PATOLOGISK ANATOMI

Anatomi

Den normale prostata vejer 20-30 gram og er opbygget af tubulo-alveolære kirtler, gange og et

fibromuskulært stroma. Prostata er omgivet af en kapsellignende struktur, der ikke er en sand

kapsel, men histologisk fremtræder som en kondensering af stromaet. Den er mest fremtrædende

posteriort, men lateralt og anteriort specielt svarende til apex, er afgrænsningen dårligt defineret og

består af en blanding af bindevæv, glatte muskelfibre og tværstribet muskulatur (5,88). Mellem den

ventrale overflade af vesicula seminales, ductus ejaculatorius og blærens basis er der ikke nogen

reel bindevævsbarriere, men snarere et karrigt vaskulært plexus (29). McNeal (75) har beskrevet 4

glandulære zoner i den normale prostata, nemlig den perifere zone (70%), den centrale zone (25%),

transitionszonen (5-10%), og den lille peri-uretrale kirtelzone. Mens benign hyperplasi udgår fra

transitionszonen, opstår de fleste cancere i den perifere zone.

Basalceller, sekretoriske og neurokrine celler

Bortset fra deres størrelse har gange og kirtler et ensartet udseende indenfor hver zone og beklædes

af et 2-laget epitel repræsenteret ved basalceller og sekretoriske celler. De sekretoriske celler

producerer prostatasekretet. Man kan også ofte finde endokrine granula i disse celler og nogen af

disse har primært karakter af at være endokrine celler. De sekretoriske celler udviser både i gange

og kirtler immunhistokemisk reaktion for PSA og prostata specifikke sure fosfataser. Dette taler for,

at der ikke er funktionel forskel mellem gange og kirtler, og imod en morfologisk eller biologisk

forskel på karcinomer af duktal og acinær oprindelse. Basalceller er affladede og ligger mellem de

sekretoriske celler uden at nå kirtellumina. De er ikke myoepiteliale, men basalcellerne indeholder

p63 som er i familie med p53 og primært findes i stamceller og reserveceller. Den generelle

opfattelse er derfor, at basalcellerne er reserveceller (59, 89, 104). Der er et kompliceret samspil

mellem basalceller, stromaceller og sekretoriske celler (101), og det ser ud til at

androsteronreceptoren ikke findes i basalceller, men kun er til stede i sekretoriske og stromale celler

(63, 64). Der findes også såkaldte stamcellenicher i basalcellelaget (72).

I normale kirtler og gange ses en kontinuerlig bræmme af basalceller. I karcinomer mangler

basalceller, et vigtigt og ofte afgørende bevis på malignitet. Immunhistokemisk reagerer

basalcellerne positivt for højmolekylært cytokeratin (97) og p63. Dette anvendes i praksis i

differentialdiagnosen mellem atypi, PIN og invasiv cancer (83).

Neuroendokrine celler findes i mindre antal spredt mellem de sekretoriske og basale celler i alle

zoner. Flere undersøgelser har vist, at adenokarcinomer i prostata indeholder tumorceller med

neurosekretoriske granula. Betydningen af disse neuroendokrine tumorceller er usikker, men har

sandsynligvis ikke selvstændig prognostisk betydning (80). Mængden af disse granula synes

korreleret til lavere differentiering og hormonrefraktær sygdom (30), måske fordi disse celler

medvirker i udviklingen af apoptoseresistens.

Atypisk adenomatøs hyperplasi (AAH, ADENOSE)

Navnet betegner en velafgrænset proliferation af små acinære kirtler, der findes i øget antal, oftest

med tæt indbyrdes lejring. Forandringen forekommer hyppigst i transitionszonen. Kirtelepitelet er

uden væsentlige morfologiske forandringer. Det er essentielt, at man foruden sekretoriske celler

også kan påvise basalceller (14). Hvis bindevævet mellem de prolifererende kirtler komprimerer

kirtlerne til strengdannelser, benævnes tilstanden skleroserende adenose (58).

Histologisk kan AAH forveksles med et højt differentieret adenokarcinom. Selvom nyere

mikrodissektionsstudier tyder på en sammenhæng mellem AAH og karcinom (67) er det den

generelle opfattelse, at AAH ikke er et forstadie til cancer (41).

Prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN)

Det har været diskuteret om PIN er et egentligt forstadium til invasivt karcinom. Det er dog sikkert,

at PIN, i den mest dysplastiske form (high grade PIN), er associeret til karcinom (12, 13, 85).

Ca.70% af PIN påvises histologisk i den perifere zone. Forandringen præsenterer sig ved 4

vækstmønstre, karakteriseret ved henholdsvis mikropapillær, kribriform, flad eller undulerende

proliferation af det intraacinære/duktale epitel. Alle vækstmønstre kan have varierende grader af

dysplasi. Den almindelige opfattelse er, at disse forandringer bør inddeles i såkaldt high grade og

low grade PIN, og at high grade PIN er den læsion, som har klinisk betydning. Der er også generel

enighed om, at det, der adskiller high grade og low grade PIN, er graden af atypi, herunder specielt

at kernerne ved high grade PIN er relativt store og indeholder fremtrædende nukleoler (38, 42,105).

Der er ikke fuld enighed om, hvilken konsekvens man skal drage af denne diagnose (41), dog er der

enighed om, at radikale indgreb kun bør tilrådes hos patienter, som har manifest cancer. Er PIN med

svær dysplasi (high grade) det eneste fund ved en biopsi, bør biopsien, alt efter det terapeutiske

sigte, gentages (45, 60).

