2 pnei envejecimiento

Andrea Mrquez Lpez-Mato, MD*Gonzalo Illa, MD**Pablo Beretta, MD***

Psiconeuroinmunoendocrinologadel envejecimiento

Introduccin

Perspectiva histrico-cultural

Perspectiva mdico-biolgica

Alteraciones psiconeuroinmunoendocrinas

Perspectivas biolgicas causales

Envejecimiento y sistema nervioso central

Corolario

* Mdica psiquiatra. Directora del Instituto de Investigaciones IPBI. Presidentade la Asociacin Argentina de Psiquiatra Biolgica. Miembro Honorariode la Asociacin Colombiana de Psiquiatra Biolgica.

** Mdico psiquiatra. Miembro de la Asociacin Argentina de PsiquiatraBiolgica.

*** Mdico psiquiatra. Miembro de la Asociacin Argentina de PsiquiatraBiolgica.

12 Andrea Mrquez Lpez-MatoGonzalo IllaPablo Beretta AVANCES EN PSIQUIATRA BIOLGICA VOL. 9 2008

Todos deseamos llegar a viejos, y todos negamos que hemos llegado.QU E V E D O

Envejecer es como escalar una gran montaa; mientras se sube lasfuerzas disminuyen, pero la mirada es ms libre, la vista

ms amplia y serena.INGMAR BERGMAN

INTRODUCCINA NUESTRO entender la mejor definicin de envejecimiento pertenece aOLLARI quien afirma

El envejecimiento es un proceso natural de duracin varia-ble , homogneo para cada especie , sobre e l que inf luyennumerosos factores condicionantes , a lgunos propios del in-dividuo (gent icos) y otros ambientales o c ircunstanciales .Este proceso es dependiente del t iempo y consiste en unprogresivo incremento de la vulnerabil idad y la disminucinde la viabi l idad del organismo, asociados con una crecientedif icultad en las posibi l idades de adaptacin y una mayorsusceptibi l idad de contraer enfermedades, lo que eventual-mente conduce a la muerte (1).

El envejecimiento, su origen, su transcurrir y sus secuelas nos pre-ocupa a todos. Existen demasiados dilemas abiertos y varios interrogantessin respuesta que slo implican nuevos desafos que abren, a su vez,nuevos interrogantes. Por qu la clula comienza a declinar? Por qu laclula deja de reproducirse? Por qu el tejido deja de madurar? El orga-nismo elige su muerte? La muerte de los sistemas orgnicos es externa?El envejecimiento y la muerte celular que ste acarrea constituyen unsuicidio programado o un homicidio medioambiental?

En el presente captulo abordaremos el envejecimiento desde una pers-pectiva multidimensional que incluye los aportes de la psiconeuro-inmunoendocrinologa (PNIE) y algunos aspectos culturales, filosficosy de gnero.

13Psiconeuroinmunoendocrinologa del envejecimiento

AVANCES EN PSIQUIATRA BIOLGICA VOL. 9 2008

PERSPECTIVA HISTRICO-CULTURAL La vejez es un tema que inquieta a todas las culturas desde la histo-

ria de la humanidad y a cada hombre en particular desde el inicio de lacultura. Se trata de un tema que nos afecta a todos y cada uno: el inter-minable dilema de cmo vivir las edades de la vida. Como afirma el fil-sofo contemporneo JULIN MARAS:

El hombre ha sabido siempre que es temporal; temporal envarios sentidos: en que est en el tiempo, en que est dentrodel tiempo, en que tiene un tiempo limitado, a lo largo de suvida... Hay dos formas de tiempo que hay que distinguir: el tiem-po histrico y el tiempo personal, el tiempo biogrfico (2).

La historia, segun MARAS, transcurre en diferentes pocas, cada unade las cuales representa una forma de vida en un nivel histrico y hayadems dentro de cada poca una articulacin en diversas generaciones.Y la vida tambin es continua desde el nacimiento hasta la muerte, peroest articulada, articulada en edades. Y eso ha sido evidente siempre (2).

