1988 antimalarial agents mechanism of chloroquine resistance

7/25/2019 1988 Antimalarial Agents Mechanism of Chloroquine Resistance

1/4

10.1128/AAC.32.6.799.

1988, 32(6):799. DOI:Antimicrob. Agents Chemother.D J Krogstad, P H Schlesinger and B L Herwaldtresistance.Antimalarial agents: mechanism of chloroquine

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2/4

A N T I M I C R O B I A L

AGENTS

ND CHEMOTHERAPY,

J u n e

1 9 8 8 , p .

7 9 9 - 8 0 1

V o l .

3 2 ,

N o .

6

0 0 6 6 - 4 8 0 4 / 8 8 / 0 6 0 7 9 9 - 0 3 0 2 . 0 0 / 0

C o p y r i g h t

1 9 8 8 ,

A m e r i c a n

S o c i e t y

f o r M i c r o b i o l o g y

A n t i m a l a r i a l

A g e n t s :

M e c h a n i s m

o f C h l o r o q u i n e

R e s i s t a n c e

DON LD

J .

KROGSTAD,l.2*

P A UL

H .

SCHLESINGER,3

A N D

B RB R

L . H E RWALDT

D e p a r t m e n t s

o f

M e d i c i n e a n d

P a t h o l o g y , 2 W a s h i n g t o n

U n i v e r s i t y

S c h o o l o f M e d i c i n e ,

6 6 0

S o u t h E u c l i d

A v e n u e ,

a n d

D e p a r t m e n t o f B i o m e d i c a l

R e s e a r c h ,

W a s h i n g t o n

U n i v e r s i t y

S c h o o l o f D e n t a l

M e d i c i n e , 3

S t .

L o u i s , M i s s o u r i 6 3 1 1 0

IN T R O DU C TIO N

T h e i n c r e a s i n g

p r e v a l e n c e

o f a n t i m a l a r i a l r e s i s t a n c e

h a s

e m p h a s i z e d

o u r

l a c k

o f

u n d e r s t a n d i n g

a b o u t

t h i s

p h e n o m e -

n o n . Many

P l a s m o d i u m

f a l c i p a r u m i s o l a t e s

f r o m S o u t h

A m e r i c a , S o u t h e a s t

A s i a , a n d

A f r i c a a r e

now

r e s i s t a n t

t o

c h l o r o q u i n e

a n d

t o

p y r i m e t h a m i n e - s u l f a d o x i n e

( F a n s i d a r )

( 2 - 4 ,

2 1 ) .

I n

c o n t r a s t ,

a l l P . v i v a x ,

P . o v a l e , a n d P .

m a l a r i a e

i s o l a t e s

a r e


s u s c e p t i b l e 2 .

We

e x a m i n e

h e r e

t h e p r e s e n t

u n d e r s t a n d i n g o f c h l o r o q u i n e

r e s i s t a n c e .

M E C H A N I S M O F C HLOROQUINE

RESISTANCE

S t u d i e s b y many

i n v e s t i g a t o r s , b e g i n n i n g

w i t h

t h o s e

o f

F i t c h ( 8 ,

9 ) , h a v e s h o w n

t h a t

c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t P .

f a l c i -

p a r u m

a c c u m u l a t e s

l e s s c h l o r o q u i n e

t h a n

s u s c e p t i b l e p a r a -

s i t e s

( 1 2 , 1 8 ) .

T h i s

o b s e r v a t i o n s u g g e s t s

t h a t c h l o r o q u i n e

r e s i s t a n c e

i n P . f a l c i p a r u m

r e s u l t s f r o m

e i t h e r

d e c r e a s e d

u p t a k e o r i n c r e as e d

e x c r e t i o n

o f t h e d r u g b y

t h e r e s i s t a n t

p a r a s i t e

( 2 4 a ) .

