FIBROMIALGIA OGGI:l’uso della Duloxetina

Sergio ChisariSergio ChisariSergio ChisariSergio ChisariResp. U.O.D. di Terapia del DoloreResp. U.O.D. di Terapia del DoloreResp. U.O.D. di Terapia del DoloreResp. U.O.D. di Terapia del Dolore

Az. Policlinico Vittorio Emanuele di CataniaAz. Policlinico Vittorio Emanuele di CataniaAz. Policlinico Vittorio Emanuele di CataniaAz. Policlinico Vittorio Emanuele di Catania

ROME REHABILITATION 20-21-22 Giugno 2013

Fibromialgia: un disturbo della sensibilità dolorifica

Il dolore da Fibromialgia può essere:

� Un anomalo risultato di reattività del funzionamento del SNC

ad esempio, sensibilizzazione centrale o sindrome somatica funzionalesindrome somatica funzionale

� Un diverso tipo di sindrome di dolore, in cui il dolore è

- Non infiammatorio: non a causa di danni ai tessuti o infiammazione

- Non neuropatico: non a causa di danni o lesione del sistema nervoso periferico

Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.Staud and Rodriguez. Nat Clin Pract

Rheumatol 2006;2(2):90-8.

Gracely et al. Arthritis Rheum 2002;46(5):1333-43.

Smith et al. Pain Physician 2011;14(2):E217-45.

Possibile ruolo della sensibilizzazione centrale nella fibromialgia

� Sensibilizzazione centrale amplifica gli impulsi nocicettivi

- Amplificazione è conseguenza della plasticità delle sinapsi neuronali seguendo esperienze passate dolore

Aumento della sensibilità al dolore può � Aumento della sensibilità al dolore può manifestarsi con cambiamenti in risposta a evocata dolore

- Allodinia: l'esperienza del dolore da stimoli normalmente non nocivi (ad esempio, tocco leggero)

- Iperalgesia: risposta esagerata o amplificato a stimoli dolorosi

Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.Lee et al. Arthritis Res Ther 2011;13(2):211.

Descending Inhibition in the CNS: Descending Inhibition in the CNS: Serotonin and Norepinephrine in Serotonin and Norepinephrine in PainPain1,21,2

Spinal cord

glial cell

Descending 5HT-NE

inhibitory pathways

C-fiber

Aδδδδ/Aββββ-fibers

1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106.

2. Fields et al. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.

Second-order

projection neuron

(to the brain)

GABA-ergic inhibitory

interneuron

Wide dynamic range neuron

Mechanisms of Pain Modulation Mechanisms of Pain Modulation and Pharmacological Treatmentsand Pharmacological Treatments11--44

Central sensitization

Descending inhibitory pathways(NE/5-HT, enkephalins)

TCAs, SNRIs, SSRIsα-adrenergic blocking agentsOpioidsTramadolCannabinoids

1. Beydoun and Backonja. J Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl):S18-30.

2. Raskin et al. Pain Med 2006;7(5):373-85.

Spinal Spinal Cord

Na+ channel modulators•Carbamazepine •Oxcarbazepine•TCAs•Topiramate •Lamotrigine•Lidocaine

Peripheral sensitizationCentral sensitization

Ca2+ channel modulators• Gabapentin• Levetiracetam• Oxcarbazepine

• Lamotrigine• Pregabalin

NMDA antagonists• Ketamine• Dextromethorphan

• Methadone• Memantine

3. Argoff et al. Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.

4. Cole. Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32.

Ruolo della serotonina e della noradrenalina nel dolore da patologie croniche

Il Dolore viene percepito nel cervello:

� Crescente pathways nocicettivi

� Pathway discendenti modulatoriIl dolore cronico è associato

Cortex Lateral hypothalamusThalamusAmygdalaMedulla

� Il dolore cronico è associato con aumento e diminuzione eccitazione inibizione del dolore pathways3, 4

� 5-HT e NA sono neurotrasmettitori modulatori chiave per l’inibizione discendente

� Potenziamento di 5-HT e l'attività NE nel SNC è di provocano inibizione del dolore

���� Ascending nociceptive pathways

� Descending modulatory pathways- 5-HT +/-- NE -

Aδδδδ, C

Aββββ

Nociceptor

GABA Interneuron

Duloxetina in Fibromialgia: PanoramicaDuloxetina in Fibromialgia: Panoramica

� Meccanismo d'azione di duloxetina

Esiti su efficacia, funzionalità � Esiti su efficacia, funzionalità

� Sicurezza e tollerabilità

Duloxetina: meccanismo d’azione

� Duloxetina è un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) 1,2

� Effetti analgesici della duloxetina sono indipendenti dal suo effetto antidepressivo centraleModelli preclinici di sensibilizzazione centrale � Modelli preclinici di sensibilizzazione centrale suggeriscono l'efficacia di duloxetina nel trattamento del dolore persistente o cronico

1. Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.

