2 5 3 2 5 3 toxicologia cicuta - unifal-mgunifal-mg.edu.br/latf/files/introducao...

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Toxicologia

O que diferencia o veneno de um remédio é a dose.Paracelsus (1493-1541)

O

OH

OH

NCH3

Morfina

N

S

Cl

(CH2)3N(CH3)clorpromazina

NCH3

O

O

O

O

CH3

Cocaína

N

N

O

CH2 CH2

OEstricnina

N

NO

C2H5

C2H5

O

OH

H

Fenobarbital

NCH2

H

CH2

CN

Fenproporex

OCH3

CH3(CH2)4CH3

CH3

OH

∆9 THC

Pb

As

Hg

N

NH

O

O O

O

Talidomida

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Definição

cicuta

É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interaçãode substâncias químicas com o organismo

Elementos Básicos:

# Agente Químico (AQ)# Sistema Biológico (SB)# Efeito (E)

AQ SB

Efeito tóxico


Histórico

idade antiga

idade contemporânea

idade moderna

idade média

476

1456

1789

Aspecto médico, legal (Grécia) e

legal/ criminal(Roma)

Aspecto criminal

Aspecto científico

Toxicologia como ciência


HistóricoIdade Antiga

Egito: idéia divina do venenoEbers papyrus (1500 aC): Informações sobre receitas de morte a base de ópio, Pb,Cu, venenos de animais.....

Grécia: idéia médica legalSócrates (470-399 aC): condenado a morte com cicuta.Hipócrates (460 - 364 aC): Relação venenos x Toxicologia clínica.Theophrastus (370-287 aC): Livro “Plantarum” (referência a plantas tóxicas).Discórides (40-90): Classificação de venenos (desenhos e descrições) e uso deeméticos em intoxicações.Nicandro (204 – 135 aC): Poemas sobre venenos e antídotos: Therice Alexipharmaca.

Roma: idéia criminal, políticaMitridates (120 – 63 aC): experimentos de intoxicação aguda (escravos).Antídoto = Mithridaticum (gordura de víbora + S)Sulla (82 a. C): Lex Cornelia, para punir envenenadoresNero (37-68 d.C): usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmão)

cicuta

Idade Média (fase criminal)

Envenenamentos profissionaisItália:Toffana: cosméticos a base de As.França: Marquesa de Brinvillers: testava suas misturas venenosas principalmente

em crianças.Catherine Deshayes: envenenadora profissional na corte de Luís XIV

(morte de mais de 2000 crianças).Instalação da comissão judicial denominada Chambre Ardente para punir

envenenadores

RenascençaParacelsus (1493-1541): idéia médica e científica

- Experimentação para o conhecimento dos AT;

- Diferenças entre propriedades terapéuticas e tóxicas as vezes distinguíveis apenas pela dose;

- Avaliação das propriedades terapéuticas x ação tóxica.

Revolução industrial (1775): doenças profissionais.

HistóricoIdade Moderna/contemporânea

Fase científicaOrfila (1787-1853)-Pai da Toxicologia: Escreve “Traité de Toxicologie”.

Toxicologia passa a ser considerada ciência separada da farmacologia.Toxicologia forense-autopsia e exames químicos de amostras biológicas.

Análise toxicológica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo (1846).Estudos de mecanismos de ação: estricnina, CO, etc.Ehrlich (1854 – 1915): teoria dos receptores.Novos antídotos: BAL, nitrito e tiossulfato para intoxicações por cianeto, etc.Novos tóxicos: organoclorados e organofosforados.

Após a 2a gerra.Arnold Lehman (1955): “You too can be a toxocologist in

two easy lessons, each of ten years.”Grande desenvolvimento da toxicologia.Mecanismos de açãoNovos antídotos,Toxicologia preventiva e preditiva,Toxicologia comportamental,Imunotoxicologia,Ecotoxicologia,Padrões de segurança.

Histórico

Orfila

2

Conceitos

Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes dainteração de substâncias químicas com o organismo

Agente tóxico ou toxicante: substância química capaz de causar dano a umsistema biológico.

Veneno: agente tóxico provenientes de animais que os usam em suaautodefesa ou predação.

Droga: substância de composição indefinida com ação no organismo.

Fármaco: substância de estrutura definida com ação no organismo. Ex: ópioé droga e morfina é fármaco. Maconha é droga e ∆9 THC é fármaco.

Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos do toxicante.

Ação tóxica: maneira de ação do agente tóxico nas estruturas teciduais.

Intoxicação: processo patológico causado por substância endógena ouexógenas.

Xenobiótico: toda substância estranha para o organismo. Pode ser benéfica.

Finalidades da Toxicologia

PREVENIR

TRATAR

DIAGNOSTICAR

INTOXICAÇÕES

Classificação dos agentes tóxicos

Natureza: naturais e sintéticos

Órgão de ação: SNC, fígado...

Uso: inseticida, medicamento...

Fonte: industrial, alimento...

Efeito: depressor do SNC, câncer...

Estado físico: aerossol, líquido...

Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos...

Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico...

Mecanismo de ação: metemoglobinizante, anticolinesterásico...

Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/aguá...

ToxicidadeCapacidade inerente a um agente químico de produzir maior ou

menor efeito tóxico em condições padronizadas de uso.