H o w e v e r ,

t h e

m e c h a n i s m s

r e s p o n s i b l e

f o r

t h i s

d i f f e r e n c e

i n c h l o r o q u i n e a c c u m u l a t i o n

a n d f o r

c h l o r o -

q u i n e

r e s i s t a n c e h a v e

b e e n

u n k n o w n .

T h e

a v a i l a b l e

e p i d e -

m i o l o g i c

d a t a

s u g g e s t

t h a t


r e s i s t a n c e i n A f r i c a

may h a v e b e e n

i m p o r t e d

f r o m

S o u t h e a s t A s i a i n

t h e l a t e

1 9 7 0 s .

H o w e v e r , i t i s n o t

c l e a r w h e t h e r

t h e r e a r e a n y

p o t e n t i a l e p i d e m i o l o g i c

l i n k s b e t w e e n c h l o r o q u i n e

r e s i s -

t a n c e

i n

S o u t h e a s t

A s i a

a n d

t h e r e s i s t a n c e

w h i c h

a p p e a r e d

e a r l i e r

i n

S o u t h A m e r i ca .

I t i s p o s s i b l e

t h a t m o s t , o r

a l l ,


r e s i s t a n c e

h a s

b e e n

s e l e c t e d f r o m o n e o r

a

f e w

i n d e p e n d e n t

g e n e t i c e v e n t s

i n S o u t h A m e r i c a

a n d / o r

S o u t h -

e a s t

A s i a .

O n e c a n e n v i s i o n s e v e r a l

m e c h a n i s m s b y w h i c h t h e p a r a s i t e

m i g h t

b e c o m e r e s i s t a n t t o

c l i n i c a l l y a c h i e v a b l e

c o n c e n t r a -

t i o n s

o f

c h l o r o q u i n e .

T h e s e

i n c l u d e i

a

d e f e c t i v e

c o n c e n -

t r a t i n g

m e c h a n i s m

s o

t h a t

t h e p a r a s i t e

v e s i c l e

c o n c e n t r a t e s

n o m o r e c h l o r o q u i n e

t h a n t h e v e s i c l e s

o f m a m m a l i a n

c e l l s

i . e . ,

l o s s

o f t h e n o n - w e a k

b a s e

e f f e c t )

( 1 8 a ,

1 8 b ) ,

i i a

p e r m e a b i l i t y

b a r r i e r w h i c h r e d u c e s

c h l o r o q u i n e a c c u m u l a -

t i o n w i t h i n t h e

v e s i c l e

a n a l o g o u s

t o

t h e

a l t e r e d

p o r i n s

o b s e r v e d

i n m e m b e r s o f

t h e

f a m i l y

E n t e r o b a c t e r i a c e a e ) ( 1 6 ) ,

i i i

a n e n z y m e w h i c h i n a c t i v a t e s

c h l o r o q u i n e a n a l o g o u s

t o

P - l a c t a m a s e s

o r a m i n o g l y c o s i d e - m o d i f y i n g

e n z y m e s )

( 2 2 ) ,

a n d

i v

a n

a l t e r e d

t a r g e t

s i t e

( a n a c i d v e s i c l e

s y s t e m

w h i c h

f u n c t i o n s

n o r m a l l y

e v e n

w h e n

i n t r a v e s i c u l a r pH

i s

r a i s e d

a b o v e 6 . 0 ) .

S t u d i e s w h i c h d e m o n s t r a t e t h a t

s u s c e p t i b l e a n d r e s i s t a n t

p a r a s i t e s

i n i t i a l l y

a c c u m u l a t e c h l o r o q u i n e

a t t h e s a m e r a t e

( 2 8

t o 2 9 f m o l / 1 0 6

p a r a s i t i z e d e r y t h r o c y t e s p e r

m i n )

( 1 8 )

s u g g e s t

t h a t

t h e

c h l o r o q u i n e - c o n c e n t r a t i n g

m e c h a n i s m i s t h e

s a m e

i n

s u s c e p t i b l e

a n d

r e s i s t a n t p a r a s i t e s .

