2-catabolismo de aminoácidos
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CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O metabolismo de aminoácidos compreende uma O metabolismo de aminoácidos compreende uma
grande variedade de reacções degradativas . As grande variedade de reacções degradativas . As
transformações químicas dos aminoácidos são transformações químicas dos aminoácidos são
diferentes das dos hidratos de carbono e dos lípidos diferentes das dos hidratos de carbono e dos lípidos
porque envolvem o elemento Azoto.porque envolvem o elemento Azoto.
A maior parte dos aminoácidos estão, dentro das A maior parte dos aminoácidos estão, dentro das
células, incorporados em proteínas, estando células, incorporados em proteínas, estando
constantemente a ser degradados e sintetizados. constantemente a ser degradados e sintetizados.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Considerando este “armazenamento” na forma Considerando este “armazenamento” na forma
de proteínas, não existe nenhum sistema de de proteínas, não existe nenhum sistema de
reserva de aminoácidos, que seja semelhante reserva de aminoácidos, que seja semelhante
ao dos glúcidos ou dos ácidos gordos.ao dos glúcidos ou dos ácidos gordos.
Os mamíferos sintetizam certos aminoácidos e Os mamíferos sintetizam certos aminoácidos e
obtêm outros da dieta que são os obtêm outros da dieta que são os
considerados considerados aminoácidos essenciaisaminoácidos essenciais..
CATABOLISMO CATABOLISMO DE DE
AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS
Fundamentalmente Fundamentalmente as vias metabólicas as vias metabólicas dos aminoácidos dos aminoácidos são duas: são duas: via via glicogénicaglicogénica e e via via cetogénicacetogénica. Alguns . Alguns apresentam as apresentam as duas duas vias em sumultâneovias em sumultâneo
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O excesso de aminoácidos obtidos a
partir da dieta não são excretados mas
transformados noutros metabolitos
precursores de glicose, ácidos gordos
e corpos cetónicos que entram no
metabolismo de obtenção de energia,
isto é, como combustíveis metabólicos.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
DESAMINAÇÃO DOS AMINOÁCIDOSDESAMINAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS Os aminoácidos resultam da acção das Os aminoácidos resultam da acção das
enzimas proteolíticas sobre os alimentos enzimas proteolíticas sobre os alimentos ingeridos. A protease gástrica, ingeridos. A protease gástrica, pepsinapepsina, as , as enzimas pancreáticas enzimas pancreáticas tripsina, tripsina, quimiotripsinaquimiotripsina e e elastaseelastase e outras e outras endo e endo e exopeptidasesexopeptidases degradam os polipeptidos degradam os polipeptidos em oligopeptidos e aminóácidos. em oligopeptidos e aminóácidos.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Estas substâncias são absorvidas na Estas substâncias são absorvidas na mucosa intestinal e tansportadas por meio mucosa intestinal e tansportadas por meio da corrente sanguínea até ao tecidos da corrente sanguínea até ao tecidos onde são absorvidas.onde são absorvidas.
A degradação posterior é feita A degradação posterior é feita intracelularmente por perda do grupo intracelularmente por perda do grupo --amino (amino (desaminaçãodesaminação).).
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Posteriormente pode ser usada a ceia para Posteriormente pode ser usada a ceia para outros fins como se mostra na figura outros fins como se mostra na figura abaixo.abaixo.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A-TRANSAMINAÇÃOA-TRANSAMINAÇÃO Ao aminoácidos, na sua maioria, são Ao aminoácidos, na sua maioria, são
desaminados por transaminação, em que se dá desaminados por transaminação, em que se dá a transferência de um grupo a transferência de um grupo aminoamino para um para um --cetoácidocetoácido, criando novos aminoácido e , criando novos aminoácido e --cetoácido. cetoácido.
R-CH-COO-
NH3+
+ -OOC-CH2-CH2-C-COO-
OO
Aminoácido -cetoglutarato
R-C-COO- + -OOC-CH2-CH2-CH-COO-
NH3+
a-cetoácido Glutamato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
As enzimas que catalisam a transaminação As enzimas que catalisam a transaminação designam-se por designam-se por amino-transferasesamino-transferases ou ou transaminasestransaminases e têm como coenzima o e têm como coenzima o piridoxal-piridoxal-5´-fosfato 5´-fosfato ((PLPPLP).).
PLP
N1 2
345
6
CH3
OH
HCO
-2O3P-O-H2C5´
H+
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A coenzima liga-se covalentemente à enzima por A coenzima liga-se covalentemente à enzima por meio de uma meio de uma Base de SchiffBase de Schiff (imina) formada (imina) formada entre a função entre a função -amino da Lys e o grupo aldeído -amino da Lys e o grupo aldeído do coenzima.do coenzima.
Base de Schiff
N1 2
345
6
CH3
O-HC
N
-2O3P-O-H2C5´
(CH2)4-enzima
H+
H+
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A base de Schiff é depois transformada A base de Schiff é depois transformada recebendo o PLP o grupo amina e recebendo o PLP o grupo amina e transformando-se em piridoxamina-5´-fosfato transformando-se em piridoxamina-5´-fosfato (PMP)(PMP)
N1 2
345
6
CH3
OH
H2CNH2
-2O3P-O-H2C5´
H+
PMP
O mecanismo da acção da aminotransferase O mecanismo da acção da aminotransferase ocorre por mecanismo de ocorre por mecanismo de pingue-ponguepingue-pongue ou de ou de bissubstractobissubstracto, com dois estádios que têm três , com dois estádios que têm três etapas cada um.etapas cada um.
P-X + B P + B-XE
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Estádio I-Conversão do aminoácido em cetoácidoEstádio I-Conversão do aminoácido em cetoácido 1ª etapa1ª etapa O grupo amino de um dos aminoácidos ataca por adição O grupo amino de um dos aminoácidos ataca por adição
nucleofílica o grupo carbonilo de outro formando uma nucleofílica o grupo carbonilo de outro formando uma base de Schiffbase de Schiff
N1 2
345
6
CH3
O-HC
N
-2O3P-O-H2C5´
(CH2)4-enzima
H+
R-C-COO-
NH2
H
+
N1 2
345
6
CH3
O-HC
NH
-2O3P-O-H2C5´
(CH2)4-enzima
H+
R-C-COO-
N
H
H
H+
H+
-aminoácido Base de Schiff da Enzima-PLPIntermediário de diamina geminal
Posteriormente esse intermediário liberta o Posteriormente esse intermediário liberta o grupo amina da Lys da enzima.grupo amina da Lys da enzima.