Desde las culturas ms antiguas se ha reconocido la pluralidad de lasedades y se ha tratado, en cierto modo, de definirlas. Pero siempre hapredominado el punto de vista biolgico. Se ha visto el problema de laedad como una consecuencia del desarrollo biolgico en diferentes fases,desde el nacimiento hasta la vejez y finalmente la muerte. La niez, esconceptualizada como un desarrollo epigentico de identidad y autono-ma; la juventud est definida por el poder, la energa, las pasiones y losimpulsos; la madurez, como la etapa ms larga, en la cual se logra laestabilidad, la plenitud, el triunfo o el fracaso, los logros, la completud y,finalmente, la vejez que es asociada con declinacin y deterioro. Es elpsiclogo MILTON ERICKSON, al describir sus crisis epigenticas de desa-rrollo, quien asocia claramente vejez con mantenimiento de la madurez yadquisicin de sabidura y la describe como una poca de grancomplejizacin y de interaccin social (3).

Si volvemos a MARAS entenderemos que esta visin biolgica opsicofsica es insuficiente e inadecuada. El autor refiere que la vida hu-mana, adems de una cronobiologa, tiene una estructura dramtica.


La vida es lo que hacemos y lo que nos pasa, parafraseando a ORTEGAy GASSET. Se trata por tanto, de un concepto que no es biolgico, que notiene que ver ni con la fortaleza, ni con el deterioro: es el argumento. Lavida humana tiene argumento, tiene una estructura proyectiva (4).

La vejez es la ltima etapa proyectiva, que llega despus de la pleni-tud de la madurez y llega aplazada, con deterioro, tambin aplazado yno completo, segn varios pensadores contemporneos. El ideal es llegara edades muy avanzadas con un buen estado psicofsico, con un reperto-rio amplio de posibilidades, y sentirese capaz de realizar nuevos proyec-tos y nuevos planes por venir (4).

Podemos concluir, entonces, que en la vejez no se cierran captulos,simplemente se recapitula.

PERSPECTIVA MDICO-BIOLGICAEl envejecimiento incluye todos los cambios intrnsecos, progresivos

graduales y deletreos que experimenta el organismo en funcin del tiem-po transcurrido, los que se inician con la concepcin y finalizan con lamuerte. Si bien clsicamente se acepta que estos cambios se incrementanal finalizar la etapa reproductiva, es bien sabido, que cada clula y cadatejido pasa en forma permanente por etapas de crecimiento, maduracin,diferenciacin, replicacin y muerte. Figura 1.

FIGURA 1Representacin esquemtica del ciclo celular (Peinado MA, et al., 2000)



Es interesante destacar que slo las especies superiores viven muchoms tiempo, una vez finalizada su funcin reproductora, por lo cual susrganos al envejecer, no experimentan cambios homeogneos, ni previsi-bles, ni son determinados genticamente en forma completa.

Al referirnos a los cambios biolgicos del envejecimiento debemosmencionar, de acuerdo con ILLA, que la involucin est caracterizada porla disminucin del nmero de clulas activas, alteraciones moleculares,celulares y tisulares que afectan a todo el organismo, fenmeno cuyaprogresin nunca es uniforme (5).

A nivel celular se puede observar, macroscpicamente, una disminu-cin en el volumen de numerosos tejidos, y microscpicamente el retardoen la diferenciacin y el crecimiento celular consecuente con el descensoen el nmero total de clulas. Adems, se observa disminucin en laconcentracin de agua intracelular que dificulta los procesoshomeostticos celulares.

A nivel tisular varios factores convergen en el envejecimiento de losdiferentes tejidos (5,6): Factores genticos: alteraciones de los cromosomas y de las divisiones

celulares. Factores metablicos: sntesis de protenas anormales, toxicidad por

radicales libres. Factores inmunolgicos: reduccin de la capacidad inmunolgica

humoral y celular. Factores de riesgo sobreagregados: tabaco, alcohol, hipercolesterolemia,

obesidad, diabetes, patologa cardiovascular, etc. Factores vasculares: arterioesclerosis que origina disfuncin de la

microcirculacin. Factores hormonales. Factores accidentales: patologas sistmicas, intervenciones quirrgicas

(que puede asociarse con disminucin del potencial natural dereparacin tisular).A nivel sistmico se producen los cambios ms notorios que se obser-

van como variaciones morfolgicas o funcionales de todos los sistemasorgnicos, con especial repercusin en el sistema PNIE.