C h l o r o q u i n e

r e l e a s e d

f r o m

r e s i s t a n t p a r a s i t e s m i g r a t e s

t o t h e s a m e p o s i -

t i o n

o n a t h i n - l a y e r c h r o m a t o g r a m

a s c h l o r o q u i n e

w h i c h h a s

*

C o r r e s p o n d i n g

a u t h o r .

n o t

b e e n e x p o s e d

t o p a r a s i t i z e d e r y t h r o c y t e s

( 1 5 ) .

T h i s

r e s u l t s u g g e s t s

t h a t

t h e r e s i s t a n t p a r a s i t e

d o e s

n o t

h a v e

a

c h l o r o q u i n e - i n a c t i v a t i n g

e n z y m e .

S t u d i e s

w i t h

s i m p l e

m o n o -

p r o t i c

w e a k b a s e s ,

s u c h a s N H 4 C l ,

i n d i c a t e

t h a t t h e

g r o w t h

o f

b o t h c h l o r o q u i n e - s u s c e p t i b l e

a n d - r e s i s t a n t

p a r a s i t e s

i s

i n h i b i t e d b y r a i s i n g

i n t r a v e s i c u l a r

pH

( 1 9 ) .

T h e s e

s t u d i e s

s u g g e s t

t h a t

t h e a c i d v e s i c l e s y s t e m

o f t h e

p a r a s i t e

d o e s

n o t

f u n c t i o n n o r m a l l y

w h e n i t s pH

h a s b e e n

r a i s e d

a n d

t h a t

t h e

a c i d

v e s i c l e

s y s t e m

o f

t h e

r e s i s t a n t p a r a s i t e

h a s n o t

a d a p t e d

t o

f u n c t i o n

a t

a n i n t r a v e s i c u l a r pH

. 6 . 0 .

A l t h o u g h

t h e s t u d i e s

d e s c r i b e d

a b o v e d i d n o t

d e f i n e t h e

m e c h a n i s m

o f


r e s i s t a n c e ,

o u r

r e c e n t

s t u d i e s

p e r f o r m e d

i n c o l l a b o r a t i o n

w i t h

i n v e s t i g a t o r s

a t

t h e

W a l t e r

R e e d Army

I n s t i t u t e o f R e s e a r c h ) d e m o n s t r a t e

t h a t r e s i s t a n t

P .

f a l c i p a r u m

p a r a s i t e s

h a v e a

m e c h a n i s m f o r

r e l e a s i n g

c h l o r o q u i n e ( a n

e f f l u x p r o c e s s ) ( 1 8 ) .

T h i s

e f f l u x

i s e i t h e r

a b s e n t o r g r e a t l y

r e d u c e d

i n

t h e

s u s c e p t i b l e p a r a s i t e

( F i g . 1 .

T h e f a c t

t h a t t h e

i n i t i a l r a t e

o f


a c c u m u l a t i o n

i s

t h e

s a m e i n

r e s i s t a n t

a n d

s u s c e p t i b l e p a r a s i t e s ( 1 8 )

s u g g e s t s

t h a t e f f l u x

c a u s e s

t h e o b s e r v e d

d i f f e r e n c e

i n

s t e a d y - s t a t e



a n d

t h a t

i t

may

b e t h e

o n l y

s i g n i f i c a n t

d i f f e r e n c e b e t w e e n r e s i s t a n t

a n d s u s c e p t i b l e p a r -

a s i t e s . A l t h o u g h

t h e r e

may

b e

m o r e

t h a n

o n e

m e c h a n i s m

o f


r e s i s t a n c e

i n

P .

f a l c i p a r u m ,

t h e

r a p i d

e f f l u x

p h e n o t y p e

h a s now b e e n o b s e r v e d

i n

i s o l a t e s

f r o m

S o u t h e a s t

A s i a , S o u t h

A m e r i c a ,

a n d

A f r i c a .