N1 2
345
6
CH3
O-HC
NH
-2O3P-O-H2C5´
(CH2)4-enzima
H+
R-C-COO-
N
H
H
H+
Intermediário de diamina geminal
N1 2
345
6
CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H+
NH2
(CH2)4-enzima
H
+
Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)
Enzima com Lys
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 2º etapa2º etapa A base de Schiff do amino-ácido-PLP tautomeriza a base A base de Schiff do amino-ácido-PLP tautomeriza a base
de Schiff de um de Schiff de um -cetoácido-PLP, por meio da remoção, -cetoácido-PLP, por meio da remoção, catalisada pela Lys do centro activo, do catalisada pela Lys do centro activo, do -hidrogénio do -hidrogénio do aminoácido e da protonação do átomo Caminoácido e da protonação do átomo C44’ do PLP, por ’ do PLP, por meio de um carbanião intermediário estabilizado por meio de um carbanião intermediário estabilizado por ressonância. Essa ressonância facilita a cllivagem Cressonância. Essa ressonância facilita a cllivagem C-H-H
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H+
H
Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)
H2N-Lys-Enz
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H
H2N-Lys-Enz
H
+
+ _
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H2N-Lys-Enz
H
H
H
Intermediário estabilizado por ressonância
H
O intermediário em meio alcallino origina O intermediário em meio alcallino origina cetimidacetimida
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H
H2N-Lys-Enz
H
+
_
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
NH3
H
H
H2N-Lys-Enz
H
H
H
Intermediário estabilizado por ressonância
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H
H2N-Lys-Enz
H
+
H
OH-
Cetimida
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
3ª etapa3ª etapa A base de Schiff do A base de Schiff do -cetoácido-PMP é hidrolisada a um -cetoácido-PMP é hidrolisada a um
-cetoácido-cetoácido
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H
H2N-Lys-Enz
H
+
H
OH-
CetimidaN CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
N
H
H
H2N-Lys-Enz
H
+
H
O-H
Carbinolamina
N CH3
O-C
-2O3P-O-H2C5´
R-C-COO-
NH2
H
H
+
H
Piridoxamina-fosfato-enzima
+
O
H2N-Lys-Enz
-cetoácido
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Estádio II-Conversão do Estádio II-Conversão do -cetoácido em-cetoácido em aminoácidoaminoácido 1´ª etapa correspondente à 3ª etapa anterior1´ª etapa correspondente à 3ª etapa anterior O PMP reage com um a-cetoácido para formar a base de O PMP reage com um a-cetoácido para formar a base de
SchiffSchiff 2´ª etapa correspondente à 2ª etapa anterior2´ª etapa correspondente à 2ª etapa anterior A base de Schiff do a-cetoácido-PMP tautomeriza para A base de Schiff do a-cetoácido-PMP tautomeriza para
formar a base de Schiff de um aminoácido-PLPformar a base de Schiff de um aminoácido-PLP 1´ª etapa correspondente à 1ª etapa anterior1´ª etapa correspondente à 1ª etapa anterior O grupo e-amino do resíduo Lys do centro activo ataca a O grupo e-amino do resíduo Lys do centro activo ataca a
base de Schiff do aminoácido-PLP numa reacção de base de Schiff do aminoácido-PLP numa reacção de transaminação para regenerar a base de Schiff da enzima-transaminação para regenerar a base de Schiff da enzima-PLP activa e libertar o aminoácido recém-formado.PLP activa e libertar o aminoácido recém-formado.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
B-DESAMINAÇÃO OXIDATIVAB-DESAMINAÇÃO OXIDATIVA A A desaminação oxidativadesaminação oxidativa é um processo que é um processo que
fornece fornece -cetoácido para os processos de -cetoácido para os processos de transaminação.transaminação.
O principal é a desaminação oxidativa do O principal é a desaminação oxidativa do glutamato para formar glutamato para formar -cetoglutarato por meio -cetoglutarato por meio da enzima da enzima glutamato-desidrogenaseglutamato-desidrogenase, com , com produção de amónia e produção de amónia e -ceto glutarato.-ceto glutarato.
A glutamato-desidrogenase que é uma enzima A glutamato-desidrogenase que é uma enzima mitocondrial, é a única que tem como coenzima mitocondrial, é a única que tem como coenzima o NADo NAD++ ou o NADP ou o NADP++. .
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Pensa-se que a oxidação ocorre com a Pensa-se que a oxidação ocorre com a transferência de um ião H+ a partir de Ctransferência de um ião H+ a partir de C do do
glutamato para o NAD(P)+, formando a-glutamato para o NAD(P)+, formando a-iminoglutarato que posteriormente é hidrolisado a iminoglutarato que posteriormente é hidrolisado a a-cetoglutarato e amónia.a-cetoglutarato e amónia.
-OOC-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+
NAD(P)+ NAD(P)H + H+
-OOC-CH2-CH2-C-COO-
NH2
Glutamato -imino-glutarato
H2O NH4+
-OOC-CH2-CH2-C-COO-
O
-cetoglutarato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O GG00 desta reacção é de -30kJ.mol desta reacção é de -30kJ.mol-1-1 mas “in mas “in vivo” a glutamato –desidrogenase funciona vivo” a glutamato –desidrogenase funciona próximo do equilíbrio para próximo do equilíbrio para G=0. O fluxo é G=0. O fluxo é então controlado pelas concentrações dos então controlado pelas concentrações dos substractos e dos produtos de reacção.substractos e dos produtos de reacção.
A posição de equilíbrio é fisiologicamente A posição de equilíbrio é fisiologicamente importante porque altas concentrações de importante porque altas concentrações de amónia são tóxicas. A amónia produzida é amónia são tóxicas. A amónia produzida é convertida em ureia que é eliminada na urina.convertida em ureia que é eliminada na urina.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
DEGRADAÇÃODEGRADAÇÃO Os aminoácidos são degradados em compostos Os aminoácidos são degradados em compostos
que podem ser metabolizados até à forma final que podem ser metabolizados até à forma final de Hde H22O e COO e CO22..
A degradação de aminoácidos é geralmente A degradação de aminoácidos é geralmente responsável por 10% a 15% da energia responsável por 10% a 15% da energia metabólica gerada pelos animais. Os metabólica gerada pelos animais. Os aminoácidos são catabolizados até aminoácidos são catabolizados até intermediários que podem ser: piruvato, a-ceto-intermediários que podem ser: piruvato, a-ceto-glutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, glutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, acetil-CoA ou acetoacetato.acetil-CoA ou acetoacetato.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Como os animais não possuem vias Como os animais não possuem vias metabólicas para conversão do acetil-CoA e metabólicas para conversão do acetil-CoA e acetoacetato em precursores gliconeogénicos, acetoacetato em precursores gliconeogénicos, não há síntese de açúcares a partir de não há síntese de açúcares a partir de aminoácidos puramente cetogénicos.aminoácidos puramente cetogénicos.