Entre los cambios sistmicos podemos destacar (5): Reduccin del metabolismo cerebral regional espontneo o inducido

por diferentes actividades cognoscitivas valorado medianteneuroimagen (PET y SPECT) que es responsable del dficitcognoscitivo.

Alteraciones en la respuesta inmunitaria adaptativa. Cambios del sistema circulatorio como consecuencia del engrosamiento

progresivo de la ntima arterial, producida por las modificaciones delcolgeno y la elastina propias del envejecimiento y por hiperplasia dela pared vascular.

Cambios de la dermis y del tejido subcutneo por disminucin de lasntesis y contenido de glucosaminoglicanos, aumento progresivo dela degradacin del colgeno y disminucin del espesor y turgencia dela piel.

Remodelacin sea por incremento de la reabsorcin de tejido seo yosteoporosis, favorecida por aumento las interleukinas 1 y 6 y losfactores TGF beta (transforming growth factor) y FECM (factor-augmented error correction model), que facilitan el reclutamiento ymaduracin de los precursores de los osteoclastos, disminucin deosteoprotegerina (OPG) que es un receptor osteoblstico que favorecela maduracin de estas clulas a osteoclastos y reduccin de sntesisdel factor de crecimiento insulino smil (ILGF).

Aumento de riesgo de coronariopata por incremento en el nivelplasmtico del colesterol total y de las fracciones VLDL y LDL,disminucin variable del nivel de la lipoprotena HDL-2 e incrementodel nivel de los triglicridos, de la lipoprotena A y de la homocistena.

Aumento del tejido graso por incremento en la lipognesis vinculadaal aumento de la actividad de la lipoproten lipasa (LPL), conacumulacin de triglicridos en los adipocitos periviscerales, comoconsecuencia del hipoestrogenismo que provoca falta de inhibicin dela enzima LPA.

Desarrollo de estados de desequilibrio metablico que produceinsulinorresistencia, dislipidemias o sndrome metablico X, que sonsecundarios al aumento de tejido graso, a disfunciones pancreticas



y a la disminucin del nmero de receptores de insulina en las bombasde la membrana celular.

Alteraciones metablicas como disminucin del nivel plasmtico dela serotonina, incremento de la homocistena y aumento del nivelplasmtico de la noradrenalina como expresin del aumento del tonodel sistema simptico.

Variaciones inmunolgicas en la va clonal de las clulas Th 1 (helperT cells) e incremento de la secrecin de linterleukina 2 y del interferongama (IFN gamma), lo que determina una mayor activacin de loslinfocitos TCD8 que poseen actividad citotxica.

ALTERACIONES PSICONEUROINMUNOENDOCRINASEn el proceso de envejecimiento se observan alteraciones en los diferentesejes neuroendocrinos.

Eje adrenalSe ha observado mayor sntesis y elevacin del nivel plasmtico del cortisolcomo consecuencia de reduccin de la masa magra (muscular) y el aumen-to de la masa grasa. La secrecin de cortisol pierde su ritmo de producciny se observa un aumento de la respuesta del eje ante el estrs (5, 7).

La aldosterona disminuye con la edad pudiendo ocasionar la apari-cin de mareos y fenmenos de hipotensin ortosttica por disminucinde las cifras de la presin sangunea.

Disminuyen, tambin, las concentraciones de dehidroepiandrosterona(DHEA) y de la ocitocina, hormonas que estn vinculadas con la res-puesta sexual y el apego (8).

De otro lado, aumenta la secrecin de la vasopresina u hormonaantidiurtica produciendo variaciones en la osmolaridad del organismo.

