-60%)icter (55%)febr (50%)sngerare digestiv superioar (30%)dovezi ale existenei encefalopatiei hepatice (20%)

Hepatita alcoolicaelemente laboratorbiologic: ASAT/ALAT , GTP ,ALKP , : globuline cu IgA : hemato - leucocitoza cu neutrofilie : teste functie hepatica (halb., AP, fibrinogen) : cholesterol, BT, uree, creat.Tulburrile electrolitice:hiponatremie, hipopotasemie , hipomagneziemie, depleia de fosfai, acidoz tubular renal incomplet (50% din pacieni).

Hepatita alcoolicaelemente paracliniceProcolagenul tip III, NH2-terminal, este prezentun peptid care este eliberat la convertirea procolagenului n colagenNivelurile serice ale acestui peptid se coreleaz mai degrab cu extinderea necrozei i inflamaiei hepatice, dect cu gradul fibrozei

Hepatita alcoolicadiagnostic pozitiv si diferentialdiagnosticat cu certitudine, numai prin biopsie hepaticdiagnostic diferential (steatohepatita nonalcoolica)Diabet zaharatObezitatea morbid cu sau fr chirurgie de bypass intestinalRezecii masive de intestin subireBulimieHiperlipidemiiLipodistrofieMedicamente: glucocorticoizi, amiodaron, maleat de perhexilin, estrogeni (n doze mari), nifedipin, colchicin

Hepatita alcoolicacomplicatiiHipertensiunea portal reversibilrezult n urma balonizrii hepatocitelor (acumulare de lipide, insuficiena exportrii proteinelor secretate, disfuncii ale citoscheletului)dac pacientul ntrerupe consumul de alcool, are anse ca hipertensiunea portal s se remit. Hipertensiunea portal ireversibilcauzat de apariia fibrozei i n special a sclerozrii i obliterrii venelor hepatice terminale; dac pacientul supravieuiete fazei hepatitice acute, hipertensiunea portal sever persist, datorit modificrilor permanente ale arhitecturii hepatice

Hepatita alcoolicaprognosticboal cronic cu anomalii clinice, de laborator i histologice ce persist luni de zileEvaluarea terapiei depinde i de severitatea bolii pacienilor recrutai n studii: formele uoare sunt mai rar fatale, iar formele foarte severe au o rat nalt a mortalitii, care nu poate fi influenat prin terapie.Evolutie catre CH in > 50% cazuriRatele mortalitii precoce variaz de la 19% pn la 78% (o medie de 49%)Test de prognostic raportul BT la 7 zile de la debutindicatori importani:timp de protrombin mai lung cu 4 secunde dect valoarea martorului, n ciuda tratamentului cu vitamina Kbilirubina total peste 5mg/dlcreatinina seric care crete peste 0,6mg/dl, n primele 10 zile de spitalizare

1. Maddrey (modified) discriminant function (1989) MDF=4.6 (patient's PTcontrol PT) + total bilirubin (mg/dl) Poor prognosis if score 32 2. MELD score (2001) MELD score = 3.8 loge(bilirubin in mg/dl)+11.2 loge(INR)+9.6 loge(creatinine mg/dl)+6.4 Poor prognosis if >18

Age WCC Urea (mmol/l) PT ratio Bilirubin (mg/dl)

Hepatita alcoolicaprognosticSeveritatea fibrozei = un important factor prognosticfibroz minim determin o rat supravieuirii la 5 ani de 72%fibroz sever determin o rat a supravieuirii la 5 ani de numai 48%Coexistena cirozei = un prognostic prostExtensia inflamaiei = prognostic prost

Hepatita alcoolicacel mai important precursor al cirozei alcooliceun studiu de urmrire*, pe o perioad de 6 ani, efectuat cu pacieni care au continuat s consume alcool, s-a constatat:niciunul, nu au revenit la structur hepatic normal58% au prezentat persistena hepatitei alcoolice42% au progresat ctre ciroz

n alte studii**, s-au constatat urmtoarele:rata progresiei ctre ciroz a atins chiar 80%dintre cei care au ntrerupt / redus consumul de alcool, 70% au revenit al normal, 15% au rmas cu hepatit alcoolic,15% au dezvoltat ciroz;cei care au continuat s consume alcool n cantiti mari, au prezentat o rat a mortalitii la 7 ani de 50%, valoarea fi de numai 24% la cei care au ntrerupt consumul de alcool

Ciroza alcoolicadiagnostic

Ciroza alcoolicaCaracteristica principal:depunerea de colagen i alte proteine (ale matricei extracelulare) n jurul hepatocitelor, cu regenerare nodularStadiul final al bolii hepatice alcoolice