Prostatic Intraepethelial Atrophy (PIA)

For andre cancerformers vedkommende er det beskrevet, at inflammation kan være et forstadium til

cancer. Der er beskrevet morfologiske forandringer i atrofiske kirtler med inflammation (Prostatic

Intraepethelial Atrophy (PIA)) (79), som et muligt forstadium til prostatacancer, men

sammenhængen er ikke tilstrækkeligt belyst endnu (28.). Fokal atrofi er meget almindelig og der er

ingen konsensus vedrørende den morfologiske klassifikation af disse forandringer (27), den

generelle opfattelse er derfor at PIA ikke bør klassificeres som et forstadie til cancer (38).

Adenocarcinoma prostatae

Selvom andre histologiske maligne tumorformer er beskrevet i prostata, er adenokarcinom langt den

hyppigste histologiske type (33). Næsten 75% af disse tumorer findes i prostatas perifere zone og de

resterende overvejende i transitionszonen.

Adenokarcinomet udgår fra prostatas sekretoriske epitel enten i acini (acinært adeno-karcinom)

eller udførselsgange (duktalt adenokarcinom). Blandingstyper er hyppige (98). Acinære karcinomer

er langt hyppigere end duktale og der har været stillet spørgsmålstegn ved om de duktale

karcinomer overhovedet er en selvstændig type (10), men – selvom materialerne er relativt små –

opfattes det duktale karcinom som en selvstændig relativt aggressiv type (22). Afgrænsningen

overfor High Grade PIN kan volde vanskeligheder (42).

Immunhistokemisk vil adenokarcinomer fra prostata reagere positivt for PSA (ProstataSpecifikt

Antigen) i langt de fleste tilfælde, men undtagelser ses specielt ved små biopsier fra lavt

differentierede cancere (52, 95).

Histologisk gradering

Histologisk gradering er en stærk prognostisk markør for sygdommens udvikling og er vigtig for

valget af behandling, specielt når det drejer sig om tidlige og lokaliserede tumorer. Nært samarbejde

mellem kliniker og patolog er derfor af stor betydning.

Det hyppigst anvendte graderingssystem er beskrevet af Gleason (55, 56, 77). I mange år

anbefalede WHO et andet graderingssystem, men efter konsensus anbefales Gleason´s

graderingssystem nu også af WHO (33).

Reproducerbarheden af begge graderingssystemer er ikke optimal, men næppe ringere end mange

andre histologiske graderingssystemer (23, 26, 82), men den prognostiske værdi af det tidligere

WHO system var ikke på højde med Gleason.

Gleasons graderingssystem (4) bygger på den glandulære differentiering og tumorcellernes

vækstmønster i relation til stromaet. Der tages ikke hensyn til kerneatypi, hvilket ofte har været

fremført som kritikpunkt. Vækstmønsteret graderes fra 1-5, hvor 1 er det bedst differentierede og 5

er udifferentieret. Det primære mønster er det dominerende vækstmønster, medens det sekundære

mønster er det næsthyppigste. Summen af graderingerne for det primære og det sekundære mønster

angiver en Gleason's score (fra 2-10), som korrelerer godt med prognosen (18, 39, 53, 55, 70, 90).

Det har vist sig, at en scoreværdi større end 6 har speciel prognostisk betydning (39, 43, 44, 47, 81,

103).

Reproducerbarheden af Gleason's system varierer i forskellige undersøgelser fra acceptabel til

dårlig (2, 3, 96), men det er også vist, at både inter- og intraobservatørreproducerbarheden kan

forbedres betydelig ved optræning (19), og med passende oplæring er reproducerbarheden god. Der

er en dårlig overensstemmelse mellem den præoperative gradering på biopsier og graderingen i de

efterfølgende radikale operationspræparater med opgradering i indtil 50% af tilfældene (11, 24, 31,

44, 51, 69). Dette skyldes ikke alene de ovenfor anførte problemer med reproducerbarhed af

gradering, men skyldes i høj grad sampling error baseret på den relativt ringe mængde væv udtaget

ved bioptering. Det har derfor været foreslået, at man supplerer med angivelse af den relative

forekomst af de to ”værste” vækstmønstre nemlig type 4 og 5 (36, 54). På grund af den dårlige

overensstemmelse er det blevet foreslået at man i stedet for at angive Gleason score som summen af

det hyppigste og det næsthyppigste vækstmønster, skal bruge summen af det hyppigste og det

værste vækstmønster på biopsier, men ikke operationspræparater (46). Det anbefales også at

vækstmønstre (kribriformt) som tidligere har været klassificeret som type 3 eller 4 nu skal

klassificeres som type 4 (73). Der er også en generel tendens til at opfatte de lave scoreværdier

(mindre eller lig med 5) som meget sjældne eller ikke eksisterende. Dette fører til en bedre

korrelation mellem Gleason score på biopsier og score og stadie inddeling på operationspræparater.

Desværre er der indtil videre ikke mange studier som direkte verificerer at denne modificering i

Gleason score er bedre korreleret til det kliniske forløb af sygdommen end det tidligere anvendte.