# Substância muito tóxica ⇒⇒⇒⇒ efeito tóxico em baixa [ ].

# Substância pouco tóxica ⇒⇒⇒⇒ efeito tóxico em alta [ ].

Conhecimento da toxicidade Experimentos com animais

Extrapolamento para o homem

Classificações dos AQ

Hodges e Haggard Comunidade Européia

Classe Categoria de toxicidade

Provável DL oral/ humanos

1 Praticamente não tóxica

> 16 g/kg

2 Ligeiramente tóxica

5-15 g/kg

3 Moderadamente tóxica

0,5-5 g/kg

4 Muito tóxica 50-500 mg/kg5 Extremamente

tóxica5-50 mg/kg

6 Super tóxica < 5 mg/kg

Classe Categoria de toxicidade

DL oral/ ratos

1 Muito tóxica < 25 mg/Kg2 Tóxica 25 a 200 mg/Kg3 Nociva 200-2000

mg/kg

Risco x PerigoRisco ⇒⇒⇒⇒ Probabilidade de um evento nocivo ocorrer

Perigo ⇒⇒⇒⇒ Capacidade de uma substância causar efeito adverso

Problema: estabelecer o que é um risco aceitável. Avaliação do risco/benefícioEx: Alto risco aceitável ⇒⇒⇒⇒ fármacos essenciais à vida

Baixo risco não aceitável ⇒⇒⇒⇒ aditivos de alimentos

Fatores a serem considerados na determinação do risco aceitável# Necessidade do uso da substância# Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas# Efeito sobre a qualidade do ambiente# Considerações sobre o trabalho (usada em meio ocupacional)# Avaliação antecipada de seu uso público (o que ela poderá causar na população# Considerações econômicas

3

Algumas definições importantesReações idiossincráticas ⇒ Repostas anormais a certos agentes tóxicosgeralmente provocadas por alterações genéticas. Ex: sensibilidadeanormal por nitrito.

Reações alérgicas ⇒ Reações adversas que ocorrem somente após umaprévia sensibilidade do organismo ao AT ou produto quimicamentesemelhante (hapteno na primeira exposição).

Efeito imediato ⇒ São aqueles que aparecem imediatamente após aexposição aguda.

Efeito crônico ⇒ Resultantes de uma exposição a pequenas doses durantevários meses ou anos.

Efeito reversível e irreversível ⇒ Quando o tecido pode ou não serecuperar de uma lesão. Ex: lesões hepáticas são normalmente revesíveis elesões no SNC são irreversíveis.

Algumas definições importantesEfeito local e sistémico ⇒ Efeito local refere-se àquele que ocorre nolocal do primeiro contato do AT com o organismo. Efeito sistêmico ocorreapós uma absorção e distribuição do AT para atingir o sítio de ação.

Efeito aditivo ou adição ⇒ É produzido quando o efeito final dos doisagentes é igual à soma dos efeitos individuais. Ex: inseticidasorganofosforados (1 + 1 = 2).

Efeito sinérgico ou sinergismo ⇒ É produzido quando o efeito dosagentes químicos somados é maior do que a soma dos efeitos individuais.Ex: hepatotoxicidade resultante da interação entre CCl4 e álcool (1 + 1=10).

Potenciação ⇒ Quando uma agente químico que não tem ação sobre umórgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 10)Ex: isopropanol não é hepatotóxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl4.

Algumas definições importantes

Efeito antagônico ⇒ Ocorre quando dois agentes interferem um com aação do outro, diminuindo o efeito final. Normalmente é desejável natoxicologia.

# Antagonismo químico: o antagonista reagem quimicamente como agonista. Ex: EDTA sequestram metais (As, Hg, Pb).

# Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitoscontrários. Ex: barbitúricos diminuem a pressão sanguínea e anorepinefrina produz hipertensão.

# Antagonismo competitivo: quando dois agentes tóxicos atuam nomesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro.São os bloqueadores. Ex: naloxone no tratamento com opiáceos.

Divisão

Toxicologia analíticaDetecção do agente tóxico

ou de parâmetros relacionados (ar, água...)

Toxicologia clínicadetecção de sintomas

tóxicos no organismo para aplicar terapêutica específica

Toxicologia ExperimentalEstudo do mecanismo de ação do agente sobre o

sistema biológico

Áreas de atuação

Toxicologia ambiental

Toxicologia ocupacional

Toxicologia de alimentos

Toxicologia social

Toxicologia de medicamentos

Toxinologia

Fases da intoxicaçãoFase I

Exposição

Fase IIToxicocinética

Fase IIIToxicodinâmica

Fase IVClínica

TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO

DISPONIBILIDADE QUÍMICA

BIODISPONIBILIDADE

4

Fases da intoxicação

Fase Exposição Toxicocinética

Movimento

Toxicodinâmica

Contato Interação

Fases da intoxicaçãoFase I –Exposição

Disponibilidade química do AT que precede a absorção

Fatores que afetam a disponibilidade

(A)Dose ou concentração: concentração por m3 de ar. Ex: HCL em laboratório.

(B)Via de introdução: Intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular >intradermica > TGI > dérmica.Ex: 1) DL50 para DDT (ratos) -pele = 2500 mg/kg

–oral = 118 mg/kg2) Hg0 – Absorção TGI é praticamente nula e por v pulmonar é quase 100%3) Cocaína – maior intoxicação: pulmão > nasal > oral.

(C)Duração e freqüência da exposição:Ex: Benzeno - CP⇒ perturbações do SNC

- MP⇒ só afeta SN com diferentes efeitos- LP ⇒ aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos

Freqüência ↑↑↑↑ ⇒⇒⇒⇒ disponibilidade ↑↑↑↑




(D) Suscetibilidade individual:1 - Causas genéticas (idiossincrasia);2 – Sexo: Ex: mulher normalmente é mais

3 - Idade: Ex: criança absorve 50 % de Pb e adulto só 10 %.4 - Peso: Para compostos altamente lipossolúveis a camada de gordura segura +a substância antes de chegar á corrente sangüínea.