T h u s ,

t h i s

m e c h a n i s m

o f

r e s i s t a n c e

i s

p r e s e n t

i n

e a c h

o f

t h e t h r e e

c o n t i n e n t s

w i t h

c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t

P .

f a l c i p a r u m .

T h e s e

s t u d i e s

s u g g e s t

t h a t c h l o r o q u i n e

r e s i s t a n c e

i n

P .

f a l c i p a r u m

h a s s o m e s i m i l a r i t i e s t o

m u l t i - d r u g

r e s i s t a n c e

i n

m a m m a l i a n c a n c e r

c e l l s

( 1 ,

6 ,

1 0 )

( T a b l e 1 .

T h o s e

c e l l s

r a p i d l y

r e l e a s e a n t i c a n c e r

d r u g s

t o

w h i c h

t h e y a r e

r e s i s t a n t ,

s u c h

a s

d a u n o m y c i n

a n d v i n b l a s t i n e . C a l c i u m - c h a n n e l

R E S I S T A N T

P A R A S I T E

S U S C E P T I B L E

P A R A S I T E

F I G . 1 .

E f f l u x

o f c h l o r o q u i n e

f r o m

r e s i s t a n t

a n d

s u s c e p t i b l e

p a r a s i t e s .

T h e r e s i s t a n t P .

f a l c i p a r u m p a r a s i t e

r e l e a s e s


4 0 -

t o

5 0 - f o l d more

r a p i d l y

t h a n

t h e

s u s c e p t i b l e p a r a s i t e

( 1 8 ) .

T h i s

d i f f e r e n c e i n t h e i r r a t e s

o f


r e l e a s e i s

c o n s i s t e n t

w i t h

t h e

d i f f e r e n c e s i n t h e i r

s t e a d y - s t a t e

a c c u m u l a t i o n s

o f


a n d

i n

t h e i r c h l o r o q u i n e

50

e f f e c t i v e d o s e s .

T h e s e

d a t a

s u g g e s t

t h a t

t h e

c r i t i c a l d i f f e r e n c e

b e t w e e n r e s i s t a n t

a n d

s u s c e p t i b l e p a r a s i t e s

m ay

b e

t h e

r a t e

a t

w h i c h

t h e y

r e l e a s e


7 9 9


3/4

A N T I M I C R O B . AGENTS

CHEMOTHER.

TABLE

1 .

P a r a l l e l s b e t w e e n


r e s i s t a n c e

i n

P .

f a l c i p a r u m

a n d

m u l t i - d r u g r e s i s t a n c e

i n

m a m m a l i a n

c a n c e r c e l l s

E f f e c t o n :

C h a r a c t e r i s t i c

M a m m a l i a n

P .

f a l c i p a r u m

c a n c e r

c e l l s

D r u g e f f l u x f r o m E n h a n c e d e f f l u x o f E n h a n c e d e f f l u x

o f

r e s i s t a n t

c e l l s


d a u n o m y c i n a n d

v i n b l a s t i n e

E f f e c t o f r e s i s t a n c e L e s s a c c u m u l a t i o n L e s s


p h e n o t y p e o n o f c h l o r o q u i n e o f d a u n o m y c i n

d r u g a c c u mu l a -

a n d v i n b l a s t i n e

t i o n

E f f e c t

o f c a l c i u m -

I n h i b i t i o n

o f e f f l u x ,

I n h i b i t i o n o f

e f f l u x ,

c h a n n e l

b l o c k e r s

r e s u l t i n g

i n r e s u l t i n g i n

g r e a t e r

a c c u m u -

g r e a t e r

a c c u m u -

l a t i o n o f c h l o r o - l a t i o n o f

d a u -

q u i n e n o m y c i n

a n d


a

B a s e d o n d a t a f r o m

r e f e r e n c e s

1 0 , 1 8 ,

a n d 2 0 .

b l o c k e r s

i n h i b i t

d r u g

e f f l u x

f r o m

r e s i s t a n t

c e l l s

a n d

i n c r e a s e

t h e i r

a c c u m u l a t i o n o f a n d s u s c e p t i b i l i t y

t o )

d a u n o m y c i n a n d

v i n b l a s t i n e .