2. Bymaster et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93.

3. Perahia et al. Int Clin Psychopharmacol 2006;21(6):311-7.

Duloxetina: Meccanismo d’azione ipotizzato

� Sebbene l'esatto meccanismo dell'azione analgesica di duloxetina nell'uomo non è noto, si ritiene essere correlato al potenziamento dell'attività serotoninergica e noradrenergica nel CNS

Nel midollo spinale 5-HT e NA

si ritiene agiscano attraverso

vie discendenti del dolorevie discendenti del dolore

per ridurre la percezione

dei segnali nocicettivi condotti

dalla via ascendente, dai cordoni

posteriori al cervello

Ascending pathwayDescending pathway

Cymbalta [package insert]. 2012. Steeds. Surgery 2009;27(12):507-11.Fields et al. In: Wall and Melzack’s Textbook

of Pain. 5th ed. UK; 2006:125-142.

Duloxetina: Farmacologia

� Duloxetina è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 90%)

� L'emivita di eliminazione ~ 12 ore nel plasma (range: 8-17 ore)

� Farmacocinetica proporzionale alla dose � Farmacocinetica proporzionale alla dose terapeutica range

� Aggiustamenti della dose non sono dipendenti riguardo:

� Età, sesso, e / o fumare� origine etnica� Insufficienza renale (lieve o moderato)

Smith et al. Vasc Health Risk Manag 2007;3(6):833-44.Sharma et al. J Clin Pharmacol 2000;40(2):161-7.

Lobo et al. Clin Pharmacokinet 2009;48(3):189-97.Cymbalta [package insert]. 2012.

Duloxetina: Profilo Metabolico

� Metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450, CYP2D6 e CYP1A21

� La co-somministrazione di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 deve essere evitatoL'uso concomitante di duloxetina con � L'uso concomitante di duloxetina con potenti inibitori del CYP2D6 (betabloccanti) induce concentrazioni più alte di duloxetina

� La co-somministrazione di duloxetina in associazione con altri farmaci ampiamente metabolizzati dal 2D6 e che hanno un ristretto indice terapeutico dovrebbe essere affrontata con cautela (TCA, fenotiazine e antiaritmici di tipo 1C)

� Duloxetina e tioridazina non deve essere co-somministrati

Duloxetina in Fibromialgia: PanoramicaDuloxetina in Fibromialgia: Panoramica

� Meccanismo d'azione di duloxetina

Esiti su efficacia, funzionalità e � Esiti su efficacia, funzionalità e salute

� Sicurezza e tollerabilità

Risposta analgesica della Duloxetina: Risposta analgesica della Duloxetina: Profilo simile in studi su FM and DPNP Profilo simile in studi su FM and DPNP

-1.0

-0.5

0.00 1 2 4 6 8 10 12

Weeks on Study Drug

Fibromyalgia: Study 21

Baseline Scores: 6.4-6.5

Weeks on Study Drug

DPNP: (HMAVa)2,3

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine MMRM Baseline Scores: 5.9-6.2 MMRM

***

1. Arnold et al. Pain 2005;119(1-3):5-15.

2. Wernicke et al. Neurology 2006;67(8):1411-20.

3. Data on file, Eli Lilly and Company.

*p<.05, ***p≤.001 vs. placebo

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

Placebo (N = 118)Duloxetine 60 mg once daily (N = 116)Duloxetine 60 mg twice daily (N = 114)

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

***

*** ***

*********

*** *** *** ***

******

*****

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

Duloxetine in Fibromyalgia Study 2:Duloxetine in Fibromyalgia Study 2:Interference of Pain on General Interference of Pain on General FunctionFunction

BPI-Interference Scores

General Activity Mood

NormalWork

Relations w/ Others

Enjoymentof Life

WalkingAbility Sleep

Overall Average

Mea

n Ch

ange

Bas

elin

e to

End

poin

t

Arnold et al. Pain 2005;119(1-3):5-15.