Eje tiroides-paratiroidesEn el envejecimiento la glndula tiroidea se torna irregular o nodular y seobservan cambios en la velocidad metablica basal, que declina gradual-mente. Es posible que se produzca menos hormona tiroidea, pero igual-mente con el paso de los aos hay menos masa corporal sobre la cualactuar, debido a la prdida progresiva de masa muscular y tejido seo,


por lo cual la resultante de funcionamiento metablico no debiera tenersignificancia clnica (9). Con el paso de los aos se pierde el ritmo desecrecin de las hormonas tiroideas (9, 10).

Con frecuencia, las pruebas funcionales de tiroides se encuentrandentro de los lmites normales, pero algunos autores consideran que lascifras de tirotropina (TSH) aumentan con la edad, sin que ello impliquehipotiroidismo clnico.

Se han observado variaciones genricas: en mujeres la cantidad detirotropina producida permanece invariable pero en los hombres de edadavanzada tiende a disminuir y los niveles de TSH tienden a ser menoresen hombres que en mujeres (10).

Respecto a las glndulas paratiroideas se observan cambios en lasconcentraciones de los fosfoclcicos, lo cual contribuye al desarrollo deosteoporosis. Adems, se ha encontrado disminucin de los niveles de laparatohormona y de la reabsorcin de calcio (9, 10).

Eje somatotrficoSe ha observado reduccin en la secrecin de la hormona de crecimiento(GH), sus pulsos y su respuesta al factor liberador (GHRH). Las pruebasfuncionales muestran aumento de GH frente a hipoglucemia gatilladapor insulina.

Otros trabajos reportan reduccin de las cifras totales y de la formabioactiva del factor de crecimiento IGF-I, que estructuralmente es anlo-go a la insulina y es secretado por varios rganos, especialmente el hga-do, bajo el influjo de la GH.

La reduccin del IGF-I supone declinacin de la actividad de la GH,disminucin de los esteroides sexuales y de la actividad insulino-smil(10). Los niveles de IGF-I dependen, tambin, del estado de nutricin delanciano y de la actividad de las protenas transportadoras de IGF-I(IGFBP), cuya actividad disminuye con la edad.

El impacto de la disminucin del IGF-I con la edad se observa a variosniveles: en el tejido seo contribuye a la reduccin de la masa sea; anivel muscular ocasiona disminucin de la masa y la fuerza muscular; anivel cardiovascular se relaciona con la severidad de la enfermedad



ateromatosa y en el sistema nervioso central, ocasionara los cambiosobservados en el envejecimiento cerebral (10).

Es preciso tener en cuenta, que al ser el sueo un estmulo importantede la secrecin de GH, se pueden observar variaciones en los niveles de lahormona en adultos mayores que padecen insomnio. Adems, en los in-dividuos aosos se reduce el sueo de onda lenta (SW), efecto que es msnotable en hombres que en mujeres, fenmeno que est relacionado condisminucin de la GH. Tambin es posible pensar lo inverso, la disminu-cin de GH deteriora la calidad del sueo.

Eje prolactnicoLos resultados son contradictorios. Se reporta aumento o disminucin delos niveles de prolactina (PRL), que en algunos casos, parece estar rela-cionado con la disminucin de las hormonas sexuales femeninas y mas-culinas, de las cuales hablaremos ms adelante (10).

Algunos autores han observado mayor proporcin de formas demacroprolactina, que no son activas. Tambin se ha descrito una menorrespuesta prolactnica al estrs (5).

Eje gonadalEs uno de los ejes ms comprometidos en el envejecimiento, porque comolo comentamos anteriormente, el ser humano es uno de los pocos mam-feros cuya existencia perdura mucho ms all de su ciclo reproductivo.

A continuacin, detallaremos los cambios en algunas hormonas y,posteriormente, nos referiremos al climaterio y a la declinacin parcial deandrgenos (PADAM).

Con el envejecimiento se presentan alteraciones en la funcin de ladehidroepiandrosterona (DHEA), el esteroide suprarrenal ms abundan-te y una prohormona para el resto de los esteroides gonadales (10, 11).

Sus funciones proinmunitarias, progliales, protectoras seas,dermatolgicas, cardiolgicas y metablicas han hecho, que esta hormonasea considerada como la hormona de la juventud, pero su produccinse reduce, en forma lineal, a partir de los 20 aos de edad. Sus nivelesplasmticos parecen relacionarse en forma inversa con las cifras de mor-talidad, especialmente cardiovascular o tumoral.