I n

P .

f a l c i p a r u m ,

c a l c i u m - c h a n n e l b l o c k e r s ,

d a u n o m y c i n , a n d v i n b l a s t i n e

i n h i b i t

t h e

e f f l u x

a n d

e n h a n c e

t h e

a c c u m u l a t i o n ) o f c h l o r o q ui n e

f r o m

( b y )

t h e r e s i s t a n t

p a r a s i t e ( 1 8 ) .

V i e w e d

f r o m t h i s

p e r s p e c t i v e ,

t h e s e r e s u l t s

s u g g e s t

t h a t

c a l c i u m - c h a n n e l

b l o c k e r s ,

d a u n o m y c i n ,

a n d

v i n b l a s t i n e may i n h i b i t


e f f l u x

b y b i n d i n g

t o a s i t e

i n

t h e

r e s i s t a n t

p a r a s i t e s i m i l a r i n f u n c t i o n t o

t h e P - g l y c o -

p r o t e i n

o f

m u l t i - d r u g - r e s i s t a n t

m a m m a l i a n

c a n c e r

c e l l s

5 ,

7 ,

1 1 , 1 3 ,

1 7 , 2 3 - 2 6 ) .

T h i s a n al o g y

i s

c o n s i s t e n t

w i t h

t h e

e f f e c t s

o f


b l o c k e r s a n d


a g a i n s t

o t h e r -

w i s e

c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t P . f a l c i p a r u m .

T h e s e m i n a l s t u d -

i e s

o f M a r t i n e t

a l . ( 2 0 )

s h o w e d t h a t t h e c o m b i n a t i o n

o f

v e r a p a m i l

( a c a l c i u m - c h a n n e l

b l o c k e r ) p l u s


i n -

h i b i t e d t h e

g r o w t h

o f o t h e r w i s e r e s i s t a n t

P .


T a k e n

t o g e t h e r

w i t h

t h e

a b i l i t y

o f


b l o c k e r s

t o i n h i b i t c h l o r o q u i n e

e f f l u x , t h e s e

r e s u l t s

s u g g e s t

t h a t i n h i -

b i t i o n o f


e f f l u x

p r o d u c e s

i n c r e a s e d


a c c u m u l a t i o n , w h i c h e n h a n c e s

t h e e f f e c t

o f


a g a i n s t t h e

r e s i s t a n t p a r a s i t e .

A l t e r n a t i v e l y , o n e c o u l d h y p o t h e s i z e

t h a t


e f f l u x

f r o m

r e s i s t a n t

P . f a l c i p a r u m

i s d e p e n d e n t

o n i n t r a c e l -

l u l a r c a l c i u m a n d

i s u n r e l a t e d t o p r o t e i n s s i m i l a r

i n

f u n c t i o n

t o t h e P - g l y co p r o t e i n o f m a m m a l i a n

c a n c e r

c e l l s .

C h l o r o -

q u i n e

e f f l u x

i s i n h i b i t e d

b y

s e v e r a l c a l c i u m - c h a n n e l b l o c k e r s

a n d

b y

d a u n o m y c i n

w h i c h

may

f u n c t i o n a s a c a l c i u m -

c h a n n e l

b l o c k e r

i n

s o m e

s y s t e m s )

( 1 4 ) .

T h e

m e c h a n i s m

b y

w h i c h a l t e r a t i o n s i n

i n t r a c e l l u l a r

c al c i u m m i g h t

i n f l u e n c e


e f f l u x

i s

n o t

c l e a r ,

n o r d o e s

t h i s

h y p o t h e s i s

e x p l a i n

t h e

i n h i b i t o r y

e f f e c t o f v i n b l a s t i n e

o n


e f f l u x .