Ciroza alcoolicaanatomie patologicabenzi fibroase ce leag triadele portale de venele terminale hepaticeformarea de noduli de regenerareTipic, nodulii sunt mici (13 mm), uniformi din punct de vedere al mrimii, raportat la mrimea unui singur lobul hepaticchiar dac fibroza poate fi reversibil n stadiile precoce, regresia pare imposibil odat cu instalarea regenerrii nodulare semnificativeodat cu trecerea timpului, cu oprirea consumului de alcool, regenerarea nodular devine mai viguroas, aprnd noduli mari de regenerare

Ciroza alcoolicamanifestari clinicespectru destul de larg:circa 10-20% sunt asimptomaticide obicei, pacienii se prezint cu tabloul clasic, cu complicaiile i stigmatele de boal cronic hepaticuneori, boala hepatic este depistat cu ocazia unei evaluri, legate de un eveniment fr legtur cu boala hepaticla pacienii cirotici, de sex masculin, hipogonadismul i feminizarea sunt mult mai des ntlnite la cei cu boal hepatic alcoolic, dect la cei cu hemocromatoz sau cei cu hepatit cronic.Complicaiile cirozei alcoolice sunt similare cu cele ale oricrei forme de ciroz: ascita, peritonita spontan bacterian, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatic, carcinomul hepatocelular hemoragia digestiv

Ciroza alcoolicaelemente paracliniceanomaliile testelor hepatice sunt mai puin pronunate dect n hepatita alcoolic, multe fiind n limite normalecreteri moderate ale AST i ALTvalori sczute ale albuminemieivalori crescute ale globulinelor serice (peste 4 g/dl)niveluri serice crescute ale IgG i IgAprelungirea timpului de protrombintrombocitopenie, anemie

Ciroza alcoolicadiagnostic pozitiv si diferential2 capcane:(1) neluarea n considerare a bolii hepatice alcoolice la pacienii care nu se ncadreaz n stereotipul de alcoolic cronic(2) presupunerea c testele hepatice anormale, la un pacient alcoolic, sunt neaprat consecina bolii hepatice alcoolice

Ciroza alcoolicadiagnostic pozitivEvidentierea semnelor de hipertensiune portala la un alcoolic confirmat, n absena elementelor care s susin o alt etiologie a cirozeibiopsia hepaticaelementul de certitudine n diagnosticul cirozei, nefiind obligatorie, dar fiind necesar pentru:a face diferenierea ntre ficatul gras, hepatita sau ciroza alcoolica exclude o cauz non-alcoolic de boal hepaticstabilirea severitii bolii

Ciroza alcoolicadiagnostic diferentialciroze hepatice de alte etiologiialte condiii patologice care pot mima o cirozpericardita constrictiv, sindrouml Budd-Chiari, boala veno-ocluziv, HTPO idiopatic, MMMhepatita cronic activ

Ciroza alcoolicaevolutie si prognosticPROGNOSTICmai bun decat in alte forme de ciroza (suprav. medie de 33L fata de 16 L la non-alcoolici)mai bun pt. abstinenti (60% suprav la 5 ani comparativ cu 40% cei care beau in continuare)masculin suprav > feminin! prognostic prost: cholestaza, encefalopatia, ascita, tulb. coagulare, anemia, hiperazotemia, Supravieuirea la 5 ani este foarte variabil: 90% la acei pacieni care nu prezint ascit, icter sau HDS, rmnnd abstineni70% la cei care continu s consume alcool i fr complicaiile de mai sus50% la cei care care au icter sau ascit, dar sunt abstineni30% la cei care au icter sau ascit i continu s bea

Cancerul hepatic Alcoolul poate fi incriminat in aparitia hepatocarcinomului. Ideea ca alcoolul este agent carcinogen a fost postulata, insa prezenta cirozei hepatice pare sa fie importanta pentru dezvoltarea cancerului hepatic. Interventia poate fi directa, - mecanisme variate (stressul oxidativ, producerea de acetaldehida care este mutagena, anormalitati ale metilarii DNA prin scaderea glutationului, cresterea fierului intrahepatocitar, alterarea expresiei unor gene)Indirecta - prin stimularea actiunii diversilor carcinogeni din mediu (virusuri, aflatoxine, clorura de vinil), sau prin scaderea tolerantei imune neopalziceasocierea alcoolului cu infectiile cronice virale (VHC), determina un efect sinergic in dezvoltarea hepatocarcinomului. Si in cazul hepatocarcinomului exista o relatie doza dependenta, acesta neparand la doze sub 50 gr alcool/zi, si sub 10 ani de consum.

tratament1. abstinentaSteatoza alcoolica poate fi complet reversibila la cateva saptamaniPersistenta consumului de alcool factor de risc independent de prognostic nefavorabil in CHGrija la sevraj !!!