Hay diferencias en los efectos de la DHEA segn edad, sexo y dosis.En mujeres premenopusicas se reduce el pool estrognico y el riesgo decncer de mama; en las posmenopusicas se aumenta el pool estrognicoy el riesgo de cncer de mama, pero a la vez mejora el perfil lipdico, y enhombres aumenta el pool estrognico y mejora el perfil lipdico (10, 11).

Su prescripcin en adultos mayores como suplemento dietario, es temade controversia, aunque algunos pacientes reportan aumento del bienes-tar psico-fsico y sexual. La administracin de 50 mg/d de DHEA duranteun ao a individuos de 60-80 aos es segura y proporciona los efectosfavorables buscados, sin que su conversin a andrgenos y estrgenossea significativa (12). Es ms, el limitado incremento del estradiol E2,resulta benfico en la mujer. Pero otros estudios no han hallado diferen-cias en los sntomas afectivos perimenopusicos ni mejora de las funcio-nes cognoscitivas o del bienestar fsico en mujeres.

Cambios en el climaterio. La produccin y actividad de las hormonassexuales femeninas depende de la funcin ovrica que cesa de una mane-ra progresiva y paulatina, constituyendo un evento biolgico programa-do originado por la atrofia permanente y posterior desaparicin todos defolculos hacia los 50 aos de edad.

Al producirse deficiencia de las hormonas sexuales, estrgenos yprogestgenos, aparecen los sntomas ligados a esta deficiencia hormo-nal, sntomas que varan de una mujer a otra y que afectan, en gradovariable, su bienestar fsico y psquico.

La perimenopausia comprende el tiempo de transicin entre los ciclosmenstruales normales y la completa cesacin de la menstruacin.

Los cambios hormonales que ocurren durante esta etapa se resumen acontinuacin (10): Disminucin de la funcin ovrica, la cual comienza 10 aos antes

del cese definitivo de los ciclos. Descenso de la actividad estrognica (concentracin plasmtica de

estradiol por debajo de 40 mg/ml). Elevacin de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folculo

estimulante (FSH) (valores de FSH mayores a las 25 UI/L).



Durante la perimenopausia y la posmenopausia inmediata, no se ob-servan alteraciones en la secrecin de la hormona liberadora degonadotropina (GnRh), y la frecuencia de los pulsos es similar a la obser-vada en la premenopausia, pero ms tarde, en la posmenopausia, sepresenta disminucin en la frecuencia y amplitud de los pulsos, que co-incide con un aumento absoluto de la concentracin de la hormona libe-rada (10,11).

La menopausia, segundo momento de este proceso, se diagnosticacuando se cumplen los doce meses consecutivos de amenorrea, con ma-yor afectacin del eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-gonadal a partir deun ovario casi carente de produccin de esteroides sexuales (FSH mayorde 40 UI/L con estradiol menor de 25 mpg/ml). A partir de este momento,el estrgeno predominante es la estrona que se produce por conversinperifrica de la androstenediona a travs de un proceso de aromatizacin,que se realiza, preferentemente, en el tejido graso pero tambin en piel,msculos, cerebro, rin e hgado (11). Hay mayor actividad de laaromatasa en el tejido subcutneo en muslos y nalgas (patrn ginoide),mayor incremento del ndice de masa corporal (BMI) y se observa mayo-res concentraciones de estrgenos en las mujeres que presentan mayorescifras de BMI.

Los andrgenos muestran cambios significativos vinculados al cesede la funcin reproductora. En la mujer premenopusica, la testosterona,con niveles plasmticos de 300 mg/ml, se origina en un 25% en el ovario,25% en la glndula adrenal, y los restantes 50% a partir de la conversinperifrica de la 4 delta androstenediona (4DA) por accin de la 17 0HSDS tipos 4 (en el testculo) y 5 (en el ovario), y tambin en el tejidograso y en la glndula adrenal. Aproximadamente, el 14% del nivel circu-lante de la 4DA es convertido en testosterona. La produccin deandrostenediona disminuye alrededor de un 40% luego de la menopau-sia, pero su produccin adrenal no muestra cambios significativos hastavarios aos despus. La contribucin ovrica relativa de la produccin detestosterona es ms alta que en la mujer joven.