(E) Propriedades físico-químicas do AT1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A.

Quanto mais lipofílico ⇒ maior a possibilidade absorção.

Quanto maior o CPO/A ⇒ maior a possibilidade de absorção.

Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas: -OH, -NH, -SO2H, -SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3

água na solúvel Fraçãoóleo no solúvel Fração

CPO/A =

O

OH

OH

NCH3

O

CH3COO

CH3COO

NCH3

Morfina Heroína

HO

H




(E) Propriedades físico-químicas do AT

água na solúvel Fraçãoóleo no solúvel Fração

CPO/A =

Substância CPO/AParacetamol 1,79

AAS 11,7Clorpromazina 79,7

CPO/A em n-octanol/água; θ = 37 oC

1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A.

N

S

N

Cl

Clorpromazina

O

O

COOH

AAS

N

O

H

OH

Paracetamol

500 mg700 mg 100 mg




(E) Propriedades físico-químicas do AT2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos

O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

+=

COOH-R

COO-Rlog pKa pH

-

Moléculas ácidas

O que é pKa??

Ex: OCOCH3

COOH

AAS

R-COOH R-COO- + H+

5

[1] [1000]

HA A- + H+

Plasma - pH 7,4

Suco gástrico - pH 1,4

[1] [0,001]HA A- + H+

Ácido fraco HA A - + H+ (pKa 4,4)

Barreira lipídica da mucosa

MEPBS




(E) Propriedades físico-químicas do AT2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos

O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

+=

+

2

3

NH-R

NH-Rlog pKb pOH

Moléculas básicas

R-NH2 + H2O R-NH3+ + OH-

−=

+

2

3

NH-R

NH-Rlog pKa pH

Ex: N

N

N

N O

CH3

O

CH3

CH3

cafeina

A maioria dos fármacos são básicos




(E) Propriedades físico-químicas do AT3 – Tamanho da molécula

Moléculas pequenas ⇒ maior facilidade de atravessar membranas

4 – Forma das moléculas: -linear com PM ∼ 600 kDa -esférica com PM ∼ 150 kDa

5 – Pressão de vapor (PV): quanto ↑ PV, ↑ o número de partículas no ar. ↑ disponibilidade química do produto.

Absorvida mais facilmente

Tolueno 22,5Éter 267

Clorofórmio 160Benzeno 75

Pressão de vapor a 25 oC em mm Hg

Fases da intoxicaçãoFase II – Toxicocinética

Movimento do agente tóxico no organismo

Absorção

distribuição

biotranformação

excreção



T r a t o G a s t r i n t e s t in a l

P e l e P u lm õ e s

Ó r g ã o s , O s s o s e

T e c id o A d i p o s o

P u l m ã o F lu id o

E x t r a c e lu l a r

M e t a b o l i s m o

M e t a b ó l i t o s

F í g a d o

R im D e p ó s i t o

B i l e

A r E x a l a d o U r in a F e z e s

C i r c u l a ç ã o S i s t ê m i c a

A B S O R Ç Ã O

E L IM I N A Ç Ã O

D I S T R I B U I Ç Ã O /

M E T A B O L I S M O



Absorção

Membrana plasmática

Singer &

Nicholson 1972

6



Absorção

Mecanismos de transporte através das membranas

A) Difusão simples ou passiva: passagem através da camada lipídica (não requer gasto de energia)

Depende: - CPO/A. - Gradiente de concentração.- grau de ionização. Meio aquoso

Meio aquoso

)CC(dAKp 21 −××=

Lei de Fick

Principal mecanismo deabsorção de agente tóxicos

CKp ∆×=



Absorção


B) Difusão facilitada: mediada por carregador (não requer gasto de energia)

Depende: - Gradiente de concentração.- carreador.

Meio aquoso

Meio aquoso

Ex: glicose



Absorção


C) Filtração: Passagem de toxicantes hidrossolúveis e de ↓ PM pelos poros da membrana

Depende: - hidrossolubilidade;- diâmetro dos poros - Glomérulo renal e capilares ∅ = 40 Ao;

- Demais células ∅ = 4 Ao.- carga elétrica dos poros. Meio aquoso

Meio aquoso



Absorção


D) Transporte ativo: Transporte por carregador contra gradiente de concentração (gasto de energia).

Depende: - Enzimas específicas.

Meio aquoso

Meio aquoso

ATP → ADP + Energia



Absorção


E) Pinocitose: processo de invaginação devido a variações na tensão superficial da membrana. Formação de vesícula pinocitótica (macromoléculas)



Absorção (vias)

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Absorção

Locais de absorção do agente tóxico

A) Trato gastrintestinal

Partes – bucal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN-.

- Estomacal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos, Mucosa grossa, MPSA, ↓ tempo de contato. Ex: etanol.

- Intestinal: Difusão simples e facilitada, filtração e transporte ativo. Poros grandes. Grande área (140m2). Ex: Pb por transportador de Ca(DF); CH3-HG-Cys por transporte ativo; AsO3 por pinocitose.

pHestômago = 1,4 ⇒ absorção de ácidos fracos

pHintestino = 5,4 - 6,5 ⇒ absorção de bases fracas



Absorção



Fatores que influenciam� constante de dissociação do composto.