A C K N O W L E D G M E N T S

T h e s e

i n v e s t i g a t i o n s r e c e i v e d

t h e

f i n a n c i a l s u p p o r t o f

t h e

U n i t e d

N a t i o n s D e v e l o p m e n t

P r o g r a m / W o r l d

B a n k / W o r l d

H e a l t h

O r g a n i -

z a t i o n

S p e c i a l

P r o g r a m m e

f o r

R e s e a r c h a n d

T r a i n i n g

i n

T r o p i c a l

D i s e a s e s . T h e y w e r e

s u p p o r t e d

a l s o i n p a r t b y g r a n t s A l

1 8 9 1 1

a n d

A l

0 7 7 6 6 f r o m t h e N a t i o n a l

I n s t i t u t e

o f

A l l e r g y

a n d I n f e c t i o u s

D i s e a s e s

a n d

HL 2 6 3 0 0 f r o m

t h e

N a t i o n a l

H e a r t , L u n g ,

a n d B l o o d

I n s t i t u t e .

We t h a n k I l y a Y .

G l u z m a n

f o r h i s

many

c o n t r i b u t i o n s t o o u r

s t u d i e s , J o h n S . W o l f s o n

f o r

h i s

t h o u g h t f u l

r e v i e w

o f

t h e m a n u -

s c r i p t ,

a n d

H a g a i G i n s b u r g

f o r h i s

c o n s t r u c t i v e s u g g e s t i o n s .

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g l y c o p r o t e i n ) g e n e

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I n c r e a s e d


b i n d i n g

t o m e m b r a n e

v e s i c l e s

f r o m

m u l -

t i d r u g - r e s i s t a n t

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s p e c i f i c a l l y

t o m u l t i -

d r u g - r e s i s t a n t

h u m a n

K B

c a r c i n o m a

m e m b r a n e

v e s i c l e s

a n d

i n h i b i t

d r u g

b i n d i n g

t o

P - g l y c o p r o t e i n .

J . B i o l . C h e m . 2 6 2 : 2 1 6 6 -

2 1 7 0 .

8 .

F i t c h ,

C .

D . 1 9 7 0 .

P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m

i n

o w l

m o n k e y s :

d r u g

r e s i s t a n c e

a n d

c h l o r o q u i n e - b i n d i n g c a p a c i t y .

S c i e n c e

1 6 9 : 2 8 9 -

2 9 0 .

9 .

F i t c h ,

C .

D . 1 9 7 3 .

C h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t

P l a s m o d i u m

f a l c i p a -

r u m : d i f f e r e n c e i n

t h e

h a n d l i n g

o f

1 4 C - a m o d i a q u i n

a n d 4 C -


A n t i m i c r o b .

A g e n t s

C h e m o t h e r . 3 : 5 4 5 - 5 4 8 .

1 0 .

F o j o , A . ,

S . - I . A k i y a m a ,

M .

M.

G o t t e s m a n ,

a n d I .

P a s t a n . 1 9 8 5 .

R e d u c e d

d r u g

a c c u m u l a t i o n i n

m u l t i p l y d r u g - r e s i s t a n t

human

K B c a r c i n o m a c e l l

l i n e s . C a n c e r

R es . 4 5 : 30 0 2 - 30 0 7 .

1 1 .

F u q u a ,

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W . ,

I .

M .

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S . L .

S c h n e i d e r ,

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W. L .

M c G u i r e .

1 9 8 7 .

P - g l y c o p r o t e i n e x p r e s s i o n

i n human

b r e a s t c a n c e r

c e l l s . C a n c e r

R e s . 4 7 : 2 1 0 3 - 2 1 0 6 .

1 2 .

G e a r y ,

T .

G . ,

J .

B .

J e n s e n ,

a n d

H .

G i n s b u r g .

1 9 8 6 .

U p t a k e

o f

[ 3 H ] c h l o r o q u i n e

b y

d r u g - s e n s i t i v e

a n d

r e s i s t a n t s t r a i n s o f t h e

h u m a n

m a l a r i a

p a r a s i t e


B i o c h e m .