Os aminoácidos glicogénicos podem ser Os aminoácidos glicogénicos podem ser degradados a piruvato, degradados a piruvato, -cetoglutarato, succinil--cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato ou oxaloacetato, sendo CoA, fumarato ou oxaloacetato, sendo precursores da glucose.precursores da glucose.
Os aminoácidos cetogénicos são degradados a Os aminoácidos cetogénicos são degradados a Acetil-CoA ou acetoacetato, podendo ser Acetil-CoA ou acetoacetato, podendo ser convertidos em ácidos gordos ou corpos convertidos em ácidos gordos ou corpos cetónicos.cetónicos.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A-Degradação a A-Degradação a PiruvatoPiruvato São cinco os aminoácidos que se degradam até piruvato: São cinco os aminoácidos que se degradam até piruvato:
Alanina, Glicina, Cisteína,Serina, TreoninaAlanina, Glicina, Cisteína,Serina, Treonina.. A A AlaninaAlanina é directamente transaminada a piruvato em é directamente transaminada a piruvato em
presença da presença da alanina-aminotransferasealanina-aminotransferase..
CH3-C-COO-
H
NH3+
-Cetoglutarato Glutamato
CH3-C-COO-
O
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A SerinaSerina é convertida a piruvato por perda de é convertida a piruvato por perda de água, em presença da enzima água, em presença da enzima serina-serina-desidratasedesidratase, dependente do , dependente do PLPPLP. O . O aminoacrilatoaminoacrilato que é o produto da desidratação, que é o produto da desidratação, tautomeriza-se espontaneamente a tautomeriza-se espontaneamente a iminaimina que que também espontaneamente se hidrolisa a piruvato também espontaneamente se hidrolisa a piruvato e amónia.e amónia.
CH2=C-COO-
NH2
Acrilato
H+
CH3-C-COO-
H
NH2+
NH3H2O
CH3-C-COO-
OPiruvatoImina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A CisteínaCisteína é transformada em piruvato por meio é transformada em piruvato por meio de várias vias metabólicas onde o grupo tiol de várias vias metabólicas onde o grupo tiol pode ser transformado em Hpode ser transformado em H22S (sulfureto de S (sulfureto de hidrogénio), SOhidrogénio), SO33
2-2-( sulfito) ou SCN( sulfito) ou SCN- - (tiocianato).(tiocianato).
CH2-C-COO-
H
NH3+
SH
Cisteína
CH3-C-COO-
OPiruvato
H2O (H2S, SO32-, SCN-)
+ NH3
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A GlicinaGlicina é convertida em piruvato, sendo é convertida em piruvato, sendo intermediariamente transformada em intermediariamente transformada em serinaserina pela enzima pela enzima serina-hidroximetil-transferaseserina-hidroximetil-transferase que que depende do depende do PLPPLP..
H-C-COO-
NH3+
H
Glicina
CH2-C-COO-
H
NH3+
OH
SerinaNAD+
N5,N10-Metileno-THF THF
NADH + H+
+ NH4 + + CO2
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A serina-hidroximetil-transferase serina-hidroximetil-transferase usa usa NN55-N-N1010-metileno--metileno-tetrahidrofolato (Ntetrahidrofolato (N55,N,N1010,metileno-THF),metileno-THF) como dador de como dador de carbonocarbono
HN
N
N
N H
O
H2N
CH2
HN
123 4 5 6
789
C-N-CH-CH2-CH2-C-OH
H
O
COO-O
n
2-amino-4-oxo-6-metilpterina
Ácido p-aminobenzóico Glutamatos
(n=1-6)
Ácido pteroilglutâmico (tetrahidrofolato; THF)
10
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O grupo O grupo metilenometileno do co-factor THF é obtido a partir da clivagem do co-factor THF é obtido a partir da clivagem de uma segunda molécula de glicina catalisada pelo de uma segunda molécula de glicina catalisada pelo sistema sistema enzimático de clivagem da glicinaenzimático de clivagem da glicina que é um sistema multiproteico que é um sistema multiproteico semelhante ao da semelhante ao da piruvato-desidrogenasepiruvato-desidrogenase..
Uma deficiência hereditária deste sistema conduz ao Uma deficiência hereditária deste sistema conduz ao aparecimento da doença aparecimento da doença hiperglicinémia não cetónica, hiperglicinémia não cetónica, caracterizada por atraso mental e aumento de glicina nos fluidos caracterizada por atraso mental e aumento de glicina nos fluidos corporais.corporais.
H-C-COO -
NH3+
H
Glicina
CH2-C-COO -
H
NH3+
OH
SerinaNAD+
N5,N10-Metileno-THF THF
NADH + H+
+ NH4 + + CO2+H-C-COO-
NH3+
H
Glicina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A TreoninaTreonina é tanto glicémica como cetogénica é tanto glicémica como cetogénica porque produz porque produz piruvatopiruvato e e Acetil-CoAAcetil-CoA..
A sua via metabólica mais importante é a A sua via metabólica mais importante é a degradação a degradação a -amino--amino--cetobutirato-cetobutirato, por meio , por meio da enzima da enzima treonina desidrogenasetreonina desidrogenase, que tem , que tem como cofactor o NADcomo cofactor o NAD++..
CH3-CH-C-COO-
H
NH3+
OHNAD+ NADH+H+
CH3-C-C-COO-
H
NH3+
O
Treonina -amino--cetobutirato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O -amino--amino--cetobutirato é transformado em -cetobutirato é transformado em glicina e Acetil-CoA, por meio da enzima glicina e Acetil-CoA, por meio da enzima --amino-amino--cetobutirato-liase-cetobutirato-liase..
CH3-C-C-COO -
H
NH3+
O
-amino--cetobutirato
H-C-COO -
NH3+
H
Glicina
CoA-SH
+ CH3-C-SCoA
O
Acetil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A segunda via metabólica daA segunda via metabólica daTreoninaTreonina leva-a à leva-a à conversão directa em conversão directa em glicinaglicina e e acetaldeídoacetaldeído por por meio da meio da serina-hidroximetil-transferaseserina-hidroximetil-transferase dependente do PLP. Esta reacção resulta da dependente do PLP. Esta reacção resulta da ruptura da ligação Cruptura da ligação C-C-C da treonina que é da treonina que é coordenada pela disposição do sistema das coordenada pela disposição do sistema das orbitais orbitais do PLP em relação às orbitais do PLP em relação às orbitais da da treonina.treonina.