� Lipossolubilidade;

� Velocidade de esvaziamento gástrico;

� veículo do agente tóxico;

� Forma farmacêutica;

� PM;

� Estabilidade química do composto;

�Alimentos. Ex: Dietas gordurosas

Molécula pKa% de

absorção

Barbital 7,8 4

Tiopental 7,6 46

Absorção no TGI (parte inicial)

NH

NH

O

O

OBarbital

NH

NH

O

O

OTiopental



Absorção



Itens complementares

Metabolismo de 1a passagem Circulação éntero-hepática

TGI → Sangue → Fígado ↓

intestino ← Bile↓

fezes

Enzimas



Absorção



Ex: Ácido fraco altamente lipossolúvel

HA ⇄ H+ + A-

pKa = 3,4

pHestômago = 1,4

pHplasma= 7,4

HA H+ + A-

HA H+ + A-

Membrana

=−A

HA

=−A

HA

Estômago

Plasma



Absorção



Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção

pH suco gástrico Gestante>mulher>homem Altera absorção oral

Motilidade intestinal < gestantes > Absorção

Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > Absorção

Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres



Absorção

Locais de absorção do agente tóxico B) Via cutânea: - Transfolicular: ao redor do folículo piloso. Todo tipo de substância

- Transepidérmica: difusão simplesAT lipo – difusão passiva pelos lipídeos entre a queratina

AT hidro – superfície externa do filamento de queratina.

QueratinaArmazena

MP

R-SHHgPbAs

Região Palmar/plantar

⇓

Difícil absorção

8



Absorção


B) Via cutânea:

Fatores que influenciam na absorção - relacionados ao local de absorção

� Área;

� Inflamação (não possui extrato córneo)

� Quantidade de pêlos;

� Abrasão;

� vascularização;

� Hiperemia;

� queimaduras.



Absorção


B) Via cutânea:

Fatores que influenciam na absorção - relacionados à presença de substâncias

� Vasoconstritores;

�Vasodilatadores;

� Veículos;

� Água;

� detergentes.



Absorção


B) Via cutânea:


Hidratação cutânea >nas gestantes > Absorção

Área dérmica > no homem > Absorção

Fluxo sangue/pele > nas gestantes > Absorção

Espessura dérmica > no homem < Absorção

Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres



Absorção


C) Trato respiratório:

� Superfície pulmonar = 90 m2;

� Alto fluxo sanguíneo ⇒ facilidade de dissolução de AT;

� Agentes passiveis de absorção pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores ácidos;- areodispersóides. Ex: poeiras, fumos.



Absorção


C) Trato respiratório:

� Importância em Toxicologia Ocupacional.- Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: » 5 a 6 L min-1 /repouso;

» 15 a 30 L min-1 / esforço.– Facilidade de contato;- Aumento rápido dos níveis plasmáticos.

Asbestose (pulmão de pedra) Amianto



Absorção


C) Trato respiratório: Gases e vapores1. Vias aéreas superiores:

- Não é dada muita importância à essa via; - ↑ hidrossolubilidade ⇒ retenção pelo muco: » expelido com o muco;

» deglutido com o muco;» absorvido;» sofrer hidrólise.

Ex: PCl3 + H2O → HCl

SO2 + H2O → H2SO4Irritação

Favorece a absorção

9



Absorção


C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos

-Contato entre duas fases: Ar/sangue

Ar Sangue

Endotélio capilarEpitélio alveolar

1 µm

Comportamento do sangue- Veículo inerte (dissolução física). Ex: Nicotina- Meio reativo (reação química). Ex: COAbsorção



Absorção


C) Trato respiratório: Gases e vapores2. AlvéolosFatores que afetam a absorção alveolar

- Concentração do AT no ar alveolar (pressão parcial)

Ar Sangue

Epitélio capilarEpitélio alveolar

1 µm

CA CS

CA ⇒ concent. AT no arCS ⇒ concent. AT no sangue

CA > CS ⇒ AbsorçãoCA < Cs ⇒ Excreção



Absorção



- Coeficiente de distribuição ar/sangueFatores relevantes:

» Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue é água)- fase orgânica (proteínas, lipídeos)

» Pequeno tempo de contato ar/sangue.

[sangue]alveolar] [arCA/S = ↓ CA/S ⇒ ↑ absorção



Absorção



- Coeficiente de distribuição alvéolo/sangue

SubstânciaHidrossolubilidade

mL L-1CA/S

Éter etílico 97 1/15Benzeno 2 1/6,6CCl4 0.5 1/2,5

]sangue[alveolar] [arC S/A =

Cl

Cl

Cl

ClO

Benzeno Tetracloreto de carbono Éter



Absorção



- Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC)]sangue[

alveolar][ar C S/A =

AT com ↓ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FC

AT com ↑ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FR

AT com ↑ CA/S ⇒ sofre influência da FC

AT com ↓ CA/S ⇒ sofre influência da FR

ou

Ar Sangue

Epitélio capilarEpitélio alveolar

1 µm



Absorção



- Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC)


função pulmonar > nas gestantes > exposição pulmonar

rendimento cardíaco > nas gestantes > absorção

Diferenças fisiológicas entre mulheres gestantes/

10



Absorção


C) Trato respiratório: Gases e vapores2. Alvéolos

Pontos adicionais

# H2O membrana alveolar ⇒ barreira para passagem de AT lipossolúveis.

# Passagem de AT Lipos. - ligação às frações lipídicas.- distribuído a outras partes lipídicas.



Absorção


C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides

Definições:

Poeira: partículas atomicamente idênticas ao material de origem, formadas por desagregação mecânica.

Fumo: o aerossol é quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso porque atinge o alvéolo. ∅ < 0,5 µm. Ex:

Fumaça: combustão de material orgânico animal ou vegetal. Partículas pequenas.

Névoa: aerossol líquido formado por processo mecânico (spray) com propelente ou não. Com propelente ↓ tamanho de partículas.

Neblina: Condensação de vapores.

