2. complemento
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Complemento: Historia
Descubierto en 1894 por Bordet
Presenta una actividad lítica en suero fresco
Su actividad lítica se destruye cuando se calienta a 56C por 30 min
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Funciones del complemento
• Benéficas al huesped:– opsonizacion para amplificar la fagocitosis– Atracción y activación de fagocitos– Lisis de bacterias y células infectadas– Regulación de la respuesta por anticuerpos– Aclaramiento (eliminación) de compuestos
inmunes– Aclaramiento de células apoptóticas
• Nocivas al huesped:– Inflammacion, anafilaxis
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Proteinas del sistema complemento (nomenclatura)
• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
• factores B, D, H e I, properdina (P)
• Lectina enlazante de manosa (MBL), MBL asociadas a serinproteasas (MASP-1 MASP-2)
• C1 inhibidor (C1-INH, serpin), C4-enlazante de proteinas (C4-BP), factor de declinación acelerada (DAF), receptor 1 del complemento (CR1), proteina-S (vitronectina)
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• Activación-C: alteración de proteínas C, de forma tal que interaccionen con el siguiente componente
• Fijación-C: uso del C por complejos Ag-Ab
• Unidades hemolíticas (CH50): dilución del suero que hemoliza el 50% de una suspensión estandarizada de eritrocitos cubiertos con anticuerpos
• Inactivación-C: desnaturalización (usualmente por calor) de un componente temprano del complemento que resulta en pérdida de la actividad hemolítica
• Convertasa/esterase: proteína C alterada que actúa como una enzima proteolítica para otro componente del complemento
Definiciones
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Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)
-Los componentes activados usualmente están suprarrayados: p.e. C1qrs
-Cuando son fragmentadas enzimáticamente, el péptido de mayor tamaño mayor se adhiere a la superficie de la membrana y el péptido de menor tamaño se libera al micrombiente
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Productos de la activación de las proteínas del complemento (nomenclatura)
-Usualmente, se agrega la letra “b” al péptido mayor, unido a la membrana, y la letra “a” al péptido más pequeño (p.e. C3b(C3a, C4b/C4a, etc.); excepto para el C2, en el cual la fracción que se une a la membra –la mayor- es la C2a y la que se libera al microambiente – la menor- es la C2b
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Vías de activación del complemento
VÍA CLASICA VÍA ALTERNATIVA
activaciónde C5
VÍA DEATAQUE LÍTICO
Anticuerpo dependiente
VÍA DE LA LECTINA
anticuerpoindependiente
Activación de C3 ygeneración d C5 convertasa
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Componentes de la vía clásica
C4C2 C3
Complejo C1
Ca++
C1r C1s
C1q
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Ca++
C1r C1s
C1q
C4
C4a
b
Vía Clasica Generación de C3-convertasa
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C4b
Mg++
C4a
Ca++
C1r C1s
C1q
C2
C2ba
C2a
_____
C4b2a es C3 convertasa
Vía Clasica Generación de C3-convertasa
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C4b
Mg++
C4a
Ca++
C1r C1s
C1q
C2b
C2a
C3
C3a
b
________
C4b2a3b es C5 convertasa; la que induce la Vía de Ataque a la Membrana
Vía Clasica Generación de C5-convertasa
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13
Actividades Biológicas de los componentes de la Vía Clásica
Componente Actividad Biológica
C2b Procinina; fragmentada por la plasmina para producir cinina, la cual induce la formación de edema
C3a Anafilotoxina; puede activar la degranulación de los basófilos y los mastocitos, lo que produce un incremento en la permeabilidad vascular y en la contracción de las células del músculo liso, lo que da lugar a la anafilaxis
C3b Opsonina; activa las células fagocíticas
C4a Anafilaotoxina
C4b Opsonina
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14
Control de los componentes de la Vía Clásica
Componente Regulation
Todos Inhibidor de C1 (C1-INH); disocia C1r y C1s d C1q
C3a Inactivador de C3a (C3a-INA; Carboxipeptidasa B)
C3b Factores H e I; Factor H facilitala degradación de C3b por parte del Factor I
C4a C3a-INH
C4b Proteína enlazante de C4 (C4-BP) y Factor I; C4-BP facilita degradación de C4b por el Factor I; C4-BP también previene la asociación de C2a con C4b, bloqueando la formación of C3 convertasa
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Deficiencia de Inhibidor de C1:angioedema hereditario
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Componentes de la vía de la Lectina Enlazante de Manosa
C4
MBL C2 MASP1
MASP2
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Mannose-binding lectin pathway
C4
MBL
C4b
C4a
C4b
C2
C2b
C2a
C2a
_____
C4b2a es C3 convertasa; induce la generación of C5
convertasaMASP1
MASP2
Vía de la Lectina Enlazante de Manosa
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Componentes de la VíaAlternativa
C3 B
D
P
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Activación espontánea de C3
C3
H2O
iB
D
Generación de C3 convertasa
El complejo C3iBb tiene una vida media muy corta