CH3-CH-C-COO-
H
NH3+
OH
Treonina
H-C-COO-
NH3+
H
Glicina
CH3-CH
O
+
Acetaldeído
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O acetaldeído formado é transformado em O acetaldeído formado é transformado em Acetil-CoA.Acetil-CoA.
CH3-CH
O
Acetaldeído
CoA-SH
CH3-C-SCoA
O
Acetil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
B-Degradação a oxaloacetatoB-Degradação a oxaloacetato A A AsparaginaAsparagina e o e o AspartatoAspartato são degradados a são degradados a
oxaloacetatooxaloacetato.. O aspartato é transaminado directamente por O aspartato é transaminado directamente por
meio de uma meio de uma aminotransferaseaminotransferase..
C-C-CH2-C=O
O
O-
NH3+
H
O-
Aspartato
-cetoglutarato Glutamato
C-CH2C-C=O
O
O-
O-O
Oxaloacetato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A asparaginaasparagina é convertida a é convertida a oxaloacetatooxaloacetato por intermédio por intermédio da enzima da enzima L-asparaginaseL-asparaginase..
A A L-asparaginaseL-asparaginase é um agente quimioterapêutico é um agente quimioterapêutico efectivo na efectivo na leucemia linfoblástica agudaleucemia linfoblástica aguda que necessita que necessita de obter asparina a partir do sangue.de obter asparina a partir do sangue.
C-C-CH2-C=O
O
O-
NH3+
H
NH3+
H2O NH4+
C-CH2C-C=O
O
O-
O-O
Oxaloacetato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
C-Os aminoácidos C-Os aminoácidos Arginina, Ácido Arginina, Ácido Glutâmico (glutamato), Glutamina, Glutâmico (glutamato), Glutamina, Histidina, ProlinaHistidina, Prolina são degradados a são degradados a oxaloacetatooxaloacetato..
A arginina, glutamina, histidina e prolina A arginina, glutamina, histidina e prolina são convertidos em Ácido glutâmico são convertidos em Ácido glutâmico (glutamato) que posteriormente sofre (glutamato) que posteriormente sofre desaminação oxidativa a desaminação oxidativa a -cetoglutarato, -cetoglutarato, por intermédio da enzima por intermédio da enzima glutaminaseglutaminase..
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A transformação A transformação da histidina em da histidina em glutamato é mais glutamato é mais complexa.complexa.
A histidina sofre A histidina sofre uma uma desaminação não desaminação não oxidativa, seguida oxidativa, seguida de hidratação e de hidratação e clivagem do anel clivagem do anel imidazólico para imidazólico para formar formar N-N-formiminoglutamaformiminoglutamatoto..
HC=C-CH2-C-COO-
N
C
H
NH NH3+
H NH4+
HC=C-CH=CH-COO-
N
C
H
NH
HistidinaUrocanato
H2O
N
C
H
NH
4-Imidazolona-5propionato
C-C-CH2CH2-COO-
O
HN C
H
NH
C-C-CH2CH2-COO-
O
O-
N-formiminoglutamato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O grupo formimino é transferido ao tetrahidrofolato (THF) O grupo formimino é transferido ao tetrahidrofolato (THF) libertando glutamato que sofre desaminação oxidativa e libertando glutamato que sofre desaminação oxidativa e se transforma em se transforma em -cetoglutarato.-cetoglutarato.
N-formiminoglutamato
C-C-CH2CH2-COO-
O
O-
THF N5-Formimino-THFC-C-CH2CH2-COO-
O
O-
HN C
H
NH
H
NH3+
H
Glutamato
NADP+
C-C-CH2CH2-COO-
O
O-
C-C-CH2CH2-COO-
O
O-NH3
+
H
Glutamato
NADPH + NH3
OGlutarato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A arginina é convertida em glutamato pela A arginina é convertida em glutamato pela formação intermediária de glutamato-5-formação intermediária de glutamato-5-semialdeídosemialdeído
C-C-CH2CH2-CH2-NH-C-NH2
O
O-NH3
+
H
NH2
Arginina
Ureia
C-C-CH2CH2-CH2-NH3+
O
O-NH3
+
H
Ornitina
C-C-CH2CH2-CH2-NH3+
O
O-NH3
+
H
Ornitina cetoglutararo Glutamato
C-C-CH2CH2-CH2-C
O
O-NH3
+
HO
H
Glutamato-5-semi-aldeído
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A prolina a mesma transformação a glutamato-5-A prolina a mesma transformação a glutamato-5-semialdeídosemialdeído
NH3
-OOC +
Prolina
NH
-OOC +
1/2O2 H2O
Pirrolino-5-carboxilato
NH
-OOC +
Pirrolino-5-carboxilato
H2OC-C-CH2CH2-CH2-C
O
O-NH3
+
HO
H
Glutamato-5-semi-aldeído
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O glutamato-5-semialdeídoglutamato-5-semialdeído é transformado em é transformado em glutamatoglutamato por uma reacção de oxidação-redução por uma reacção de oxidação-redução em presença da enzima em presença da enzima glutamato-5-semialdeído glutamato-5-semialdeído desidrogenasedesidrogenase..
C-C-CH2CH2-CH2-C
O
O-NH3
+
HO
H
Glutamato-5-semi-aldeído
NAD(P)+NAD(P)H
C-C-CH2CH2-C=O
O
O-
NH3+
H
O-
Glutamato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A conversão da A conversão da glutamina glutamina em glutamato envolve em glutamato envolve apenas a reacção de hidrólise por meio da apenas a reacção de hidrólise por meio da enzima enzima glutaminaseglutaminase..
C-C-CH2CH2-C=O
O
O-
NH3+
H
NH3+
Glutamina
H2O NH3
C-C-CH2CH2-C=O
O
O-
NH3+
H
O-
Glutamato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
D-A isoleucinaD-A isoleucina, a , a leucinaleucina, a , a metioninametionina e a e a valinavalina são degradados a são degradados a propionil-CoApropionil-CoA. . Este último é produzido no catabolismo de Este último é produzido no catabolismo de ácidos gordos com um número ímpar de ácidos gordos com um número ímpar de átomos de carbono. O átomos de carbono. O propionil-CoApropionil-CoA é é transformado em transformado em succinil-CoAsuccinil-CoA por meio de por meio de uma série de reacções que apresentam uma série de reacções que apresentam como coenzimas a Biotina e a Vitamina como coenzimas a Biotina e a Vitamina BB1212..
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A degradação da A degradação da metioninametionina envolve a síntese de envolve a síntese de S-S-adenosilmetionina (SAM)adenosilmetionina (SAM) e de e de cisteínacisteína..
A degradação é iniciada por uma reacção com ATP para A degradação é iniciada por uma reacção com ATP para formar S-adenosilmetionina em presença da enzima formar S-adenosilmetionina em presença da enzima metionina-adenosil-transferasemetionina-adenosil-transferase..