La sintomatologa clnica, vara en intensidad segn la edad de apa-ricin y otras variables. Se caracteriza por alteraciones vasomotoras, atrofiaurogenital, osteoporosis, prdida de estatura, cambios cutneos y subcu-


tneos, disminucin del tono muscular y aumento del riesgocardiovascular con el riesgo de obesidad, hipertensin, insulinorresistenciay dislipidemias asociadas (10, 11). Aparecen sntomas neuropsiquitricoscomo depresin, ansiedad, irritabilidad, falta de concentracin, prdidade memoria reciente, hiperorexia o anorexia, incremento del tabaquismo,trastornos del sueo y prdida de la libido, entre otros (10, 13).

El sntoma cardinal clsico es la alteracin vasomotora. La tuforada,calores, sofoco o bochorno se presenta en el 60-90% de las mujeresmenopusicas, especialmente en la noche y se asocia a sudoracin profu-sa y fra, que provoca fragmentacin importante del sueo. Los sntomasestn relacionados con la deplecin estrognica, la disminucin en laproduccin de catecolestrgenos y la consecuente disregulacin en la sn-tesis de noradrenalina.

Las hormonas sexuales masculinas mantienen un tenor ms constan-te y comienzan a declinar en forma tarda, gradualmente, lo que ocasionaun proceso menos sintomtico y con menos malestar, que contrasta conla frecuencia e intensidad de los sntomas observados en las mujeres queenvejecen.

Con el avance de la edad se observa disminucin importante de laproduccin de DHEA y DHEA-S, causantes de la llamada adrenopausiay de la hormona de crecimiento y del IGF-I, responsables de lasomatopausia. Como comentamos anteriormente, a estos cambios se agre-ga una disminucin de la concentracin total de testoterona TT(androdeclinacin) con aumento de la protena ligadora de las hormonassexuales (SHBG), lo que ocasiona disminucin de la fraccin libre de laTT, la forma biolgicamente activa.

Se definen cuatro grupos de androdeclinacin segn la funcingonadal (10,11):I. Niveles normales de FSH, LH, TT estradiol y androstenediona (46%)II. Valores altos de LH y FSH y normales de TT, estradiol y

androstenediona (15%).III. Niveles altos de LH y FSH y bajos de TT, normales de estradiol y bajos

de androstenediona (22%) IV. Signos de hipogonadismo hipogonadotrpico, con niveles bajos de

LH, TT y androtenediona y normales de estradiol y FSH (16,5%).



La deficiencia parcial de andrgenos en el adulto mayor (PADAM:partial androgen deficiency of the aging men) constituye un proceso nor-mal del envejecimiento, an cuando en algunos hombres se acompaa deun gradual e indeseable deterioro del bienestar general. No se observacompromiso de la espermatognesis pero en la edad avanzada se pierdela pulsatilidad de la testosterona.

La sintomatologa del PADAM tiene intensidad variable y el indivi-duo puede presentar: fatiga, cambios en el humor (irritabilidad, inquie-tud) que pueden llegar a conformar un trastorno afectivo, disminucindel deseo sexual, disfuncin erctil, alteraciones del sueo, reduccin dela habilidad viso espacial (por falta de andrgenos el cerebro se feminiza),reduccin de la masa y de la fuerza muscular, reduccin de la densidadsea, que se manifiesta con artralgias y rigidez articular y, en algunoscasos, oleadas de calor (14).

El diagnstico diferencial debe tener en cuenta otros factores que pue-den disminuir las concentraciones de testosterona total como el taba-quismo, la obesidad, otra enfermedad mdica, el abuso de alcohol y elestilo de vida.