Der er ingen tvivl om, at der er sket en ændring i brugen af Gleasons system, som har medført en

forskydning til højere score værdier, hvilket kan medføre store problemer, når man sammenligner

nye og gamle data. Der er bl.a. vist, at den forskydning man får i graderingen giver anledning til en

tilsyneladende (men ikke reel) bedre overlevelse (Will Rogers fænomen) (1) og giver også

anledning til problemer når man ud fra bl.a. Gleason score skal planlægge behandlingen (Partin

tabeller) (7). Ændringer i kriterier for gradering og stadieinddeling er ikke uden problemer (57)

Patoanatomiske undersøgelser

Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at afklare, hvorvidt der foreligger en cancer, og i så

tilfælde at vurdere tumortype, tumorvolumen, histologisk grad og om muligt pT-stadium. De

retningslinjer, der er angivet nedenfor, følger de retningslinjer som er angivet fra anden side

(Epstein et al.) og svarer til de retningslinjer som stort set følges på europæisk niveau (35).

Cytologi

Cytologisk undersøgelse af finnålsaspirat fra prostata har ikke vundet større udbredning og

anvendes ikke i Danmark.

Histologisk biopsi

Hovedparten af karcinomer er lokaliseret i posteriore eller posterolaterale apikale regioner, hvorfor

disse anbefales biopseret bilateralt under vejledning af ultralyd. Nålebiopsi fra prostata kan tages

transperinealt eller transrektalt. Oftest bruges en biopsipistol med en 18 G nål, der giver en 15 x 1,2

mm biopsi. Hvis kurativ terapi overvejes, anbefales mindst 10 ultralydvejledte systematisk udtagne

biopsier der bør inkludere den apikale, basale og midterste del af prostata. Hvis påvisning af pT3

har terapeutisk konsekvens, kan der evt. suppleres med biopsier fra vesicula seminalis.

Detektionsraten øges med stigende antal biopsier (17, 20, 32, 49).

Biopsiteknikken giver mulighed for Gleason gradering, påvisning af evt. spredning til periprostatisk

væv eller vesicula seminalis, samt et estimat af tumorvolumen. Tumorvolumet kan vurderes på

baggrund af antallet af biopsier med karcinom. Længden af cancervævet i hver biopsi bør endvidere

angives (20, 37).

Hvis målet er verifikation af malignitet hos en patient med avanceret/metastatisk carcinom, er én

eller to nålebiopsier oftest tilstrækkelige.

Differentialdiagnosen mellem benigne og maligne histologiske forandringer kan erfaringsmæssigt

volde store vanskeligheder og ofte er en malign diagnose baseret på manglende basalceller. Som

markør for basalceller har man i mange år anvendt antistof mod højmolekylært cytokeratin

(cytokeratin-903, 34βE12) (15). Da basalceller indeholder p63 (se tidligere) kan antistof mod denne

markør også bruges (84) og det ser ud som om en blanding af de to antistoffer, mod højmolekylær

cytokeratin og p63 (cocktail), har en højere sensitivitet som markør af basalceller (106). På basis af

mikrodissektionsstudier af prostatacancer har det vist sig, at neoplastiske celler indeholder alpha-

methylacyl-CoA racemase og antistoffer mod bl.a. denne markør kan bruges til at skelne malignt fra

benignt prostataepitel (65, 66). Der findes således immunhistologiske markører som kan markere

basalceller og maligne epitelceller (87). Blandes disse antistoffer (cocktail) kan man samtidigt

markere begge celletyper i samme immunfarvning. Den mest anvendte er en cocktail bestående af

p63 som vil markere kernerne i basalceller og alpha-methylacyl-CoA racemase som vil markere

cytoplasma i maligne celler (83).

Transuretral resektion af prostatata (TURP)

Resektatet vejes og vævsspånerne (chips) fixeres i 10% formalin. Hos patienter med klinisk cancer

kan diagnosen med ret stor sikkerhed verificeres ved at fylde én indstøbningskapsel med chips.

Hvis imidlertid kun én chip indeholder karcinom, skal 95% af vævet indstøbes, for at man med 95%

sandsynlighed kan påvise dette vævsfragment (86). Baseret på det typiske resektatvolumen er det i

Danmark gængs praksis, at paraffinindstøbe væv i gennemsnitlig 6 kapsler. Det er fra anden side

foreslået at indstøbe i 10 kapsler eller mindst 10 gram væv og at indstøbe væv i yderligere en

parraffinblok for hver ekstra 5 gram resektat (78).

Hvis PIN er eneste fund, bør alt væv indstøbes for at påvise evt. invasiv tumor.

Hvis kurativ behandling tilsigtes, bør alt væv indstøbes, hvis den initiale undersøgelse har vist T1a.

Det kliniske og patologiske stadium og prognosen korrelerer med tumors størrelse. Inddelingen i

T1a og T1b retfærdiggøres af betydelige forskelle i risiko for progression og cancerrelateret død

(91). I resektatet bør derfor angives den relative andel af chips med cancer; dette sammenholdt med

Gleason’s score og patientens alder har dannet baggrund for beregning af risiko for progression .

Differentieringen mellem T1a og T1b har høj reproducerbarhed (99).

Radikal prostatektomi

Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at vurdere tumors lokalisation, histologisk type og

grad samt udbredning. Der er påvist højsignifikant forskel i progressionsfri overlevelse blandt

prostatektomerede mænd uden tumorinfiltration i resektionskant, i forhold til mænd med fokal

involvering af resektionskant og med udbredt involvering af resektionskant (47). TNM systemet

beskriver kun gennemvækst af kapslen(EPE (extra prostatic extension)) (93), men forholder sig

ikke til den kirurgiske overflade(SM (surgical margin)), der er indtil nu ikke nogen klar konsensus,

om hvordan dette problem skal løses (33). Bedømmelsen vanskeliggøres af prostatas dårligt

definerede pseudokapsel og af peroperative iatrogene læsioner af prostata. Patologen er ofte

begrænset til at udtale sig om tumors relation til den perifere tuschmarkering, som også er den

parameter, der er mest reproducerbar.