CH3-S-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+
ATP+H2O ADP+ PPI
O
H
Adenina
OHOH
CH2
CH3-S-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+
+
S-Adenosilmetionina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O SAM possui um grupo metilo ligado a um O SAM possui um grupo metilo ligado a um ião sulfónioião sulfónio altamente reactivo que o torna um altamente reactivo que o torna um agente metilanteagente metilante biológico.biológico.
Esta doação do grupo metilo transforma o SAM em S-Esta doação do grupo metilo transforma o SAM em S-adenosilhomocisteína em presença da enzima adenosilhomocisteína em presença da enzima metilasemetilase..
O Adenina
H
OHOH
H2CS CH2 CH2 C-COO-
NH3+
H
O Adenina
H
OHOH
CH2
S CH2 CH2 C-COO-
NH3+
H+
CH3
SAM S-adenosil-homocisteína
Receptor de metilo Receptor metilado
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A S-Adenosil-homocisteína é hidrolisada libertado a A S-Adenosil-homocisteína é hidrolisada libertado a adenosinaadenosina e e homocisteína homocisteína em presença da enzimaem presença da enzima adenosil-homocisteínase adenosil-homocisteínase dependente do PLP.dependente do PLP.
O Adenina
H
OHOH
H2CS CH2 CH2 C-COO-
NH3+
H
S-adenosil-homocisteína
O Adenina
H
OHOH
CH2OH
+ CH2 CH2 C-COO-
NH3+
H
HS
Adenina Homocisteína
H2O
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A homocisteínahomocisteína pode ser de novo metilada por pode ser de novo metilada por meio do THF e criar meio do THF e criar metionina metionina por meio da por meio da enzimaenzima metionina-sintase metionina-sintase..
A A homocisteínahomocisteína por outro lado pode combinar-se por outro lado pode combinar-se com a com a serinaserina para formar para formar cistationina, cistationina, por meio por meio da enzimada enzima cistationina- cistationina--sintase -sintase ..
HS-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+
Homocisteína
Serina H2O
-OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COO-
NH3+
H
NH3+
H
Cistationina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A cistationinacistationina em presença da água e por perda em presença da água e por perda de amoníaco transforma-se em de amoníaco transforma-se em -cetobutirato-cetobutirato e e cisteína cisteína por meio da enzimapor meio da enzima cistationina- cistationina--liase-liase..
-OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COO-
NH3+
H
NH3+
H
Cistationina
H2O NH3
CH3-CH2-C-COO-
O
-cetobutirato
+ -OOC-C-CH2-SH
NH3+
H
Cisteína
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O -cetobutirato-cetobutirato continua o seu metabolismo continua o seu metabolismo degradativo até se transformar em propionil-CoA por degradativo até se transformar em propionil-CoA por meio da enzima meio da enzima -cetoácido desidrogenase-cetoácido desidrogenase e e posteriormente a posteriormente a succinil-CoAsuccinil-CoA, pela acção sucessiva das , pela acção sucessiva das enzimas propionil-carboxilase, metil-malonil-CoA-enzimas propionil-carboxilase, metil-malonil-CoA-racemase e metil-malonil-CoA-mutase, como se viu na racemase e metil-malonil-CoA-mutase, como se viu na -oxidação de ácidos gordos.-oxidação de ácidos gordos.
CH3-CH2-C-COO-
O
-cetobutirato
CoASH + NAD+NADH + CO2
CH3-CH2-C-SCoA
O
propionil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A degradação dos aminoácidos A degradação dos aminoácidos leucina, isoleucina e leucina, isoleucina e valinavalina envolve a oxidação a acil-CoA. envolve a oxidação a acil-CoA.
Esta degrqadação envolve três reacções que têm Esta degrqadação envolve três reacções que têm enzimas comuns:enzimas comuns:
1º Transaminação a 1º Transaminação a -cetoácido correspondente, por -cetoácido correspondente, por meio de meio de aminotransferasesaminotransferases de aminoácidos ramificados. de aminoácidos ramificados.
R1-CH-C-COO-
H
NH3+R2
(A) Isoleucina R1=CH3-; R2=CH3-CH2-(b) Valina R1=CH3- ; R2=CH3-(C) Leucina R1= H- R2= (CH3)2-CH-
R1-CH-C-COO-
R2 O
(A) -ceto--metilvalerato(b) -cetoisovalerato(C) -cetoicaproiato
-cetoglutarato Glutamato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
2º Descarboxilação oxidativa ao correspondente 2º Descarboxilação oxidativa ao correspondente Acil-CoA, por meio da Acil-CoA, por meio da desidrogenase de desidrogenase de --cetoácido (DCCR)cetoácido (DCCR)
NAD+ + CoASH NADH + CO2
R1-CH-C-SCoA
R2 O
(A) -metilbutiril-CoA(b) Isobutiril-CoA(C) Isovaleril-CoA
R1-CH-C-COO-
R2 O
(A) -ceto--metilvalerato(b) -cetoisovalerato(C) -cetoicaproiato
A A desidrogenase de desidrogenase de -cetoácido (DCCR)-cetoácido (DCCR) é um é um complexo enzimático semelhante ao da piruvato complexo enzimático semelhante ao da piruvato desidrogenase e da a-ceto-glutarato desidrogenase e da a-ceto-glutarato desidrogenase que têm em comum uma desidrogenase que têm em comum uma subunidade Esubunidade E33 a a dihidrolipoamida-dihidrolipoamida-desidrogenasedesidrogenase, e têm como coenzimas o TTP, a , e têm como coenzimas o TTP, a lipoamida e o FAD e NADlipoamida e o FAD e NAD++ como agente como agente oxidante terminal.oxidante terminal.
A A deficiência genéticadeficiência genética recessiva autossômica da recessiva autossômica da DCCR que causa a doença da urina do xarope DCCR que causa a doença da urina do xarope de bordo (porque tem um cheiro a melaço) ou de bordo (porque tem um cheiro a melaço) ou acetoacidúria de cadeia ramificadaacetoacidúria de cadeia ramificada..
Na sua forma mais grave, a doença da urina em Na sua forma mais grave, a doença da urina em xarope de bordo causa acidose grave durante a xarope de bordo causa acidose grave durante a primeira semana de vida, com deficiência primeira semana de vida, com deficiência alimentar progressiva, vômitos, convulsões, alimentar progressiva, vômitos, convulsões, letargia e finalmente coma. Os recém-nascidos letargia e finalmente coma. Os recém-nascidos não tratados morrem nas primeiras semanas de não tratados morrem nas primeiras semanas de vida. vida. A doença da urina em xarope de bordo também A doença da urina em xarope de bordo também ocorre numa forma intermitente e leve. Mesmo ocorre numa forma intermitente e leve. Mesmo nesta forma, a doença causa atraso mental e nesta forma, a doença causa atraso mental e episódios de acidose, precipitados por “stresse”. episódios de acidose, precipitados por “stresse”.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
3º Desidrogenação por FAD para formar ligação 3º Desidrogenação por FAD para formar ligação dupla, por intermédio da dupla, por intermédio da acil-CoA-acil-CoA-desidrogenasedesidrogenase..