Eje inmuneEn ambos sexos, se ha descrito disminucin de las funciones de defensa,especficamente en las clulas T CD8 y CD4, y en el autorreconocimientoy memoria inmunolgicos, lo cual disminuye la proteccin contra lasinfecciones y agrava o exacerba las enfermedades autoinmunes (15). Estoshechos explican la mayor vulnerabilidad de los ancianos a procesos in-fecciosos, como la influenza y las gripes estacionales. Algunos autoresreportan un aumento de los autoanticuerpos circulantes.

Otros ejes metablicosEn el envejecimiento se puede presentar aumento de insulina einsulinorresistencia, aumento de las amilasas y de la colecistoquinina(CCK) que puede producir mayor sensacin de saciedad.

Es necesario recordar que la disminucin o aumento del tejidoadipocitario predispone a otras alteraciones patolgicas.


PERSPECTIVAS BIOLGICAS CAUSALESEl mayor escollo en el estudio del envejecimiento es precisar las causasdel mismo. Dentro del paradigma biolgico, se han identificado algunosfactores determinantes, que comentaremos a continuacin:

Determinantes genticasLos resultados de las investigaciones no son concluyentes, respecto al serhumano.

En otras especies, la longevidad est determinada esencialmente porla accin de unos pocos genes. En el ser humano no ha sido demostrado,pero se supone la existencia de un programa gentico que a priori regulael proceso de envejecimiento, vinculado a la senescencia replicativa. Deotro lado, el determinismo gnico ha dado paso al concepto de ambiomadado que nuestros genes se expresan o no de acuerdo con los estmulos(gatillos) del ambiente, como las radiaciones, los agentes qumicosgenotxicos, los radicales libres, etc.

Se ha comprobado que con el envejecimiento disminuye la capacidadde reparacin y mantenimiento del genoma y que esta limitacin consti-tuye uno de los determinantes del desarrollo del fenotipo envejecido.Recordemos que el organismo posee un mecanismo de mantenimiento yreparacin del ADN muy eficiente, que incluye diferentes procesosenzimticos muy sofisticados (BER, N-ER, MMRG) y la accin de genesreconocidos como guardianes del genoma (BCRAL, Rb y especialmente elP53), que corrigen, en forma ms o menos rpida, la mayora de las alte-raciones del genoma, razn por la cual, se presentan escasas mutacionesen las clulas somticas de individuos normales (6).

En el envejecimiento estos procesos pierden eficacia. La clula pierdela capacidad de defensa contra ataques externos o contra crecimientostumorales excesivos, factores que determinan su propia muerte (siguien-do leyes darwinianas que ella parece haber olvidado).

Determinantes celulares o ndice de HayflickSe ha observado que varias lneas celulares presentan un lmite en sucapacidad replicativa, que una vez alcanzado, las hace llegar a un estadodenominado senescencia replicativa, en el cual la clula es incapaz de



producir una nueva divisin. Las clulas en senescencia replicativa cre-cen (engordan), adelgazan sus organelas y modifican o pierden sufuncin. Esta interrupcin de la mitosis que ocurre independientemen-te de las condiciones del cultivo es conocida como lmite de Hayflick yconstituye un criterio muy importante en la teora del envejecimientoprogramado porque las clulas derivadas del tejido tumoral o los culti-vos transformados in vitro no muestran este patrn de crecimiento li-mitado (15).

Se han identificado algunos genes vinculados con este proceso comoel MORPH 1 que muestra fenmenos de up regulation en clulassenescentes y de down regulation en las clulas con reproduccin activa.En las clulas senescentes se ha observado represin de los genes vincu-lados con progreso del ciclo de sobrevida celular (protooncogenes CFOS,lielix-loop-helix, E2f, entre otros) y sobreexpresin de otros genes relacio-nados con la interrupcin del ciclo de sobrevida celular (Rb, CK inh.P2l yP16 entre otros).

La senescencia replicativa parece depender del acortamiento de lostelmeros cromosmicos, que al aglomerarse pierden la capacidad de es-tabilizar el cromosoma y permiten que los cromosomas se adhieran entres, alterando la replicacin diferencial. Este fenmeno explica la conjun-cin de los cromosomas 2 y 3 en un nico cromosoma 2 que se observa enel cariotipo del chimpanc y, que corresponde a una de las pocas diferen-cias genmicas identificadas entre el chimpanc y el ser humano.

