Capitolo 16

Variazioni della strutturae del numero dei cromosomi

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Domande 16.

• Quali cambiamenti avvengono nella struttura e nel numero di cromosomi negli Eucarioti?• Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla capacità della cellula di entrare in meiosi?• Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla sopravvivenza e sul fenotipo degli individui che li ereditano?

Le mutazioni (o aberrazioni) cromosomiche alterano la struttura o il numero dei cromosomi rispetto al corredo normale.

1.Delezione2.Duplicazione3.Inversione4.Traslocazione5.Aneuploidia6.Poliploidia

Figura 16.2

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

1. Delezione

Conseguenze: pseudodominanza. Alleli recessivi possono manifestarsi a fenotipo se i loro loci sono deleti nel cromosoma omologo

Figura 16.4

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Sindrome cri-du-chat nell’uomo: eterozigosi per una delezione nel braccio corto del cromosoma 5

(frequenza: 1/50000 nati vivi)

Sindrome di Prader-Willi nell’uomo: cause multiple, fra cui eterozigosi per una delezione nel braccio corto del

cromosoma 5 (15q11-q13)(frequenza: 1/15000 nati vivi)

Figura 16.5

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

2. Duplicazione

Figura 16.6

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

La duplicazione di un tratto del cromosoma X di Drosophila in cui è contenuto un gene che regola il numero di ommatidi ha generato un allele dominante legato al sesso, Bar

Le duplicazioni geniche hanno portato all’evoluzione di famiglie di geni con funzioni correlate, sullo stesso cromosoma

Regione di regolazione

I geni sono disposti nello stesso ordine in cui sono attivati nei diversi stadi dello sviluppo

Figura 16.7

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

3. Inversione

Figura 16.10

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

4. Traslocazione

Figura 16.8

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Inversioni e traslocazioni provocano problemi di appaiamento alla meiosi, con formazione di cromosomi acentrici o dicentrici, e gameti sbilanciati

Inversione pericentrica

Figura 16.9

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Inversione paracentrica

Figura 16.11

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Traslocazione

Figura 16.13

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Alcuni siti del DNA mostrano una particolare tendenza alle rotture, con conseguenti delezioni: siti fragili.

Una rottura in posizione Xq27,3 è associata ad un ritardo mentale: sindrome dell’X fragile

Non solo la sindrome dell’X fragile, ma diverse altre malattie, mostrano fenomeni di anticipazione, cioè insorgenza più precoce e sintomi più severi attraverso le generazioni

Sembrerebbe in contrasto con i principi mendeliani; si è pensato che dipendesse semplicemente da una diagnosi più precoce in famiglie note per avere la malattia, ma non è così.

In corrispondenza dei siti fragili ci sono spesso sequenze ripetute CAG (poliQ, codificanti per Glutamina)

In fase di replicazione, le sequenze ripetute scivolano (chromosome slippage), causando l’allungamento della regione ripetuta

L’allungamento della regione ripetuta provoca l’insorgenza di malattie dominanti, autosomiche o legate all’X. La severità dei sintomi è correlata alla lunghezza dell’allele

Malattie associate a espansione di triplette CAG (poly Q, poliglutamina)

Type GeneNormal PolyQ repeats

Pathogenic PolyQ repeats

DRPLA (Dentatorubropallidoluysian atrophy)

ATN1 or DRPLA 6 - 35 49 - 88

HD (Huntington's disease) HTT (Huntingtin) 10 - 35 35+

SBMA (Spinobulbar muscular atrophy or Kennedy disease)

Androgen receptor on the X chromosome.

9 - 36 38 - 62

SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ATXN1 6 - 35 49 - 88

SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) ATXN2 14 - 32 33 - 77

SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado-Joseph disease)

ATXN3 12 - 40 55 - 86

SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) CACNA1A 4 - 18 21 - 30

SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) ATXN7 7 - 17 38 - 120

SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17)

TBP 25 - 42 47 - 63

premutazione mutazione

Malattie associate a espansione di altre triplette

Type Gene CodonNormal/wildtype

Pathogenic

FRAXA (Fragile X syndrome)

FMR1, on the X-chromosome

CGG 6 - 53 230+

FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome)

FMR1, on the X-chromosome

CGG 6 - 53 55-200

FRAXE (Fragile XE mental retardation)

AFF2 or FMR2, on the X-chromosome

GCC 6 - 35 200+

FRDA (Friedreich's ataxia)

FXN or X25, (frataxin) GAA 7 - 34 100+

DM (Myotonic dystrophy) DMPK CTG 5 - 37 50+

SCA8 (Spinocerebellar ataxia Type 8)

OSCA or SCA8 CTG 16 - 37 110 - 250

SCA12 (Spinocerebellar ataxia Type 12)

PPP2R2B or SCA12nnn On 5'

end7 - 28 66 - 78

premutazione mutazione

Figura 16.15

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Forme di aneuploidia

Figura 16.16

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Segregazione nelle meiosi di individui aneuploidi

Figura 16.17

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Trisomia 21 o sindrome di Down

Figura 16.20

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Trisomia 13 o sindrome di Patau

Figura 16.21

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Trisomia 18 o sindrome di Edwards

Figura 16.18

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

Traslocazioni robertsoniane

Sintesi 16

1. Ci sono 4 tipi fondamentali di aberrazione cromosomica: delezione, duplicazione, inversione e traslocazione, e 2 forme di variazione nel numero di cromosomi: aneuploidia, poliploidia

2. Le aberrazioni cromosomiche possono portare a problemi di appaiamento in meiosi e conseguente produzione di gameti non vitali

3. Solo le aneuploidie per cromosomi piccoli sono compatibili con la vita, e hanno comunque effetti fenotipici gravi

4. Una classe di malattie è legata all’espansione di triplette, generalmente CAG. È contrassegnata dal fenomeno dell’anticipazione, e provocata da fenomeni di slippage cromosomico durante la replicazione del DNA