R1-CH-C-SCoA
R2 O
(A) -metilbutiril-CoA(b) Isobutiril-CoA(C) Isovaleril-CoA
FAD FADH2
A CH3-CH=C-C-SCoA
CH3
O
Tiglil-CoA
B CH2=C-C-SCoA
CH3
O
C
Metilacrilil-CoA
CH3-C=CH-C-SCoA
CH3
O
-metilcrotonil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
As reacções restantes entram no metabolismo As reacções restantes entram no metabolismo dos ácidos gordos produzindo-se acetil-CoA e dos ácidos gordos produzindo-se acetil-CoA e propionil-CoA.propionil-CoA.
E-A E-A LisinaLisina é degradada a acetoacetato ou/e a é degradada a acetoacetato ou/e a acetil-CoA.acetil-CoA.
A A LeucinaLeucina é degradada a acetoacetato e como é degradada a acetoacetato e como vimos anteriormente também a acetil-CoA.vimos anteriormente também a acetil-CoA.
A via metabólica de degradação da A via metabólica de degradação da LisinaLisina no no fígado dos mamíferos faz-se:fígado dos mamíferos faz-se:
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
1º Transformação em 1º Transformação em sacaropinasacaropina por acção do por acção do -cetoglutarato, em presença da -cetoglutarato, em presença da sacaropina-sacaropina-desidrogenasedesidrogenase e NADPH. e NADPH.
H3N+-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+
-Cetoglutarato NADP++
NADPH
HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+-OOC-CH2CH2-C-COO-
H
Sacaropina
H2O
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A sacaropinasacaropina em presença de NAD em presença de NAD++ e água e da e água e da enzima enzima sacaropina-desidrogenasesacaropina-desidrogenase forma forma glutamatoglutamato
HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+-OOC-CH2CH2-C-COO-
H
Sacaropina
H2O + NAD+NADH
Glutamato
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+H
-amino-adipato-6-semialdeído
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Por intermédio da Por intermédio da amino-adipato-semialdeído-amino-adipato-semialdeído-desidrogenasedesidrogenase dá-se uma transformação do dá-se uma transformação do --aminoadipato-6-semialdeído em aminoadipato-6-semialdeído em -aminoadipato-aminoadipato tendo como cofactor o NAD(P)tendo como cofactor o NAD(P)++..
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+H
-amino-adipato-6-semialdeído
NAD(P)+NAD(P)H
H2O
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+O-
-amino-adipato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Por intermédio da Por intermédio da aminoadipato-aminoadipato-aminotransferaseaminotransferase dependente do dependente do PLPPLP o o --aminoadipato transforma-se em aminoadipato transforma-se em -cetoadipato-cetoadipato..
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
H
NH3+O-
-amino-adipato
-cetoglutarato glutamato
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
O-
O-cetoadipato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O -cetoadipato-cetoadipato em presença da em presença da -cetoácido -cetoácido desidrogenasedesidrogenase, tendo como cofactor o NAD, tendo como cofactor o NAD+ + e e na presença de acetil-CoA, transforma-se em na presença de acetil-CoA, transforma-se em Glutaril-CoAGlutaril-CoA
O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-
O-
O-cetoadipato
NAD+ + HSCoA NADH + CO2
O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA
O-
OGlutaril-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O Glutaril-CoA em presença da O Glutaril-CoA em presença da glutaril-CoA-glutaril-CoA-desidrogenasedesidrogenase e do cofactor FAD origina e do cofactor FAD origina glutaconil-CoAglutaconil-CoA..
O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA
O-
OGlutaril-CoA
FAD FADH2
O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA
O-
OGlutaconil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O GlutaconilGlutaconil sofre uma descarboxilação sofre uma descarboxilação oxidativa a oxidativa a crotonil-Coacrotonil-Coa por intermédio de uma por intermédio de uma descarboxilasedescarboxilase..
O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA
O-
O
Glutaconil-CoA
CH3-CH=CH-C-SCoA
O
CO2
Crotonil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O crotonil-CoA é hidratado a O crotonil-CoA é hidratado a -hidroxibutirato--hidroxibutirato-CoACoA por meio da enzima por meio da enzima enoil-CoA-hidrataseenoil-CoA-hidratase..
CH3-CH=CH-C-SCoA
O
Crotonil-CoA
H2O
CH3-C-CH2-C-SCoA
O
OH
H
b-hidroxibutiril-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O -hidrobutiril-CoA-hidrobutiril-CoA é oxidado a é oxidado a acetoacetil-CoAacetoacetil-CoA em presença da enzima da em presença da enzima da -hidroxiacil-CoA--hidroxiacil-CoA-desidrogenasedesidrogenase..
CH3-C-CH2-C-SCoA
O
OH
H
b-hidroxibutiril-CoA
NAD+NADH
CH3-C-CH2-C-SCoA
O
O
Acetoacetil-CoA
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O acetoacetil-CoAacetoacetil-CoA em presença de Acetil-CoA e em presença de Acetil-CoA e da da HMG-CoA-sintaseHMG-CoA-sintase forma forma HMG-CoAHMG-CoA..
CH3-C-CH2-C-SCoA
O
O
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA CoA
C-CH2-C-SCoA
O
OH
CH3
-OOC-CH2-
hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O HMG-CoAHMG-CoA por acção da por acção da HMG-CoA-liase HMG-CoA-liase libertaliberta acetil-CoA e cria acetil-CoA e cria acetoacetatoacetoacetato..
C-CH2-C-SCoA
O
OH
CH3
-OOC-CH2-
hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)
Acetil-CoA
C--OOC-CH2- CH3
O
Acetoacetato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A via metabólica da A via metabólica da sacaropinasacaropina é é predominante nos predominante nos mamíferosmamíferos porque um porque um defeito genético na enzima defeito genético na enzima sacaropina-sacaropina-desidrogenasedesidrogenase, leva ao aparecimento de , leva ao aparecimento de hiperlisinémia e hiperlisinúria, hiperlisinémia e hiperlisinúria, respectivamente aumento da lisina no respectivamente aumento da lisina no sangue e na urina, conjugada com atraso sangue e na urina, conjugada com atraso mental e físico.mental e físico.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
F-O F-O TriptofanoTriptofano é degradado a é degradado a alaninaalanina e a e a acetoacetatoacetoacetato, , isto é simultaneamente glicogénico e acetogénico. A sua isto é simultaneamente glicogénico e acetogénico. A sua via metabólica é complexa a partir da transformação da via metabólica é complexa a partir da transformação da 3-hidroxiquinurrenina em 3-hidroxiantranilato.3-hidroxiquinurrenina em 3-hidroxiantranilato.