Ved såkaldt "whole mount" totalindstøbes prostata i snit, der hver repræsenterer hele prostatas

snitflade. Man kan også opdele skiverne i mindre sektioner, som indstøbes hver for sig. Prostatas

overflade skal markeres med tusch eller lignende således at relationen mellem cancer og den

kirurgiske resektionsflade kan bedømmes. Indstøbningsproceduren bør tage specielt hensyn til

resektionsfladen sv.t. apex og det anbefales at der udtages perpendikulære snit fra denne

resektionsflade. Det er også vigtigt at undersøge vesicula seminalis grundigt med henblik på evt.

tumorinfiltration (35, 40).

Lymfeknuder

Prostatacancer metastaserer først til regionale lymfeknuder (N1) i regio hypogastrica, fossa

obturatoria og langs iliaca externa karrene. Non-regionale lymfeknudemetastaser (N1a) forekommer

også (over iliacabifurcaturen og langs de centrale kar). Risikoen for lymfeknudemetastaser

afhænger af T-kategori, histologisk gradering og PSA. Overvejes kurativ behandling,er det ofte,

afhængigt af disse parametre, nødvendigt at foretage en undersøgelse af de regionale lymfeknuder

(16).

Da de afferente lymfekar gennembryder lymfeknuden svarende til midtlinien af dennes konvekse

overflade, skal patologen forsøge at orientere lymfeknuden således, at denne kan kløves på langs

gennem hilus, hvorefter de to fremkomne snitflader undersøges mikroskopisk. Foretages

peroperativ frysemikroskopisk undersøgelse af udtagne lymfeknuder, er der en risiko på 5-40% for

falsk negative resultater (6, 25).

Nye patoanatomiske teknikker

Flere studier har fokuseret på den biologiske betydning af henholdsvis proliferationsmarkører,

vækstfaktorer, E-cadherin og onkogener (68, 94). Et af de store problemer ved prostatacancer er, at

de maligne og benigne kirtler ligger mellem hinanden, hvilket vanskeliggør molekylærpatologiske

undersøgelser. Da det er vigtigt at finde markører, som kan relateres til prognosen, er der for

øjeblikket intensive studier, som ofte foretages efter mikrodissektion af tumorvæv evt som

kombination af molekylæbiologiske og immunhistokemiske metoder (61, 92, 102). Resultaterne af

disse studier findes on-line (CGAP Cancer Genome Anatomy Project; http://cgap.nci.nih.gov/).

Studierne handler om at finde de onkogener og tumorsuppressor-gener der har speciel betydning

ved prostatacancer. Man anvender også metoder som elektroforese og massespektometri og

immunhistokemiske undersøgelser for at beskrive, hvilke proteiner der adskiller benignt og malignt

prostatavæv (proteomisk analyse) (9, 76). Gentranslokationer kan påvises med in situ hybridisering

(71, 74) Dette kan meget vel få direkte betydning for histologisk undersøgelse af prostatacancer.

RESUME Anatomi Prostata vejer normalt 20-30 gram og er opbygget af tubulo-alveolære kirtler, gange og et fibromuskulært stroma. Prostata er omgivet af en kapsellignende struktur og har 4 glandulære zoner: den perifere zone (70%), den centrale zone (25%), transitionszonen (5-10%), og den lille peri-uretrale zone. Mens benign hyperplasi udgår fra transitionszonen, opstår de fleste cancere i den perifere zone. Basalceller og sekretoriske celler beklæder gange og kirtler. De sekretoriske celler producerer

prostatasekretet og udviser både i gange og kirtler immunhistokemisk reaktion for PSA. I

karcinomer mangler basalcellelaget, et ofte afgørende bevis på malignitet.

Atypisk adenomatøs hyperplasi opfattes som en benign læsion. Prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN) forandringer bør inddeles i såkaldt ”high grade” og ”low grade” PIN, hvor den mest dysplastiske form (”high grade” PIN) er associeret til karcinom. Er PIN med svær dysplasi det eneste fund ved en biopsi, bør biopsien, alt efter det terapeutiske sigte, gentages. Adenokarcinomet er langt den hyppigste histologiske type. Næsten 75% findes i prostatas perifere zone og i praksis har opdelingen i acinære og duktale karcinomer ingen klinisk konsekvens. Karcinomer, der er opstået i transitionszonen, er ofte relativt højt differentierede. Histologisk gradering er en stærk prognostisk markør og er vigtig for valget af behandling. Gleasons graderingssystem bygger på den glandulære differentiering og tumorcellernes vækstmønster. Summen af graderingerne for det primære og det sekundære mønster angiver en Gleason's score fra 2-10, som korrelerer godt med prognosen. Der er en dårlig overensstemmelse (sampling error) mellem den præoperative gradering på biopsier og graderingen i de efterfølgende radikale operationspræparater med opgradering i indtil 50% af tilfældene. Det er derfor på biopsier foreslået at bruge summen af det hyppigste og det værste vækstmønster. Der er sket en ændring i brugen af Gleasons system, som har medført en forskydning til højere score værdier, hvilket kan medføre store problemer når man sammenligner nye og gamle data.