P h a r -

m a co l . 3 5 : 3 8 0 5 -3 8 1 2.

1 3 .

G e r l a c h ,

J .

H . , J .

A .

E n d i c o t t ,

P . F .

J u r a n k a ,

G .

H e n d e r s o n ,

F .

S a r a n g i ,

K . L .

D e u c h a r s ,

a n d V .

L i n g .

1 9 8 6 .

H o m o l o g y

b e t w e e n

P - g l y c o p r o t e i n

a n d a

b a c t e r i a l

h e m o l y s i n t r a n s p o r t p r o t e i n s u g -

g e s t s

a m o d e l f o r

m u l t i d r u g

r e s i s t a n c e . N a t u r e

L o n d o n )

3 2 4 :

4 8 5 - 4 8 9 .

1 4 .

G i b b s ,

C .

L .

1 9 8 5 .

A c u t e

e n e r g e t i c

e f f e c t s o f

d a u n o m y c i n

on

h e a r t

m u s c l e .

J .

C a r d i o v a s c .

P h a r m a c o l .

7 : 5 5 6 - 5 6 1 .

1 5 .

G l u z m a n ,

I .

Y . ,

P . H .

S c h l e s i n g e r ,

a n d D .

J . K r o g s t a d .

1 9 8 7 .

I n o c u l u m

e f f e c t

w i t h


a n d P l a s m o d i u m



A g e n t s

C h e m o t h e r .

3 1 : 3 2 - 3 6 .

1 6 .

H a n c o c k ,

R . E . W.

1 9 8 7 . R o l e

o f

p o r i n s

i n

o u t e r

m e m b r a n e

p e r m e a b i l i t y .

J . B a c t e r i o l .

1 6 9 : 9 2 9 - 9 3 3 .

1 7 .

K a r t n e r ,

N . ,

D .

E v e r n d e n - P o r e l l e ,

G .

B r a d l e y ,

a n d

V .

L i n g .

1 9 8 5 . D e t e c t i o n o f

P - g l y c o p r o t e i n

i n

m u l t i d r u g - r e s i s t a n t

c e l l

l i n e s

b y

m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s .

N a t u r e

L o n d o n )

3 1 6 : 8 2 0 - 8 2 3 .

1 8 .

K r o g s t a d ,

D .

J . ,

I .

Y .

G l u z m a n ,

D .

E .

K y l e ,

A . M.

J .

O d u o l a ,

S . K .

M a r t i n ,

W.

K .

M i l h o u s ,

a n d P . H .

S c h l e s i n g e r .

1 9 8 7 .

E f f l u x

o f


f r o m

P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m :

m e c h a n i s m

o f


r e s i s t a n c e . S c i e n c e

2 3 8 : 1 2 8 3 - 1 2 8 5 .

1 8 a . K r o g s t a d ,

D .

J . ,

a n d P .

H .


1 9 8 6 .

p e r s p e c t i v e

on

a n t i m a l a r i a l

a c t i o n : e f f e c t s o f w e a k b a s e s

on

P l a s m o d i u m

f a l c i -

p a r u m .

B i o c h e m . P h a r m a c o l . 3 5 : 5 4 7 - 5 5 2 .

1 8 b . K r o g s t a d ,

D .

J . ,

a n d P . H .


1 9 8 7 . T h e

b a s i s

o f

a n t i m a l a r i a l a c t i o n : n o n - w e a k b a s e e f f e c t s o f


on

v e s i c l e

p H .

A m.

J .

T r o p .

M e d .

H y g .

3 6 : 2 1 3 - 2 2 0 .

1 9 .

K r o g s t a d ,

D .

J . ,

P .

H .

S c h l e s i n g e r ,

a n d I .

Y .

G l u z m a n .

1 9 8 5 .

A n t i m a l a r i a l s i n c r e a s e v e s i c l e

pH

i n


J .

C e l l

B i o l . 1 0 1 : 2 3 0 2 - 2 3 0 9 .