Num primeiro passo o Num primeiro passo o triptofanotriptofano em presença de oxigénio em presença de oxigénio e da enzima e da enzima triptofano-2,3-dioxigenasetriptofano-2,3-dioxigenase transforma-se em transforma-se em N-formilquinurrininaN-formilquinurrinina..
NH3+
CH
C
H2C
OH
O
HNC-
N-C=O
H
H
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
Triptofano N-formilquinurrenina
O2
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A N-formilquinurreinaN-formilquinurreina perde o grupo perde o grupo formil formil por por hidrólise em presença da enzima hidrólise em presença da enzima formamidaseformamidase e e cria a molécula cria a molécula quinurreinaquinurreina..
C-
N-C=O
H
H
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
N-formilquinurrenina
H2O HCOO-
C-
NH2
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
Quinurrenina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A quinurreninaquinurrenina por acção da por acção da quinurrenina-3-quinurrenina-3-monoxigenasemonoxigenase, em presença de , em presença de NADPHNADPH e e Oxigénio, forma Oxigénio, forma 3-hiddroxiquinurrenina3-hiddroxiquinurrenina..
C-
NH2
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
Quinurrenina
NADPH + O2 NADP+ + H2O
C-
NH2
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
OH3-hidroxiquinurrenina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A 3-hidroxiquinurrenina3-hidroxiquinurrenina em presença da em presença da quinurrenasequinurrenase, uma enzima dependente do PLP , uma enzima dependente do PLP liberta liberta 3-hidroxiantranilato3-hidroxiantranilato e alanina. e alanina.
C-
NH2
CH2-CH-C=O
NH3+
O-
O
OH3-hidroxiquinurrenina
H2O
C-O-
NH2
O
OH
CH3-CH-C=O
NH3+
O-+
AlaninaAntranilato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A reacção é semelhante a uma transaminação A reacção é semelhante a uma transaminação onde o grupo nucleofílico enzimático ataca o Conde o grupo nucleofílico enzimático ataca o C do intermediário estabilizado por ressonância, do intermediário estabilizado por ressonância, levando à clivagem da ligação Clevando à clivagem da ligação C-C-C..
O restante esqueleto do triptofano é convertido O restante esqueleto do triptofano é convertido por meio de cinco reacções sucessivas em por meio de cinco reacções sucessivas em --adipato que é um intermediário da via adipato que é um intermediário da via metabólica da lisina.metabólica da lisina.
Este composto tal como na via metabólica da Este composto tal como na via metabólica da lisina converte-se após sete reacções em lisina converte-se após sete reacções em acetoacetato e acetil-CoA.acetoacetato e acetil-CoA.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
G-A G-A FenilalaninaFenilalanina e a e a TirosinaTirosina são degradadas a são degradadas a fumaratofumarato e e acetoacetatoacetoacetato, sendo semelhantemente ao , sendo semelhantemente ao Triptogano simultaneamente glicogénicos e Triptogano simultaneamente glicogénicos e acetogénicos.acetogénicos.
O primeiro passo da via metabólica da O primeiro passo da via metabólica da fenilalaninafenilalanina é a é a sua hidroxilação a sua hidroxilação a tirosinatirosina o que coloca estes dois o que coloca estes dois aminoácidos numa única via catabólica. A enzima aminoácidos numa única via catabólica. A enzima responsável é a responsável é a fenilalanina-hidroxilasefenilalanina-hidroxilase..
CH2-CH-COO -NH3
+
Fenilalanina
Tetrahidrobiopterina + O2
Dihidobiopterina + H2O
CH2-CH-COO -NH3
+
HO
Tirosina
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
A A TirosinaTirosina sofre uma transaminação por sofre uma transaminação por intermédio do intermédio do -Cetoglutarato e forma -Cetoglutarato e forma p-p-HidroxifenilpiruvatoHidroxifenilpiruvato, em presença de uma amino-, em presença de uma amino-transferase.transferase.
CH2-CH-COO-NH3
+
HO
Tirosina
-Cetoglutarato Glutamato
CH2-C-COO-HO
p-Hidroxifenilpiruvato
O
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O p-Hidroxifenilpiruvatop-Hidroxifenilpiruvato é oxidado em presença é oxidado em presença de de ascorbatoascorbato como cofactor da enzima como cofactor da enzima p-p-hidroxifenilpiruvato-dioxigenasehidroxifenilpiruvato-dioxigenase transformando- transformando-se em se em HomogentisatoHomogentisato..
CH2-C-COO-HO
p-Hidroxifenilpiruvato
O
Ascorbato + O2
dihidroascorbato + H2O + CO2
CH2-C-O-
OOH
HOHomogentisato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O homogentisatohomogentisato por meio da por meio da homogentisato-homogentisato-dioxigenasedioxigenase forma forma ciscis-4-maleil-acetoacetato-4-maleil-acetoacetato..
Por meio da Por meio da maleil-acetoacetato-isomerasemaleil-acetoacetato-isomerase o o cis-cis-4-maleil-acetoacetato4-maleil-acetoacetato é transformado em é transformado em trans-trans-4-fumaril-acetoacetato4-fumaril-acetoacetato..
CH2-C-O-
OOH
HOHomogentisato
O2
-OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COO-
O O
cis-4-maleil-acetoacetato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O O transtrans-4-fumaril-acetoacetato-4-fumaril-acetoacetato sofre hidrólise por sofre hidrólise por acção da enzima acção da enzima fumaril-acetoacetasefumaril-acetoacetase e liberta e liberta fumaratofumarato que entra no ciclo dos ácidos que entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e tricarboxílicos e acetoacetatoacetoacetato..
-OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COO-
O O
H2O
-OOC-CH=CH-COO-
O
CH3-C-CH2-COO-+
trans-4-fumaril-acetoacetato trans-fumarato Acetoacetato
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
As doenças genéticas mais importantes As doenças genéticas mais importantes relacionadas com o metabolismo da fenilalanina relacionadas com o metabolismo da fenilalanina e da tirosina são a e da tirosina são a fenilcetonúriafenilcetonúria e a e a alcaptonúriaalcaptonúria..