RESUME (fortsat) Den patoanatomiske undersøgelse har til formål at afklare, hvorvidt der foreligger en cancer, og i så tilfælde at vurdere tumortype, tumorvolumen, histologisk grad og pT-stadium. Histologisk biopsi giver mulighed for Gleason gradering, påvisning af evt. spredning til periprostatisk væv eller vesicula seminalis, samt et estimat af tumorvolumen. Man bør lægge hver nål i en kapsel for sig. Immunfarvning bruges ofte - typisk en cocktail bestående af p63 og alpha-methylacyl-CoA racemase.

Transuretral resektion af prostatata (TURP)

Hvis PIN eller T1a er eneste fund, bør alt væv indstøbes. Resektatets relative andel af chips

med cancer bør angives.

Radikal Prostatektomi TNM systemet beskriver kun gennemvækst af kapslen, men forholder sig ikke til den kirurgiske overflade. Prostatas overflade skal markeres med tusch eller lignende således at relationen mellem cancer og den kirurgiske resektionsflade kan bedømmes. Indstøbningsproceduren bør tage specielt hensyn til resektionsfladen sv.t. apex og det anbefales, at der udtages perpendikulære snit fra denne resektionsflade. Det er også vigtigt, at der undersøges grundigt for en evt. indvækst i vesicula seminalis. Nye patoanatomiske teknikker

Det faktum at maligne og benigne kirtler i prostata ligger mellem hinanden vanskeliggør molekylærpatologiske undersøgelser. Da det er vigtigt at finde markører, som kan relateres til prognosen, er der for øjeblikket intensive studier, som ofte foretages efter mikrodissektion af tumorvæv. Resultaterne af disse studier findes on-line: CGAP Cancer Genome Anatomy Project; http://cgap.nci.nih.gov/.

Referencer

1: Albertsen, P. C., et al. "Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon." J.Natl.Cancer Inst.

97.17 (2005): 1248-53.

2: Allsbrook, W. C., Jr., et al. "Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic

carcinoma: urologic pathologists." Hum Pathol 32.1 (2001): 74-80.

3: Allsbrook, W. C., Jr., et al. "Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic

carcinoma: general pathologist." Hum.Pathol 32.1 (2001): 81-88.

4: Amin, M. B., et al. Gleason Grading of Prostate Cancer. A Contemporary Approach.

Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins, 2004.

5: Ayala, A. G., et al. "The prostatic capsule: does it exist? Its importance in the staging and

treatment of prostatic carcinoma." Am.J.Surg.Pathol. 13.1 (1989): 21-27.

6: Beissner, R. S., et al. "Frozen section diagnosis of metastatic prostate adenocarcinoma in pelvic

lymphadenectomy compared with nomogram prediction of metastasis." Urology 59.5

(2002): 721-25.

7: Bhojani, N., et al. "Partin Tables cannot accurately predict the pathological stage at radical

prostatectomy." Eur.J.Surg.Oncol. 35.2 (2009): 123-28.

8: Billis, A., et al. "The impact of the 2005 international society of urological pathology consensus

conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in needle biopsies." J.Urol.

180.2 (2008): 548-52.

9: Bindukumar, B., et al. "Proteomic profiling of the effect of prostate-specific antigen on prostate

cancer cells." Prostate 68.14 (2008): 1531-45.

10: Bock, B. J. and D. G. Bostwick. "Does prostatic ductal adenocarcinoma exist?"

Am.J.Surg.Pathol. 23.7 (1999): 781-85.

11: Bostwick, D. G. "Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316

matched prostatectomies [see comments]." Am J Surg.Pathol 18.8 (1994): 796-803.

12: Bostwick, D. G. and M. K. Brawer. "Prostatic intra-epithelial neoplasia and early invasion in

prostate cancer." Cancer 59.4 (1987): 788-94.

13: Bostwick, D. G. and J. Qian. "High-grade prostatic intraepithelial neoplasia." Mod.Pathol 17.3

(2004): 360-79.

14:Bostwick, D. G., et al. "Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria

for its distinction from well-differentiated carcinoma [see comments]." Hum.Pathol 24.8

(1993): 819-32.

15: Brawer, M. K., et al. "Keratin immunoreactivity in the benign and neoplastic human prostate."

Cancer Res. 45.8 (1985): 3663-67.

16: Briganti, A., et al. "Pelvic lymph node dissection in prostate cancer." Eur.Urol. 55.6 (2009):

1251-65.

17: Briganti, A., et al. "Systematic assessment of the ability of the number and percentage of

positive biopsy cores to predict pathologic stage and biochemical recurrence after radical

prostatectomy." Eur.Urol. 52.3 (2007): 733-43.

18: Cantrell, B. B., et al. "Pathological factors that influence prognosis in stage A prostatic cancer:

the influence of extent versus grade." J.Urol. 125.4 (1981): 516-20.

19: Carlson, G. D., et al. "Accuracy of biopsy Gleason scores from a large uropathology laboratory:

use of a diagnostic protocol to minimize observer variability." Urology. 51.4 (1998): 525-

29.

20: Chen, M. E., et al. "Detailed mapping of prostate carcinoma foci." Cancer 89.8 (2000): 1800-09.

21: Chen, M. E., et al. "Optimization of prostate biopsy strategy using computer based analysis [see

comments]." J Urol. 158.6 (1997): 2168-75.

22: Christensen, W. N., et al. "Prostatic duct adenocarcinoma. Findings at radical prostatectomy."

Cancer 67.8 (1991): 2118-24.