***

*** ***

**

***** *** *** ***

******

* **********

Mea

n Ch

ange

Bas

elin

e to

End

poin

t

Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Studies: Studies: Change in Quality of Life at 3 MonthsChange in Quality of Life at 3 Months

36-item Short-Form Health Survey (SF-36)

Measure

SF-36 Scores

Placebo

N = 489

DLX 60-120

N = 717/723 p-value

Mental component 1.63 (0.45) 4.6 (0.39) <.001

Physical component 3.01 (0.37) 4.09 (0.32) <.05

Bodily pain 7.95 (0.84) 14.1 (0.73) <.001

Pooled data from 4 studies: Mean change baseline to endpoint (SD)Arnold et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009;11(5):237-44.

General health perception

4.31 (0.69) 7.02 (0.59) <.01

Mental health 3.03 (0.75) 8.85 (0.64) <.001

Physical functioning 5.96 (0.83) 9.28 (0.71) <.01

Role limit, emotional 4.53 (1.76) 13 (1.54) <.001

Role limit, physical 7.74 (1.53) 12.6 (1.34) <.05

Social functions 7.01 (0.97) 10.4 (0.83) <.01

Vitality 5.84 (0.93) 10.5 (0.79) <.001

Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Studies:Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Studies:Most Common Adverse EventsMost Common Adverse Events

TEAEs with Rate of ≥5% and 2x Placebo

% o

f P

atie

nts

Pooled fibromyalgia Studies 1-4

Mease et al. Pain Manage 2011;1(2):159-70.

% o

f P

atie

nts

Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Duloxetine in Pooled Fibromyalgia Studies: Studies: Vital signs and weightVital signs and weight

3-6-month Studies

≥6-month

Exposure1-year Study

Placebo

(N = 527)

Duloxetine

(N = 855)

p-valuea

Duloxetine

(N = 855)

Duloxetine

(N = 855)

aDuloxetine vs. placebo, from analyses of variance with study and treatment as effects

Choy et al. Clin Rheumatol 2009;28(9):1035-44.

527) 855) valuea 855) (N = 855)

Pulse

Baseline

73.3 (9.9) 73.7 (9.7) 74.2 (9.5) 75.2 (8.7)

Change

−0.4 (9.5) 1.2 (10.6) .003 2.3 (11.0) 1.9 (10.4)

Sitting diastolic BP

Baseline

76.7 (9.2) 76.4 (8.9) 77.0 (9.2) 76.9 (9.3)

Change

−1.2 (8.9) 1.0 (9.2) <.001 0.8 (9.5) −0.2 (9.6)

Sitting systolic BP

Baseline

122.5 (14.9)

122.3 (15.3)

122.4 (15.8)

120.1 (14.8)

Chang −1.6

Studi su Duloxetina e Fibromialgia: Profilo di sicurezza e tollerabilità � Eventi avversi con Duloxetina (3 e 6 mesi)sono stati

simili a quelli osservati in altre indicazioni� La maggior parte dei TEAEs sono stati transitori, e

da lieve a moderata� Trattamento con Duloxetina (3 e 6 mesi) è stato

associato ad un aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiacaassociato ad un aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca

� Il trattamento con duloxetina è stato interrotto nel 19,5% dei pazienti dello studio a causa di eventi avversi

� Gruppi di duloxetina e placebo hanno avuto tassi simili di cambiamenti potenzialmente clinicamente significative in valori di laboratorio, parametri ECG, segni vitali e del peso

Drugs. 2009 Jun 18;69(9):1217-27. doi: 10.2165/00003495-200969090-00006.Duloxetine: in patients with fibromyalgia.Curran MP.SourceWolters Kluwer Health, Adis, Auckland, New Zealand. demail@adis.co.nz