2. suportul nutritionalMalnutritia este factor de risc independent de prognostic prost in hepatita etanolicaLa 30 zile 2% deces la malnutritie usoara 52% deces la malnutritie severaNutritie enterala sau parenterala in functie de severitateSuplimentare proteica 1g/Kg, calorica 2000 Kcal/zi , vitaminica (B1, B2, B6, C, E, K)

3. corticosteroiziiMec actiune: imunosupresiva, antiinflamatorie i antifibroticaUtil la hepatita etanolicaAdm Oral prednisolon 40 mg/zi , 28 zileParenteral 32 mg/zi , Supravietuirea la 30 zile85% cu CS64% fara CSCI HDS, infectii, insuficienta renalaVal BT la 7 zile element de prognostic pe termen mediu84% suypravietuire daca BT scazuta in Z7 (la 6 luni)23% suprav daca BT persista

Steroizii anabolizantiStudii cu rezultate discordanteIn prezent nu se recomanda utilizarea lor

PropilthiouracilulInhiba statusul hipermetabolicStudii in hepatitele etanoliceRezultate neconcludente

PentoxifilinulInhibitor de fosfodiesteraza ce scade TNF alfaDoza 400 mg * 3/ziRecomandat in hepatitele etanolice moderate, severeBeneficiul pare legat de scaderea ratei de complicatii tip SHR scade mortalitatea generata de aceasta complicatie

Medicatia anti TNF alfaInfliximab5 mg/kg doza unica sau 0,2,4 saptamaniIn curs de evaluare pt forme de hepatita etanolica severaRezultate promitatoare scade mnortalitateaRelativ bine tolerat ?Etanercept In studiu, nu poate fi deocamdata recomandat in afara trialurilor clinice

Vit EMecanism antifibrotic1000 UI/ziRecomandat in formele moderateBeneficiu discutabilSilimarinaAntioxidant, antifibrotic ?Recomandata la ciroticii etanolici140 450 mg/zi administrare pe termen lung (2 ani)Beneficiu discutabil, dar nu are reactii adverse

S-adenosyl-methioninaScade stressul oxidativ si creste nivelul de glutationDoza 1200 mg/zi 2 ani la ciroticii in stadii initialeRezultate neconcludente pentru momentDilinoleoylfosfatidilcolinaAntifibroticIn studiu dar pana acum nu sunt rezultate concludenteColchicinaAntiinflamator si antifibroticDoza 1 mg/zi, a la longNu a dovedit eficacitate, dar prezinta reactii adverse, nu poate fi recomandat

Transplantul hepaticO perioada lunga nu a fost acceptat pe lista de transplantEste util pentru CH scor Child CPrezenta asociata a hepatitei etanolice evere nu este o CI si nu modifica prognosticul post transplantPrognostic mai bun daca nu bea insa circa 1/3 din pacienti reiau consumul de etanolRecomMinim 6 luni de abstinentaCapacitate de reinsertie profesionalaAviz psihiatricAbsenta patologiei alcool induse extrahepatice (neurologic, pancreatic, etc)Participarea la programe speciale pentru dependentii de alcool

AFECTIUNI HEPATICE INDUSE MEDICAMENTOS

GENERALITATIHepatotoxicitatea medicam. este o problema majora de sanatate -> clinician + farmacistTestare drog atat inainte cat si dupa utilizare (frecventa leziunii < 1/1000 nu va fi depistata la trialul clinic initialR. adv. = 2-5% din toate icterele = 10% din hepatitele internate = 25% din insuficientele hepatice fulminanteDG+ de hepatita medicamentoasa (3 etape) * stabilirea drogului ce a produs leziunea * excluderea altei etiologii (alcool, viral, ICG) * aprecierea tipului de leziune produs suspiciunea de hepatita drog indusa impune obligatoriu oprirea drogului

SPECTRU LEZIONALHepatita acutahepatita cholestaticacolestaza purasteatoza hepaticafosfolipidozahepatite subacute, cronice si CH

Fibroza hepaticacolestaza prelungitaleziuni vasculareafectiuni neoplastice

HEPATITA ACUTA /NECROZA HEPATOCITARACea mai frecventa complicatie !raport ALT/ALKP releva injuria:> 5 = injurie hepatocitara2-5 = injurie mixta

DROGmetabolitRadical liberPeroxidare lipideLez. membranareNecroza hepatocitaraMetabolit electrofilicLeaga covalentMmolec. hepaticeantigenReactie imunaInactivat de GSHP 450

Fact. ce influenteaza toxicitatea hepatica:

genetici: sinteza P450, fenotip acetilator lent, deficit de glutation sintetazavarsta (extreme) si sex (feminin)starea de nutritieafectiuni hepatice preexistenteconsumul de alcool (P450 II E1-paracetamol)interactiuni medicamentoase (inductori enzimatici)

HEPATITA ACUTASpectru clinictransaminitahepatita anictericahepatita ictericahepatita fulminantahistonecroza hepatocitara + infiltrat mononuclear *lez.in Z3 - halotan, paracetamol, CCL4 *lez. in Z1 - fosfor *lez. difuze - aldomet