A A alcaptonúriaalcaptonúria é uma doença hereditária é uma doença hereditária resultante da acumulação de resultante da acumulação de ácido ácido homogentísicohomogentísico como consequência da ausência como consequência da ausência da enzima homogentisato-dioxigenase. Esta da enzima homogentisato-dioxigenase. Esta situação origina artrite em idade avançada e situação origina artrite em idade avançada e urina que escurece muito rapidamente devido à urina que escurece muito rapidamente devido à oxidação do homogentisato.oxidação do homogentisato.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Na via metabólica da transformação da Na via metabólica da transformação da Fenilalanina em Tirosina aparece como cofactor Fenilalanina em Tirosina aparece como cofactor da da fenilalanina-hidroxilasefenilalanina-hidroxilase que contém ferro (III), que contém ferro (III), a a tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina..
Estes cofactores semelhantemente às flavinas Estes cofactores semelhantemente às flavinas participam em reacções biológicas redox.participam em reacções biológicas redox.
A forma A forma activa da tetrahidrobiopterinaactiva da tetrahidrobiopterina é a sua é a sua forma reduzida e obtém-se por reacção da 7,8-forma reduzida e obtém-se por reacção da 7,8-dihidrobiopterina com NADH em presença da dihidrobiopterina com NADH em presença da dihidrofolato-redutasedihidrofolato-redutase..
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A A fenilacetonúria (FCU)fenilacetonúria (FCU) resultante da resultante da incapacidade de hidroxilação da fenilalanina incapacidade de hidroxilação da fenilalanina para dar tirosina, devido à ausência da enzima para dar tirosina, devido à ausência da enzima fenilalanina-hidroxilase.fenilalanina-hidroxilase.
Esta doença origina atraso mental grave dentro Esta doença origina atraso mental grave dentro de poucos meses após o parto, caso não seja de poucos meses após o parto, caso não seja detectada e tratada.detectada e tratada.
O aparecimento de excesso de fenilalanina no O aparecimento de excesso de fenilalanina no sangue (hiperfenilalaninémia) leva à sua sangue (hiperfenilalaninémia) leva à sua transaminação a fenilpiruvato que é uma transaminação a fenilpiruvato que é uma fenilcetona que é excretada na urina e que foi o fenilcetona que é excretada na urina e que foi o primeiro sintoma detectável da doença.primeiro sintoma detectável da doença.
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Como todas as restantes enzimas da via Como todas as restantes enzimas da via metabólica se encontram em condições normais metabólica se encontram em condições normais o tratamento consiste numa dieta pobre em o tratamento consiste numa dieta pobre em fenilalanina, monitorizando-se o seu conteúdo fenilalanina, monitorizando-se o seu conteúdo no sangue até ao 10 anos de idade quando os no sangue até ao 10 anos de idade quando os efeitos desaparecem.efeitos desaparecem.
O asparmato que é um adoçante dos O asparmato que é um adoçante dos refrigerantes e outros produtos alimentares refrigerantes e outros produtos alimentares contém fenilalanina e por isso deve ser indicado contém fenilalanina e por isso deve ser indicado nos rótulos.nos rótulos.
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A fenilcetonúria produz pessoas com pele A fenilcetonúria produz pessoas com pele e cabelos mais claros, dentro da sua e cabelos mais claros, dentro da sua família porque há dificuldade em sintetizar família porque há dificuldade em sintetizar a melanina que depende da formação da a melanina que depende da formação da tirosina.tirosina.
A perda do co-factor A perda do co-factor tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina é é também uma das causas da também uma das causas da fenilcetonúria.fenilcetonúria.
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BIOPTERINASBIOPTERINAS As biopterinas são cofactores redox. São As biopterinas são cofactores redox. São
substâncias que contêm o anel da pterina, um substâncias que contêm o anel da pterina, um heretociclo conjugado contendo pirimidina e heretociclo conjugado contendo pirimidina e piracina.piracina.
Pteridina
N
N
N
N
Pirimidina Piracina
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Existe uma analogia entre a estrutura das Existe uma analogia entre a estrutura das pterinas e a das isoaloxazinas que constituem as pterinas e a das isoaloxazinas que constituem as flavinas.flavinas.
A Pterina (2-amino-4-oxopteridina)A Pterina (2-amino-4-oxopteridina)
N
N
N
HN
Isoaloxazina
HN
N
N
R1N CH3
CH3O
O
Flavina
HN
N
N
NH2N
R
O
Pterina
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O grupo R varia produzindo biopterina ou folato.O grupo R varia produzindo biopterina ou folato. A forma activa da biopterina é a A forma activa da biopterina é a 5,6,7,8-5,6,7,8-
tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina que é a forma totalmente que é a forma totalmente reduzida. reduzida.
R=-C-C-CH3
H
H
OH
HO
R= -CH2-NH C-N-CH-CH2-CH2-COO-COO-O
Biopterina
Folato
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Esta forma activa obtém-se a partir da Esta forma activa obtém-se a partir da 7,8-7,8-dihidrobiopterinadihidrobiopterina por redução em presença da por redução em presença da dihidrofolato-redutasedihidrofolato-redutase que tem como cofactor o que tem como cofactor o NADPH+HNADPH+H++..
HN
N
N
NH2N
O
H
H
OH
HO
C-C-CH34
1
2
3
5
6
7
8
7,8-dihidrobiopterina
NADPH+H+NADPH
HN
N
NH
HNH2N
O
H
H
OH
HO
C-C-CH34
1
2
3 6
7
8 HH
H
5
5,6,7,8-Tetrahidrobiopterina
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Esta forma reduzida em presença de Esta forma reduzida em presença de fenilalanina produz tirosina e água, fenilalanina produz tirosina e água, regenerando a forma oxidada da regenerando a forma oxidada da biopterina por acção da fenilalanina-biopterina por acção da fenilalanina-hidroxilase e Oxigénio molecular.hidroxilase e Oxigénio molecular.
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Bibliografia Bibliografia Donald Voet, Judith G. Voet and Charlotte W. Donald Voet, Judith G. Voet and Charlotte W.
Pratt, Fundamentos de Bioquímica, ArTmed Pratt, Fundamentos de Bioquímica, ArTmed Editores, 2002 Editores, 2002 http://adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/ency/http://adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/ency/article/000373.htmarticle/000373.htm acetoacidúria de cadeia ramificada acetoacidúria de cadeia ramificada
http://www.lookfortherapy.com/mesh_info.php?thttp://www.lookfortherapy.com/mesh_info.php?term=4-Hidroxifenilpiruvato+Dioxigenase&lang=3erm=4-Hidroxifenilpiruvato+Dioxigenase&lang=3 3-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase 3-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase
http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_maleicomaleico ácido maleico ácido maleico