PbOPb2O

0 → ∆+



Absorção



Fatores que influenciam na penetração e retenção de aerodispersóides

1) Diâmetro da partícula (DP). Considerar o diâmetro aerodinâmico (DA): depende do DP e densidade.Partículas de mesmo diâmetro físico: - maior densidade ⇒menor penetração

- menor densidade ⇒ maior penetração

2) Hidrossolubilidade: Retenção de partículas nas VAS pela alta umidade.

3) Condensação: tamanho alterado por aglomeração ou adsorção de água.

Influências: carga da partícula, propriedades físico-químicas, tempo de retenção.

4) Temperatura: Altera movimento browniano ⇒maior colisão das partículas



Absorção



Mecanismos de retenção dos aerodispesóides (partículas < 30 µm)

1) Região nasofaríngea: Deposição de 5 µm < partículas < 30 µm.↑velocidade ar + ↑ DP = Impactação.

2) Região traqueobronquial: Deposicação de 1 µm < partículas < 5 µm.média velocidade ar + médio DP = Sedimentação

3) Região alveolar: Apenas partículas < 1 µm.↓velocidade ar + ↓DP = Difusão

Choque com gases (O2,CO2) devido ao movimento brawniano.



Absorção



Mecanismos de remoção de aerodispersóides

1) Região nasofaríngea: Movimento mucociliar

2) Região traqueobronquial: Movimento mucociliar + tosse (partícula)

3) Região alveolar: - Macrófagos alveoláres – digerido a nível de lisossoma;

- tranportado para brónquios por pseudópodes;

- lançado no sistema linfático e retidos nos gânglios.

- Movimento do líquido alveolar.



Absorção

distribuição

biotranformação

excreção

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DistribuiçãoTransporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa

pulmão

Adiposo

osso

cérebro

coração

rim

músculo

pele

fígado

Veia porta

baço

intestino

Sangue venoso

Sangue arterial

pulmãopulmão

AdiposoAdiposo

ossoosso

cérebrocérebro

coraçãocoração

rimrim

músculomúsculo

pelepele

fígadofígado

Veia portaVeia porta

baçobaço

intestinointestino

Sangue venoso

Sangue arterial



Distribuição

Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa

Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico:

a) Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão;

b) Facilidade com que o agente tóxico atravessa membranas celulares epenetra em células e tecidos;

c) Proporção de ligação às proteínas plasmáticas;

d) Diferenças regionais de pH;

e) Coeficiente de partição O/A de cada substância.

Órgãos muito irrigado ⇒⇒⇒⇒ rápido equilíbrio de distribuição. (Ex: fígado)

Órgãos pouco irrigados ⇒⇒⇒⇒ lento equilíbrio de distribuição. (Ex: osso)



Distribuição

Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentração, dependendo do local.

O local de maior concentração pode ou não ser o sítio alvo.

Ex: Organoclorados – ↑↑↑↑ concentração no tecido adiposo e ação nos SNC.

CO – ↑↑↑↑ concentração no sangue e ação no sangue.

Tecido de armazenamento Sangue Tecido alvo

(local de ação)



Distribuição

O sangue

Importante no estudo da distribuição (pode ser colhidorepetidamente sem distúrbios fisiológicos).

Circula por todos os tecidos.

A concentração plasmática – melhor informação que a doseadministrada.

Volume de distrubuiçãoParâmetro toxicocinético que indica a distribuiçãode uma substância

CQ

VD =Q – quantidade total administradaC – concentração do sangue



Distribuição

A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores:

a) Afinidade por diferentes tecidos – Ligação a proteínas plasmáticas.

- Ligação celular (fígado e rins).

- Armazenamento.

b) Barreiras biológicas – Barreira hemato-encefálica.

- Barreira placentária.



Distribuição: Ligação com proteínas

Lipoproteínas →→→→ solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras.

Albumina →→→→ liga moléculas ácidas (fenobarbital, ácido valpróico).

αααα1 glicoproteína ácida →→→→ liga moléculas básicas (quinidina, imipramina)

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Membrana dos capilares sanguíneos

Não disponível para distribuição

Proteínas

AT

Proteínas

AT

Proteínas

AT AT

Ligações entre proteína e ATa) Ligações de hidrogêniob) Forças de Van der Waalsc) Ligação iônica




Fatores que influenciam na ligação proteína-ATa) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação da proteína. Ex:

warfarin e AAS.b) Condições patológicas. Ex: síndrome nefrótica causa hipoalbuminemia.c) Concentração do AT. Quanto maior a concentração no sangue, maior a

ligação a proteínas. Ex: fenitoína em altas concentrações aumenta a ligação com proteínas e diminui a fração livre.

d) Concentração protéica. O aumento de proteínas diminui proporção de fármaco livre. Ex: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.

e) pH. Ex: a teofilina terá uma maior ligação a proteínas em elevado pH do sangue.

f) Idade: Ex: Crianças tem menos albumina que adulto.g) Espécie e variedade.



Distribuição: Ligação celular

As proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação defármacos aos tecidos hepático e renal.

Ex: Metalotioneína → Proteína estrutural responsável pela ligação com metais. Após 30 min da administração do Pb, sua concentração n fígado é 50 x maior que no sangue.

Fígado Rins



Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo

Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nasgorduras neutras do tecido.

***Coeficiente de partição óleo/água!

Ex: organoclorados

Emagrecimento rápido

↑ Concentração plasmática

↑ Efeito tóxico

20 a 50% do peso de uma pessoa é tecido adiposo



Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo

O armazenamento pode ou não causar efeito tóxico no local.Ex: Pb⇒ não causa efeito tóxico local

F⇒ causa fluoroseSr ⇒ osteosarcoma e neoplasias

Armazenamento reversível# Dissolução da hodroxiapatita (destruição do tecido ósseo).# Aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido por enzimas e SQ).