23: Cintra, M. L. and A. Billis. "Histologic grading of prostatic adenocarcinoma: intraobserver

reproducibility of the Mostofi, Gleason and Bocking grading systems." Int.Urol.Nephrol.

23.5 (1991): 449-54.

24: Cookson, M. S., et al. "Correlation between Gleason score of needle biopsy and radical

prostatectomy specimen: accuracy and clinical implications." J Urol. 157.2 (1997): 559-62.

25: Davis, G. L. "Sensitivity of frozen section examination of pelvic lymph nodes for metastatic

prostate carcinoma." Cancer 76.4 (1995): 661-68.

26: de las, Morenas A., et al. "Prostatic adenocarcinoma: reproducibility and correlation with

clinical stages of four grading systems." Hum.Pathol. 19.5 (1988): 595-97.

27: De Marzo, A. M., et al. "A working group classification of focal prostate atrophy lesions." Am.J

Surg.Pathol. 30.10 (2006): 1281-91.

28: De Marzo, A. M., et al. "Inflammation in prostate carcinogenesis." Nat.Rev.Cancer 7.4 (2007):

256-69.

29: Di Lollo, S., et al. "The morphology of the prostatic capsule with particular regard to the

posterosuperior region: an anatomical and clinical problem." Surg.Radiol.Anat. 19.3 (1997):

143-47.

30: di Sant'agnese, P. A. "Neuroendocrine differentiation in human prostatic carcinoma."

Hum.Pathol. 23.3 (1992): 287-96.

31: Djavan, B., et al. "Gleason scores from prostate biopsies obtained with 18-gauge biopsy needles

poorly predict Gleason scores of radical prostatectomy specimens." Eur Urol. 33.3 (1998):

261-70.

32: Durkan, G. C., et al. "Improving prostate cancer detection with an extended-core transrectal

ultrasonography-guided prostate biopsy protocol." BJU.Int. 89.1 (2002): 33-39.

33: Eble, J. N., et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital

Organs. Lyon: IARC Press, 2004.

34: Egevad, L. "Reproducibility of Gleason grading of prostate cancer can be improved by the use

of reference images." Urology 57.2 (2001): 291-95.

35: Egevad, L., et al. "Handling and reporting of radical prostatectomy specimens in Europe: a web-

based survey by the European Network of Uropathology (ENUP)." Histopathology 53.3

(2008): 333-39.

36: Egevad, L., et al. "Percent Gleason grade 4/5 as prognostic factor in prostate cancer diagnosed

at transurethral resection." J.Urol. 168.2 (2002): 509-13.

37: Egevad, L., et al. "Estimation of prostate cancer volume by multiple core biopsies before radical

prostatectomy." Urology 52.4 (1998): 653-58.

38: Epstein, J. I. "Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma." Virchows Arch. 454.1 (2009): 1-

16.

39: Epstein, J. I., et al. "The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus

Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma." Am J Surg Pathol 29.9 (2005):

1228-42.

40: Epstein, J. I., et al. "Influence of capsular penetration on progression following radical

prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup." J.Urol. 150.1 (1993): 135-41.

41: Epstein, J. I. and M. Herawi. "Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial

neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care." J Urol.

175.3 Pt 1 (2006): 820-34.

42: Epstein, J. I. and G. J. Netto. Biopsy Interpretation of the Prostate. 4th ed. Philadelphia:

Lippincott Williams and Wilkins, 2008.

43: Epstein, J. I., et al. "Correlation of prostate cancer nuclear deoxyribonucleic acid, size, shape

and Gleason grade with pathological stage at radical prostatectomy." J.Urol. 148.1 (1992):

87-91.

44: Epstein, J. I., G. Pizov, and P. C. Walsh. "Correlation of pathologic findings with progression

after radical retropubic prostatectomy." Cancer 71.11 (1993): 3582-93.

45: Epstein, J. I. and S. R. Potter. "The pathological interpretation and significance of prostate

needle biopsy findings: implications and current controversies." J.Urol. 166.2 (2001): 402-

10.

46: Epstein, J. I., et al. "Recommendations for the reporting of prostate carcinoma: Association of

Directors of Anatomic and Surgical Pathology." Am.J Clin Pathol. 129.1 (2008): 24-30.

47: Epstein, J. I., P. C. Walsh, and C. B. Brendler. "Radical prostatectomy for impalpable prostate

cancer: the Johns Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages

T1A and T1B) and on needle biopsy (stage T1C)." J.Urol. 152.5 Pt 2 (1994): 1721-29.

48: Epstein, J. I., et al. "Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable

(stage T1c) prostate cancer." JAMA 271.5 (1994): 368-74.

49: Eskew, L. A., R. L. Bare, and D. L. McCullough. "Systematic 5 region prostate biopsy is

superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate." J.Urol. 157.1 (1997):

199-202.

50: Evans, A. J., et al. "Interobserver variability between expert urologic pathologists for

extraprostatic extension and surgical margin status in radical prostatectomy specimens."

Am.J.Surg.Pathol. 32.10 (2008): 1503-12.

51: Fernandes, E. T., et al. "Biopsy Gleason score: how does it correlate with the final pathological

diagnosis in prostate cancer?" Br.J.Urol. 79.4 (1997): 615-17.

52: Ford, T. F., et al. "Immunocytochemical localisation of prostate-specific antigen: specificity and

application to clinical practice." Br.J.Urol. 57.1 (1985): 50-55.

53: Gaeta, J. F., L. C. Englander, and G. P. Murphy. "Comparative evaluation of National Prostatic

Cancer Treatment Group and Gleason systems for pathologic grading of primary prostatic

cancer." Urology 27.4 (1986): 306-08.