2 0 .

M a r t i n ,

S .

K . ,

A . M.

J .

O d u o l a ,

a n d

W. K .

M i l h o u s .

1 9 8 7 .

8 0 0 MINIREVIEWS


4/4

V O L . 3 2 , 1 9 8 8

MINIREVIEWS

R e v e r s a l o f

c h l o r o q u i n e r e s i s t a n c e i n P l a s m o d i u m

f a l c i p a r u m

b y

v e r a p a m i l . S c i e n c e

2 3 5 : 8 9 9 - 9 0 1 .

2 1 .

M i l l e r ,

L . H . , R .

J .

H o w a r d ,

R .

C a r t e r ,

M .

F .

G o o d , V .

N u s s e n z w e i g , a n d

R . S . N u s s e n z w e i g . 1 9 8 6 . R e s e a r c h

t o w a r d

m a l a r i a

v a c c i n e s .

S c i e n c e

2 3 4 : 1 3 4 9 - 1 3 5 6 .

2 2 . N e u , H .

C .

1 9 8 7 .

T h e b i o c h e m i c a l b a s i s

o f

a n t i m i c r o b i a l

a n d

b a c t e r i a l r e s i s t a n c e . B u l l .

N . Y . A c a d . S c i .

6 3 : 2 9 5 - 3 1 7 .

2 3 .

R i o r d a n , J .

R . ,

K .

D e u c h a r s , N .

K a r t n e r , N . A l o n ,

J .

T r e n t , a n d

V .

L i n g .

1 9 8 5 .

A m p l i f i c a t i o n o f P - g l y c o p r o t e i n

genes

i n

m u l t i -

d r u g - r e s i s t a n t

m a m m a l i a n

c e l l l i n e s .

N a t u r e

L o n d o n ) 3 1 6 : 8 1 7 -

8 1 9 .

2 4 .

R o n i n s o n , I .

B . ,

J .

E .

C h i n , K . C h o i ,

P . G r o s , D . E . H o u s m a n ,

A .

F o j o , D . - W .

S h e n , M . M . G o t t e s m a n , a n d

I . P a s t a n . 1 9 8 6 .

I s o l a t i o n

o f human md r DN

sequences a m p l i f i e d

i n m u l t i d r u g -

r e s i s t a n t K B c a r c i n o m a

c e l l s . P r o c .

N a t l . A c a d . S c i . US A

8 3 :

4 5 3 8 - 4 5 4 2 .

2 4 a . S c h l e s i n g e r ,

P .

H . , D

J.

K r o g s t a d , a n d

B . L .

H e r w a l d t . 1 9 8 8 .

A n t i m a l a r i a l a g e n t s :

m e c h a n i s m s

o f

a c t i o n .


A g e n t s

C h e m o t h e r .

3 2 : 7 9 3 - 7 9 8 .

2 5 . S c o t t o , K . W . , J .

L .

B i e d l e r ,

a n d

P .

W.

M e l e r a .

1 9 8 6 .

A m p l i f i -

c a t i o n a h d e x p r e s s i o n

o f

genes

a s s o c i a t e d

w i t h

m u l t i d r u g

r e s i s -

t a n c e

i n

m a m m a l i a n

c e l l s .

S c i e n c e

2 3 2 : 7 5 1 - 7 5 5 .

2 6 . U e d a , K . ,

M .

M .

C o r n w e l l ,

M . M .

G o t t e s m a n ,

I.

P a s t a n ,

I. B .

R o n i n s o n , V . L i n g ,

a n d

J .

R .

R i o r d a n .

1 9 8 6 .

The mdrl

gene,

r e s p o n s i b l e f o r

m u l t i d r u g - r e s i s t a n c e , c o d e s

f o r P - g l y c o p r o t e i n .

B i o c h e m . B i o p h y s .

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1 4 1 : 9 5 6 - 9 6 2 .

8 0 1

1988 antimalarial agents mechanism of chloroquine resistance

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