Ex: paratormônio.# Troca iônica.



Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo

Armazenamento de agentes químicos inorgânicos (F, Pb, Sr,...)

Fenômeno químico de captura –Mudanças entre a superfícieóssea e o líquido que está em contato com ela.

Hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]

F → OH-Pb e Sr → Ca

13



Distribuição: Barreira hematoencefálica

Protege o cérebro da entrada de SQ

# Células endoteliais muito finas (poucos poros).# Capilares circundados por astrócitos.# Concentração protéica menor no SNC que emoutras partes do corpo.

Quem consegue passar mais??Forma livre de moléculas lipossolúveis

Velocidade ≈ CPO/A

Obs: Não está totalmente desenvolvida no nascimentoMaior toxicidade para recém nascidos



Distribuição: Barreira placentária

Funções# Proteger o feto contra a passagem desubstâncias nocivas.# Troca de gasosas.# Troca de nutrientes.# Excreção.

Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe)



Biotransformação

Absorção⇒ LipofílicidadeExcreção⇒ Hidrofílicidade

Substâncias pouco polares e lipossolúveis

Substâncias polares e

hidrossolúveis

Biotransformação



Biotransformação

É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas noorganismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto maisfacilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico.

A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ (inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do composto. Ex:

Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico)Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata)Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos)



Biotransformação

SQ original

Produtos metabólicos

menos ativos

inativos

Atividade aumentada

MEPBS

Fase IIFase I

Biotransformação Excreção

HidrofílicoLipofílico

Absorção

Oxidação

Redução

hidrólise

Conjugação (glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, glutationa, aminoácidos)

FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

MEPBS

14



Biotransformação: LocaisPrincipal



Biotransformação: Enzimas do Fígado

Tecido hepático ⇒ Homogeneização

+ centrifugação

Sobrenadante ← 9000g → Precipitado

Sobrenadante ← 105000g → Precipitado

Núcleo, lisossomas, fragmentos demembrana, mitocôndrias.

Fragmentos de retículo endoplasmático→→→→ Fração microssomal

Catalisam principalmentereações de fase I

Enzimas solúveis no citosol celular.

→Fração solúvel

Catalisam principalmentereações de fase II



Biotransformação: Fase I# Conferem polaridade aos xenobióticos.

# Reações de oxidação, redução e hidrólise.

# Inserção de grupamentos -SH, -OH, -NH3, -COOH.

Caráter eletrofílico ⇒⇒⇒⇒ Pode conferir maior toxicidade⇓⇓⇓⇓

Bioativação Amitriptilina → nortriptilinaClordiazepóxido → desmetilclordiazepóxidoCodeína → morfinaDiazepam → desmetildiazepamDigitoxina → digoxinaMetanfetamina → antetaminaParation → paraoxon

Ex:



Biotransformação: Fase ISistema citocromo P-450 (CYP)

Biotransformação por CYP depende:→ hemoproteína do citocromo P450→ NADPH citocromo P450 redutase→ NADH – citocromo b5 redutase→ oxigênio molecular

Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico de absorção espectrofotométrica em 450 nm.

267 famílias de CYP 450

Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 família 3 e subfamília A

Cit. P-450 (Fe2+) O2



Biotransformação: Fase IMecanismo de Oxidação microssomal

Cit. P-450 (Fe3+)

SH

eCit. P-450 (Fe2+)

NADPH NADPNADPH cit.P-450 redutase NADH NADNADH cit.b5

redutase

O2

Cit. P-450 (Fe2+)OOH

e

SH SH SH

Cit. P-450 (FeO)3+

SH

Cit. P-450 (Fe3+)

S-OH

H2O

Cit. P-450 (Fe3+)

S-OHS

H+

Casaret & Doull’s Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995



Biotransformação: Fase IReações de oxidação microssomal

1) Hidroxilação aromática

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2) Hidroxilação alifáticaCH2 CH3R CH CH3R

OHNO2

CH3

NO2

CH2

OHp-nitrotolueno Álcool

p-nitrotolueno




3) Desalquilação

R N C2H5 R NH + H3C-COH

R HO + HCOHR O CH3

R CH3S R H + HCOHS




3) Desalquilação




3) Desalquilação

N-desalquilação




3) Desalquilação




4) DesaminaçãoR CH 2 NH 2 R C

H

O

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5) Sulfoxidação

R S R ' R S R '

O




6) Dessulfuração R

S

R 'C R R 'C

O




7) Desalogenação

R C H

H

X

R C

H

X

OH R C

O

H




8) EpoxidaçãoR

O

H

H



Biotransformação: Fase I

1) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase (fração solúvel)

Outros sistemas enzimáticos de oxidação



Biotransformação: Fase IOutros sistemas enzimáticos de oxidação

2) Amina oxidase (mitocondrial)Substratos: catecolaminas, serotonina, derivados do triptofano,

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Biotransformação: Fase IReações de redução

Catalisadas por enzimas do CYP 450

Ocorrem em baixa concentração de oxigênioNO2 NH2

Nitrobenzeno Anilina

1) Nitro-redução:

N N

OHNH2

NH2

OH

Sudan 1 (1-fenil azo-2-naftol) Anilina 1-amino-2-naftol

+2) Azo-redução



Biotransformação: Fase IReações de redução

Não microssomais

1) Redução de dissulfetos

2) Redução de valência

H2C S S C2H2S C2H5 SHRedutase

As5+ As3+Redutase



Biotransformação: Fase IReações de hidrólise

Restrito a ésteres e amidas

Enzimas: esterases e amilases – usualmente na fração solúvel.