b C3
C3a
b
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B
D
bC3b
Si C3b es generada espontáneamente no se
degrada
Amplificación circular de la activación de C3-
C3C3a b
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C3a
B
D
BbC3b
C3 b C3b
C3a
b
Amplificación circular de la activación de C3
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C3a
C3a BbC3b
C3bC3 BbB
D
bb
C3a
Amplificación circular de la activación de C3
C3b
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C3a
C3a BbC3b
BbBbC3b
C3a
Amplificación circular de la activación de C3
C3bC3b
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C3a
C3a BbC3b
BbBb
C3a
C3bC3b
Amplificación circular de la activación de C3
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Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF
C3b
DAF previene
el enlace del
factor B a C3b
B
Membrana celular autóloga
DA
F
CR1
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Control espontáneo de laactivación de C3 via DAF
DAF remueve
el factor Bb
enlazado a
C3b
B bb C3b
Membrana celular autóloga
DA
F
CR1
B b
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Membrana celular autóloga
C3b C3b
Bb
H
I
iC3b
Control espontáneo de laactivación de C3 via CR1
B b
I
iC3b DA
F
CR1DA
F
CR1
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Degradación del C3b producido espontáneamente
C3b
C3b
iC3biC3b
II
C3dgC3dg
C3c C3c
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Estabilización de C3b y activación de C5
C3b
C3b encuentra un activador (protector) de membrana
C3
C3a
bB
D
b
PÉsta es la C5 convertasa de
la vía alternativa
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Regulación de C3b sobre si misma y sobre los activadores de superficie
C3b
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C5-convertasa de dos vías
C3b Bb C3b
C5-convertasa de la vía Alternativa
C4b C2a C3b
C5-convertasa de las vías Clásica y de la
Lectina
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La generación de C5 convertasa induce la activación
de la
Vía Lítica
Vía Lítica
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Componentes de la vía lítica
C6
C9
C8
C7C5
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Vía líticaactivación de C5
C3b C2 aC4b
C5 b
C5a
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Vía líticaensamble del complejo lítico
C5 b
C6
C7
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Vía lítica:inserción del complejo lítico dentro de la membrana
C5 b
C6
C7C8
C9
C9
C9
C9C9
C9 C
9C9
C9
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Efectos Biológicos de C5a
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Producto Efecto biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
C2b (procinina) edema C1-INH
C3a (anafilatoxina)
Degranulación de mastocitos; incremento en la permeabilidad vascular; anafilaxis
carboxi-peptidasa- B (C3-INA)
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Producto Efecto Biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
como C3, pero menos potente
(C3-INA)C4a (anafilatoxina)
opsonización; fagocitósis
C4b (opsonina)
C4-BP, factor I
C3b (opsonina)
opsonización; activación de fagocitos activación
factores H & I
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Producto Efecto biológico Regulación
Propiedades biológicas de los productos de activación del complemento
anafiláctico como C3, pero mucho más potente; atrae y activa PMN, provoca agregación de neutrófilos, estimula el metabolismo oxidativo y la liberación de leucotrieno
C5a (factor quimiotáctico)
carboxi-peptidasa-B (C3-INA)
C5b67 proteina-SQuimiotáxis, se adhiere a otras membranas
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Clásica
Componente Enfermedad Mecanismo
C1INH Angioedema Hereditario
Overproduction of C2b (procinina)
C1, C2, C4 Predisposición a LES
La opsonización de los complejos inmunes ayuda a solubilizarlos, la deficiencia incrementa su precipitación en los tejidos y la inflamación
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42
Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía de la Lectina
Componente Enfermedad Mecanismo
MBL Susceptibilidad a infecciones bacterianas en infantes oImmunosuprimidos
Incapacidad de iniciar la vía
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43
Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa
Componente Enfermedad Mecanismo
Factores B or D Susceptibilidad a infecciones bacterianas piogénicas (formadoras de pus)
Opsonización insuficiente
C3 Susceptibilidad a infecciones bacterianas
Falta de opsonización e incapacidad de utilizar la vía de ataque de membrana
C5, C6, C7 C8, or C9
Susceptiblidad a infecciones por bacterias gram negativo
Incapacidad de atacar la membrana externa de bacterias gram negativo
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Deficiencias del Complemento y EnfermedadesVía Alternativa
Componente Disease Mechanism
Properdina (ligada a X)
Susceptibilidad a meningitis meningocóccica
Falta de opsonización de bacterias
Factores H or I Deficidencia de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas
Activación incontrolada del C3 por la vía alternativa, resultando en una depleción de C3