54: Glaessgen, A., et al. "Interobserver reproducibility of percent Gleason grade 4/5 in prostate

biopsies." J Urol. 171.2 Pt 1 (2004): 664-67.

55: Gleason, D. F. "Classification of prostatic carcinomas." Cancer Chemother.Rep. 50.3 (1966):

125-28.

56: Gleason, D. F "Histologic grading of prostate cancer: a perspective." Hum.Pathol. 23.3 (1992):

273-79.

57: Gofrit, O. N., et al. "The Will Rogers phenomenon in urological oncology." J.Urol. 179.1

(2008): 28-33.

58: Grignon, D. J., et al. "Sclerosing adenosis of the prostate gland. A lesion showing myoepithelial

differentiation." Am.J.Surg.Pathol. 16.4 (1992): 383-91.

59: Grisanzio, C. and S. Signoretti. "p63 in prostate biology and pathology." J.Cell Biochem. 103.5

(2008): 1354-68.

60: Haggman, M. J., et al. "The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate

cancer: critical issues." J.Urol. 158.1 (1997): 12-22.

61: Heeboll, S., et al. "SMARCC1 expression is upregulated in prostate cancer and positively

correlated with tumour recurrence and dedifferentiation." Histol.Histopathol. 23.9 (2008):

1069-76.

62: Helpap, B. and L. Egevad. "Correlation of modified Gleason grading with pT stage of prostatic

carcinoma after radical prostatectomy." Anal.Quant.Cytol.Histol. 30.1 (2008): 1-7.

63: Isaacs, J. T. "Prostate stem cells and benign prostatic hyperplasia." Prostate 68.9 (2008): 1025-

34.

64: Isaacs, J. T. and W. B. Isaacs. "Androgen receptor outwits prostate cancer drugs." Nat.Med 10.1

(2004): 26-27.

65: Jiang, Z., et al. "P504S/alpha-methylacyl-CoA racemase: a useful marker for diagnosis of small

foci of prostatic carcinoma on needle biopsy." Am.J.Surg.Pathol. 26.9 (2002): 1169-74.

66: Jiang, Z., et al. "Alpha-methylacyl-CoA racemase: a multi-institutional study of a new prostate

cancer marker." Histopathology 45.3 (2004): 218-25.

67: Kang, G. H., et al. "Aberrant CpG island hypermethylation of multiple genes in prostate cancer

and prostatic intraepithelial neoplasia." J.Pathol. 202.2 (2004): 233-40.

68: Knudsen, B. S. and C. K. Miranti. "The impact of cell adhesion changes on proliferation and

survival during prostate cancer development and progression." J.Cell Biochem. 99.2 (2006):

345-61.

69: Koksal, I. T., et al. "Discrepancy between Gleason scores of biopsy and radical prostatectomy

specimens." Eur Urol. 37.6 (2000): 670-74.

70: Kramer, S. A., et al. "Experience with Gleason's histopathologic grading in prostatic cancer."

J.Urol. 124.2 (1980): 223-25.

71: Kumar-Sinha, C., S. A. Tomlins, and A. M. Chinnaiyan. "Recurrent gene fusions in prostate

cancer." Nat.Rev.Cancer 8.7 (2008): 497-511.

72: Lang, S. H., F. M. Frame, and A. T. Collins. "Prostate cancer stem cells." J.Pathol. 217.2

(2009): 299-306.

73: Latour, M., et al. "Grading of invasive cribriform carcinoma on prostate needle biopsy: an

interobserver study among experts in genitourinary pathology." Am.J.Surg.Pathol. 32.10

(2008): 1532-39.

74: Mackinnon, A. C., et al. "Molecular biology underlying the clinical heterogeneity of prostate

cancer: an update." Arch.Pathol.Lab Med. 133.7 (2009): 1033-40.

75: McNeal, J. "Central zone histology of the prostate." Hum.Pathol. 34.3 (2003): 298-99.

76: Meehan, K. L., J. W. Holland, and H. J. Dawkins. "Proteomic analysis of normal and malignant

prostate tissue to identify novel proteins lost in cancer." Prostate 50.1 (2002): 54-63.

77: Mellinger, G. T., D. Gleason, and J. Bailar, III. "The histology and prognosis of prostatic

cancer." J.Urol. 97.2 (1967): 331-37.

78: Murphy, G. P., et al. "Histopathology of localized prostate cancer. Consensus Conference on

Diagnosis and Prognostic Parameters in Localized Prostate Cancer. Stockholm, Sweden,

May 12-13, 1993." Scand.J.Urol.Nephrol.Suppl 162 (1994): 7-42.

79: Nelson, W. G., T. L. DeWeese, and A. M. DeMarzo. "The diet, prostate inflammation, and the

development of prostate cancer." Cancer Metastasis Rev. 21.1 (2002): 3-16.

80: Noordzij, M. A., et al. "The prognostic influence of neuroendocrine cells in prostate cancer:

results of a long-term follow-up study with patients treated by radical prostatectomy."

Int.J.Cancer 62.3 (1995): 252-58.

81: Oesterling, J. E., et al. "Correlation of clinical stage, serum prostatic acid phosphatase and

preoperative Gleason grade with final pathological stage in 275 patients with clinically

localized adenocarcinoma of the prostate." J.Urol. 138.1 (1987): 92-98.