1) Carboxilesterases

destoxificação

hidrólise do éster carboxílico, de amida

MEPBS

R – C = O + H2O R – C = O + OH – R’

OR’ OH





1- carboxilesterases

MEPBS





18




2) Epóxido hidrolase

fração microssômica de praticamente TODOS os tecidos (próximo do sistema P-450). Pode sofrer INDUÇÃO enzimática, pelos mesmos agentes que induzem o citocromo P-450.Catalisa a trans adição de água aos epóxidos⇒⇒⇒⇒ reação de destoxificação

O

H

R+ OH2

OH

R

H

CH2OH




2) Epóxido hidrolase

R

H O

H

OH2+R OH

OHH

OH

+ OH2

OH

H

CH2OH

O

H

Estireno 7, 8 epóxido Estireno 7, 8 glicol



Biotransformação: Fase II

# Incorporação de co-fatores endógenos às moléculas geralmente provenientes de reações de fase I.

# glicuronidação, sulfatação, metilação, acetilação, conjugação com glutationa e aminoácidos.

Enzimas: - Sintetases: Síntese do co-fator. Ex: UDPGA

- Transferases: catalisam a transferência dos grupamentos para o xenobiótico.

Maior concentração no tecido hepático




# Conjugação mais frequente em mamíferos

# Catalisada pela glicuroniltransferase (enzima microssomal - exceção)

# Destoxificação

Glicuronidação

Sintetizado por enzimas da fração

solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ UDPGA

Principais substratos: Todo composto orgânico com grupamentos: -COOH, -OH, -SH ou –NH2.



Biotransformação: Fase IIGlicuronidação

Formação do co-fator:

Glicose 1 P + UTP UDP - 2 – D glicose (UDPG)

UDPG + 2 NAD+ H2O UDP –GA + NADH + 2 H+

UDP-GA = uridina difosfato – ácido glicurônico

Ex. Morfina glicuronídeo de morfina

MEPBS




19







ß-Glicuronidase – microflora intestinal

Liberação de agliconas – circulação entero-hepático

Glicuronidação

Glicuroniltransferase – ausente em recém-nascidos

Dificuldade no metabolismo de bilirrubina

Hiperbilirrubinemia



Biotransformação: Fase IISulfatação

# Conjugação com ânion sulfato

# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)

# Destoxificação


solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ PAPS

Principais substratos: Todo composto orgânico com –OH (ex: fenóis, álcoois,..)




ATP + SO4 APS + P2O7-4

APS + ATP PAPS + ADP

PAPS = 3 – fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato

Ex. fenol sulfato de fenol

MEPBS

Formação do co-fator:






Biotransformação: Fase IIMetilação

# Conjugação com grupo metila

# Catalisada pelas metiltransferases (enzima da fração solúvel)

# Destoxificação ou ativação


solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ S-adenosilmetionina

Principais substratos: Transfere grupos metila – CH3 - para átomos de O, N ou S eletrofílicos.

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Biotransformação: Fase IIAcetilação

# Conjugação com grupo acetil

# Catalisada pelas N-acetiltransferases (enzima da fração solúvel)

# Destoxificação ou ativação


solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ Acetilcoenzima A

Principais substratos: Transfere grupo acetil para aminas primárias aromáticas e aminas alifáticas formando amidas.




Polimorfismo genético bem estabelecido: acetiladores rápidos e lentos

Fenótipo de lenta atividade

Egípcios - 70%

Americanos - 50%

chineses e japoneses - 25%

Acetiladores lentos: são maissusceptíveis ao câncer induzidospor corantes aromáticos.






Biotransformação: Fase IIConjugação com glicina

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ glicina

Principais substratos: Para compostos contendo radicais carboxila (reação da amina do aa com a carboxila da SQ)

# Aminoácido glicina

# É necessário: CoA ligases (enzimas mitocondrial) + ATP + CoA + SH# Destoxificação



Biotransformação: Fase IIConjugação com glicina



Biotransformação: Fase IIConjugação com glutationa

# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)

# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e mitocondrial )# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc.


solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ glutationa

Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos

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# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)

# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e mitocondrial )# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc. ↓ Glutationa →↑ Toxicidade


solúvel

Co-fator ⇒⇒⇒⇒ glutationa

Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos




Fase I

Fase II



Bioativação

MEPBS

Xenobiótico metabólito excreção

reação intermediária

ligação covalente (DNA, DNA,aa)

danos hapteno mutagênese

necrose antígeno carcinogênese








Bioativação

MEPBS













Bioativação

MEPBS



Fatores que afetam a biotrasnformação

Internos:

a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.

b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladores rápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).Orientais – mais acetiladores rápidos.

c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-450 que as fêmeas.

d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação.

Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.

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Internos:

e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição.Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para

o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona

hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno.

f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.




Externos:

a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).

Principalmente enzimas do Cit. P-450

Fenobarbital: demora para o início e depois termina rapidamente.

3,4-benzopireno: rápido para o início e depois demora para terminar.

Ex: HPA, Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona.




Externos:

b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos.Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase,aldeidodesidrogenase, cit. P-450.

Consequência: efeitos adversos mais acentuados

Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.

Ex: # Inibidores de Cit. P450 = fluoxetina, omeprazol, cimetidina,dissulfiram, cetoconazol, eritromicina.