HEPATITA ACUTA

halotan

aspirina

CCL 4

Paracetamol

hidrazida

metildopa

rifampicina

Ketoconazol

cocaina

amfetamine

allourinol

Disulfiram

pirazinamida

fenitoin

antineoplazice

Droguri SNC

allopurinol: rar, in asociere cu diuretic sau IRCaspirinadupa 1-2 sapt la doze mari (>25 mg/dl)cocaina / amfetamine (extasy)15% au lez. hepatice trebuie suspectat consum de droguri la toti tinerii cu icter inexplicabildisulfiramla 25% din utlizi / in primele 2 luni

halotan si enfluran25% din toate hepatitele medicamentoasemec. toxic si imunologicrisc > la expuneri anterioarelez. La 10-28 z (1 exp) vs. 3-17 z (2exp)evol. Grava (46% din ictere decedeaza)! Nu se repeta halotan in interval de 6 lunihidrazidainductorii enz cresc toxicitatea (alcool, anestezice, rif)in a 2-a luna de tratamobligatorie monitorizarea ALAT -> daca 3X N -> se opreste tratamentul

Ketoconazolrara (6%) dar obligatorie monitoriz ALATMetildopala femei (70%) in L1 paracetamolla doze de suicid (>10g)grata + varsat -> 48 ore regresie -> 3-4 zile icter + stare gen alterata + insuf Rpirazinamidalez. Hepatice la peste 2Lhepatita fulminanta la debutul terapiei are progn mai bun ca cea aparuta peste 15 zile

droguri antineoplazice(etoposide, flutamide)droguri SNC (clotiazepam, clorzoxazon, etc)tetraclorura de carbondureri abdominale + diaree -> la 48 ore icter + hepatomegalie +/- IRAciuperci amanitavarsaturi + dureri abdominale -> 3-4 zile remisiune -> 5-6 zile IRA + insuf hepatica + degenerare SNCfaloina si faloidina sunt letale fosforforma galbena e fatala (>60 mg)la 3zile icer + hepatomegalie -> 50% deces

CHOLESTAZAContraceptive orale (rolul estrogenilor e major / reactie doza dependenta / reactie reversibila)steroizi anabolizanti (subs. Alkil la C17 / reversibil)ciclosporina A ( in perioada S2 - L3 / reversibil)clorpromazina (f.rara / independent de doza / pana in S4) cholestaza prelungita persist. icter> 6 luni sau a teste cholestaza > 1 an ex CBIH: clorpromazina, arsenic, augmentin, tetraciclina, flucloxacilin, ajmalinaex CBEH: floxuridina, ag. scolicidali intrachistic (formaldehida, sol. salina hipertona)

Incarcarea grasa 2 tipuri de lipidefosfolipide -> fosfolipidozatrigliceride -> steatozafosfolipidoza: amiodarona, TPN, biseptol, estrogeni, nifedipinsteatoza: valproat de sodiu, tetracicline (CI in sarcina), aspirina (sd. Reye), AZT, glucocorticoizi

Hepatite subacute, cronice si ciroza postnecroticaNecroza prelungita apare in 4 situatii:evolutie paucisimptomatica -> nu este oprit drogulnu este corelata hepatita cu drogul responsabilreadministarea drogului la remisia hepatiteimec. autoimun declansat de drogdrogurihidrazida, metildopa, clometacin, ac. tienilic, oxifenisatin, nitrofurantoin, diclofenac, etc.

FIBROZA HEPATICADroguri: metotrexat, arsenic, clorura de vinil, vit. A, retinoizi, tes. fibros in spatii Disse -> HTP non-ciroticaex. MTX - la doze > 2g / neces PBH si ALAT inainte de tratam. si dupa 2 aniex. vit.A - la > 25.000 UI/zi 6 ani

LEZ. VASCULAREDilatare sinusoidala (contraceptive, steroizi anabilizanti, azathioprina la transplant R)pelioza hepatica = dilat chistice pline cu sg la nivel lobul hepatic (danazol, ac, azathioprina)boala veno-ocluziva = ocluzia vv hepatice mici (antineoplazice, Rx dupa transplant medular, Rx hepatica, alcaloizi pirolizidinici)sd. Budd-Chiari = ocluzia vv hepatice mari (contraceptive, azathiprina la transplant R)

AFECTIUNI NEOPLASTICEhemangiomul (contraceptive orale)Adenomul (contraceptive orale, steroizi anabolizanti, danazol) - la peste 48 L de tratamcarcinomul hepatocelular (idem) - evolutie mai buna decat la ceilalti pacienti cu HCCangiosarcomul (clorura de vinil, steroizi anabolizanti, arsenic anorganic)hemangioendoteliom epiteloid (idem)