Abstract

Duloxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina disponibile in capsule a rilascio ritardato per uso orale.Duloxetina 60 mg / die, rispetto al placebo, è stato associato ad una maggiore riduzione rispetto al basale del associato ad una maggiore riduzione rispetto al basale del Brief Pain Inventory (BPI) media punteggio di gravità del dolore, un miglioramento maggiore l'impressione globale del paziente di miglioramento (PGI-I) in scala pazienti con fibromialgia, con o senza disturbo depressivo maggiore, in due 12 - e 15-settimana studi di fase III.In uno studio di fase III di 27-settimana, non vi era alcuna differenza significativa tra duloxetina (60 o 120 mg / die) e placebo per variazione media dal basale all'endpoint in punteggi medi BPI e del dolore

Drugs. 2009 Jun 18;69(9):1217-27. doi: 10.2165/00003495-200969090-00006.Duloxetine: in patients with fibromyalgia.Curran MP.SourceWolters Kluwer Health, Adis, Auckland, New Zealand. demail@adis.co.nz

I significativi miglioramenti in termini di efficacia che si sono verificati in pazienti con fibromialgia durante 8 settimane di trattamento in aperto con duloxetina 60 mg / die sono state generalmente mantenute durante le 52 settimane di successivo trattamento in cieco nello stesso dosaggio in un trial di fase III. Non responder durante il trattamento in aperto con duloxetina 60 mg / durante il trattamento in aperto con duloxetina 60 mg / die, non hanno dimostrato una maggiore capacità di rispondere se il dosaggio di duloxetina è stato fino-titolato a 120 mg / die rispetto a quelli che sono rimasti sullo stesso dosaggio durante il successivo di 52 settimane, in doppio cieco.Duloxetina è stato generalmente ben tollerato in studi fino a 1 anno di durata.L’evento avverso più frequente e la causa principale per la sospensione della terapia è stata la nausea

Clin J Pain. 2012 Nov-Dec;28(9):775-81. doi: 10.1097/AJP.0b013e3182510295.Efficacy and safety of duloxetine 30 mg/d in patients with fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Arnold LM, Zhang S, Pangallo BA.

OBIETTIVI:Per valutare l'efficacia e la sicurezza di duloxetina 30 mg / die negli adulti con fibromialgia.

METODI:METODI:Questo studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. L'endpoint primario era la voce di media gravità del dolore dal Brief Pain Inventory (BPI), valutati da una analisi di covarianza utilizzando cambiamento da basale all'endpoint basale osservazione portata a nuovo modificato. Gli endpoint secondari comprendevano il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) e punteggio theFibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) punteggio totale e quelli di misurazione del dolore, la depressione, l'ansia, i risultati di salute e sicurezza.

Clin J Pain. 2012 Nov-Dec;28(9):775-81. doi: 10.1097/AJP.0b013e3182510295.Efficacy and safety of duloxetine 30 mg/d in patients with fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Arnold LM, Zhang S, Pangallo BA.

RISULTATI:I pazienti (età media, 51 anni, 95% donne, 87% bianchi, il

22% con disturbo depressivo maggiore) hanno ricevuto duloxetina 30 mg / die (n = 155) o placebo (n = 153).

Pazienti trattati con duloxetina non hanno avuto un aumento Pazienti trattati con duloxetina non hanno avuto un aumento statisticamente significativo Modified BPI-Short Form riduzione media del dolore gravità rispetto ai pazienti trattati con placebo (-2.04 vs -1.70, p = 0,202).

C'è stata una differenza significativa tra i pazienti trattati con duloxetina e placebo (P <0.05) per il punteggio PGI-I endpoint (2,97 vs 3,35) e le variazioni di FIQ punteggio totale (-14,62 vs -9.75) e il Breve -Form Health Survey (SF) -36 mentale punteggio componente. Interruzioni dovute ad eventi avversi non differiva significativamente tra i gruppi di trattamento, nausea e secchezza della bocca sono stati gli unici eventi avversi con una incidenza significativamente più alta con duloxetina rispetto al placebo.

Clin J Pain. 2012 Nov-Dec;28(9):775-81. doi: 10.1097/AJP.0b013e3182510295.Efficacy and safety of duloxetine 30 mg/d in patients with fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Arnold LM, Zhang S, Pangallo BA.

DISCUSSIONE:

Duloxetina 30 mg / die non ha ridotto significativamente la severità del dolore in significativamente la severità del dolore in pazienti con fibromialgia. Tuttavia, i pazienti trattati con duloxetina hanno riferito un miglioramento globale dei sintomi e la funzione. Risultati di sicurezza sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del farmaco