# Inibidor de colinesterase = organofosforados

# Inibidor de MAO = fenelzina, tranilcipromina

# Inibidor de aldeído desidrogenase = Dissulfiram, metronidazol.



ExcreçãoProcesso pelo qual a substância é eliminada do organismo

Principais vias de excreção: - urinária: hidrossolúvel

- fecal: não absorvido no TGI

- pulmonar: gases e vapores



Excreção: Renal

Mecanismos:

a) Filtração glomerular: 1) Não há gasto de energia.2) Grande diâmetro dos poros dos capilares glomerulares

3) Passam todos os elementos, menos macromoléculas 4) AT-proteína não passa.

5) As hidro são excretadas pela urina, e as lipo são reabsorvidas no túbulo proximal.

b) Secreção tubular: 1) Há gasto de energia.2) Contra gradiente de concentração.3) Cinética de saturação.4) Processo rápido

Excreção de substâncias polares hidrossolúvies.



Excreção: Renal

Mecanismos:

c) Reabsorção tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo.2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e ácido úrico.3) Deve ser lipofílica e não carregada.

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Excreção: Renal

Influência do pH

a) Alcalinização da urina (bicarbonato) –facilita a excreção de AT ácido (fenobarbital, AAS).

b) Acidificação da urina (ácido ascórbico) –facilita a excreção de de AT básico (anfetamina, procainamida).

Exemplo prático de tratamento de intoxicações



Excreção: Renal



Excreção: TGI

O que é excretado:

a) Parte não absorvida pelo trato digestório.

b) Produtos de biotrasnformação procedentes do fígado (prevenção de intoxicações).

c) Evidências da passagem de substâncias sangue para o intestino

d) Substâncias oriundas de secreção ativa do intestino.



Excreção: Pulmões

São excretados gases e vapores

Ex: bafômetro (etanol exalado).

A velocidade depende da solubilidade no sangue.

Influência da FC e da FR.



Excreção: Outras vias

Excreção no leite pode levar à intoxicação da criança

Substâncias básicas tendem a se acumular no leite devido às diferenças de pH (pH leite < pH sangue).

Saliva tb tem pH menor que sangue.Amostra importante para a detecção de drogas de abuso (etanol, cocaína, anfetamina,..). Fácil coleta.



Excreção: Parâmetro biológicos da eliminaçãoTempo de meia vida (T1/2)

Depuração (DP) ou Clearance (Cl)

CpVuCu

Cl.= É o volume de plasma por unidade de tempo, no qual

toda a substância é excretada.

Calcule o Clearance de uma substância, onde Cp = 1mg/ml, Cu = 100mg/ml e Vu = 1ml/min.Resultado: Cl = 100ml/min.

O que significa? Supondo que na artéria renal tenha um fluxo de 500ml/min teremos, então, 500mg da substância entrando por minuto na artéria renal. Ao passar pelo rim, 100mg de A são excretados junto há 1ml de urina em um minuto. Saindo, assim, na veia renal em 499ml, 400mg de A. Desse modo, notamos que praticamente 100ml do plasma que saiu pela veia renal ficaram totalmente livre da substância A.

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Fases da intoxicaçãoFase II – Toxicodinâmica

É caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente tóxico ou do seu produto de biotransformação.

Compreende a interação entre as moléculas do agente tóxico e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostásico

Prof. Felix G. R. Reyes


Ex: ação da metoclopramida no SNC

Estômago

... RQZ 00VômitoCentro

Êmeseda

Que Alívio

SNCadopaminmidaMetoclopra

Cl

H2N

ON

H

NC2H5

C2H5

OCH3

Metoclopramida

HO

HO

NH2

Dopamina


Mecanismos de ação tóxica

Interferência no funcionamento de sistemas biológicos

a) Inibição irreversível de enzimas. Ex: organofosforados em AChE

b) Inibição reversível de enzimas. Ex: Carbamatos em AChE

c) Síntese letal. O agente tóxico é incorporado à enzima e sofre reaçõesmetabólicas gerando produtos anormais e tóxicos. Ex: o Ácido fluoracético(raticida) toma o lugar do ácido ácético no ciclo do ácido cítrico. Forma-se entãoo ácido fluorocítrico que inibe enzimas que dão continuidade ao ciclo.

d) Sequestro de matais essenciais: Alguns quelantes sequestram metais essenciaisque são cofatores enzimáticos. Ex: dissulfiram.



Interferência com o transporte de oxigênio.

a) Carboxemoglobina. Ex: CO

b) Metemoglobina. Ex: Anilina

c) Sulfemoglobina. Ex: sulfonamidas



Interferência com o sistema genético

a) Ação citostática. Impedem a divisão celular (crescimento do tecido). Ex:substâncias alquilantes que se intercalam entre as hélices do DNA. São usadasno câncer, mas não são específicas.

b) Ação mutagênica. Alterações do código genético em células germinativas.

c) Ação carcinogênica. Crescimento desordenado de células, devido a alteraçõescromossômicas.

d) Teratogênese. Ação do AT no código genético do embrião.



Irritação direta dos tecidos

Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases,

Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, ..

Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.

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Interferência com as funções gerais das células

a) Ação anestésica. Ex: interferência no transporte de O2 e nutrientes em SNC.

b) Interferência com a neurotransmissão. Nível pré-sináptico, sináptico e pós-sináptico.



Reações de hipersuscetibilidade

a) Alergia química. Sensibilização e nova exposição. Excreção de histamina.

b) Fotoalergia. Reação do xenobiótico com a luz para formar um produto que será ohapteno.

c) Fotossensibilização. Xenobióticos + luz = radicais altamente reativos queproduzem lesões na pele (igual a queimadura de sol).

Irritação direta dos tecidos

Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases,

Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, ..

Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.

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