82: Ozdamar, S. O., et al. "Intraobserver and interobserver reproducibility of WHO and Gleason

histologic grading systems in prostatic adenocarcinomas." Int.Urol.Nephrol. 28.1 (1996):

73-77.

83: Paner, G. P., D. J. Luthringer, and M. B. Amin. "Best practice in diagnostic

immunohistochemistry: prostate carcinoma and its mimics in needle core biopsies."

Arch.Pathol.Lab Med. 132.9 (2008): 1388-96.

84: Parsons, J. K., et al. "p63 protein expression is rare in prostate adenocarcinoma: implications for

cancer diagnosis and carcinogenesis." Urology 58.4 (2001): 619-24.

85: Qian, J., R. B. Jenkins, and D. G. Bostwick. "Potential markers of aggressiveness in prostatic

intraepithelial neoplasia detected by fluorescence in situ hybridization." Eur.Urol. 30.2

(1996): 177-84.

86: Rismyhr, B., T. J. Eide, and H. Stalsberg. "The diagnosis of carcinoma in transurethral

resectates of of the prostate. A study of the probability of overlooking malignant tissue when

only part of the material is embedded for histological examination." Acta

Pathol.Microbiol.Scand.[A] 88.4 (1980): 211-15.

87: Sanderson, S. O., et al. "An analysis of the p63/alpha-methylacyl coenzyme A racemase

immunohistochemical cocktail stain in prostate needle biopsy specimens and tissue

microarrays." Am.J.Clin.Pathol. 121.2 (2004): 220-25.

88: Sattar, A. A., et al. "Prostate capsule: computerized morphometric analysis of its components."

Urology 46.2 (1995): 178-81.

89: Signoretti, S., et al. "p63 is a prostate basal cell marker and is required for prostate

development." American Journal of Pathology 157.6 (2000): 1769-75.

90: Smith, J. A., Jr., et al. "Pelvic lymph node metastasis from prostatic cancer: influence of tumor

grade and stage in 452 consecutive patients." J.Urol. 130.2 (1983): 290-92.

91: Soloway, M. S. and J. E. Altwein. "The management of incidental T1aG1 (TNM 1987) prostate

cancer." Prostate Suppl 4 (1992): 149-51.

92: Sorensen, K. D., et al. "Genetic and epigenetic SLC18A2 silencing in prostate cancer is an

independent adverse predictor of biochemical recurrence after radical prostatectomy."

Clin.Cancer Res. 15.4 (2009): 1400-10.

93: Srigley, J. R., et al. "Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of

the prostate gland." Arch.Pathol.Lab Med. 133.10 (2009): 1568-76.

94: Stattin, P., et al. "Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed

tissues is a predictive factor for survival in prostate cancer." J.Urol. 157.1 (1997): 219-22.

95: Svanholm, H. "Evaluation of commercial immunoperoxidase kits for prostatic specific antigen

and prostatic specific acid phosphatase." Acta Pathol.Microbiol.Immunol.Scand.[A] 94.1

(1986): 7-12.

96: Svanholm, H. and H. Mygind. "Prostatic carcinoma reproducibility of histologic grading." Acta

Pathol.Microbiol.Immunol.Scand.[A] 93.2 (1985): 67-71.

97: Svanholm, H., B. Nielsen, and H. Starklint. "Keratin patterns in prostatic hyperplasia and

adenocarcinoma." APMIS Suppl 4 (1988): 100-08.

98: Svanholm, H., et al. "Histological evaluation of prostatic cancer. 1. Reproducibility of tumour

type." APMIS 97.8 (1989): 699-704.

99: Svanholm, H. "Histological evaluation of prostatic cancer. (III): Reproducibility of assessment

of tumour volume and its possible significance for prognosis." APMIS 98.3 (1990): 237-43.

100: Uemura, H., et al. "Usefulness of the 2005 International Society of Urologic Pathology

Gleason grading system in prostate biopsy and radical prostatectomy specimens." BJU.Int.

103.9 (2009): 1190-94.

101: Uzgare, A. R., Y. Xu, and J. T. Isaacs. "In vitro culturing and characteristics of transit

amplifying epithelial cells from human prostate tissue." J Cell Biochem. 91.1 (2004): 196-

205.

102: Vergis, R., et al. "Intrinsic markers of tumour hypoxia and angiogenesis in localised prostate

cancer and outcome of radical treatment: a retrospective analysis of two randomised

radiotherapy trials and one surgical cohort study." Lancet Oncol. 9.4 (2008): 342-51.

103: Walsh, P. C., A. W. Partin, and J. I. Epstein. "Cancer control and quality of life following

anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years." J.Urol. 152.5 Pt 2 (1994):

1831-36.

104: Weinstein, M. H., S. Signoretti, and M. Loda. "Diagnostic utility of immunohistochemical

staining for p63, a sensitive marker of prostatic basal cells." Mod.Pathol. 15.12 (2002):

1302-08.

105: Young, R. H., Srigley, J. R., Amin, M. B., Ulbright, T. M., and Cubilla, A. L. Tumors of the

Prostate Gland, seminal Vesicles, Male Urethra, and Penis. Rosai, J. and Sobin, L. H. Third

Series[Fascicle 28]. 2000. Washington D.C., Armed Forces Institute of Pathology. Atlas of

Tumor Pathology.

Ref Type: Serial (Book,Monograph)

106: Zhou, M., et al. "Basal cell cocktail (34betaE12 + p63) improves the detection of prostate basal

cells." Am.J.Surg.Pathol. 27.3 (2003): 365-71.