El telmero actuara como una especie de reloj biolgico que marca elnmero de replicaciones ocurridas y, al mismo tiempo, cuando alcanzaun tamao crtico, actuara como un interruptor del ciclo al estimular losmecanismos genticos necesarios (por ejemplo, los genes P53).

Actualmente, se acepta que la senescencia replicativa constituye unmecanismo importante en el envejecimiento, que es fundamental para elfuncionamiento adecuado de los mecanismos que impiden el desarrollo yla actividad de clones anormales o tumorales que poseen, como ya secoment, un exceso de actividad replicativa.

Sin embargo, este fenmeno parece no funcionar en clulas diferen-ciadas como las neuronas, que mueren por mecanismos apoptticos yson fagocitadas por macrfagos, por accin de las caspasas. La existen-


cia de este peculiar mecanismo de muerte no descarta que en el ser huma-no coexista, tambin, el fenmeno de senescencia replicativa.

Determinantes proteicasCon el envejecimiento progresivo disminuye la sntesis de protenas endiferentes tejidos, como consecuencia de la disminucin de la capacidadoxidativa de las mitocondrias (11, 13, 16). La sntesis de protenas requiereuna importante cantidad de energa y, por lo tanto, al disminuir el fun-cionamiento de los proteosomas mitocondriales se reduce su degrada-cin, que constituye un rasgo molecular del envejecimiento (11). Sinembargo, se observa que la prdida proteica asociada al envejecimiento esleve, pero implica la acumulacin de protenas envejecidas en las diferen-tes clulas, que ven limitados la mayora de los procesos celulares.

Con el avance de la edad se producen tres importantes modificacio-nes en las protenas (13, 16): Entrecruzamientos anormales entre protenas normalmente

independientes (cross linking) producidos por la formacin de puentesno funcionales entre aminocidos. Este fenmeno se observaespecialmente en el tejido colgeno, en la elastina y en los proteoglicanosy sera el responsable del aumento de la rigidez de los tejidos,especficamente en la ntima vascular y la piel.

Glicolizacin no enzimtica de las protenas, a partir de la unin anormalentre azcares y aminocidos terminales conformando aldiminas o basesde Schiff, fructuosaminas y compuestos de glicolizacin avanzada(AEG). Estos compuestos no se producen en el metabolismo celularnormal y son difciles de remover de la clula, por lo que se acumulanespecialmente en el tejido seo. Este fenmeno est relacionado con eltiempo de exposicin de las protenas y es ms frecuente en los pacientesdiabticos.

Numerosas protenas sufren variacin en su isomera, mediante unproceso no enzimtico en el cual los dextroaminocidos se conviertenen levoaminocidos, o viceversa, lo que altera su funcin y, por lo tanto,el funcionamiento celular normal. Las protenas alteradas se acumulanen algunos tejidos, especialmente en el cristalino produciendo lascataratas seniles.



Determinantes por radicales libresLos radicales libres son molculas incompletas que necesitan robarelectrones a otras clulas para mantener su estabilidad y poder sobrevi-vir. Este fenmeno produce una reaccin en cadena que procede al azar yse basa en la inestabilidad de la configuracin inicial. Los radicales libresson inestables, caprichosos, ubicuos, y no selectivos. Si la generacin deradicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo se pro-ducen daos celulares deletreos e irreversibles. Figura 2.

FIGURA 2.Esquema ilustrativo de la teora de los radicales libres. Tomado de Peinado MA, et al., 2000

Estrs oxidativo

Muertecelular


Las mitocondrias son la fuente fisiolgica ms importante de radi-cales libres porque en ellas se utiliza el 90% del oxgeno consumido. Lareduccin de una molcula de oxgeno requiere la transferencia de 4electrones, cuyo transporte se realiza de a uno por vez, con lo que existeriesgo de liberar productos de reduccin parcial de oxgeno, denomina-dos especies reactivas de oxgeno (ROS), molculas que afectan el ADNde las mitocondrias. Cuanto mayor es el consumo de O2 de un tejido,como sucede en el sistema nervioso central, mayores sern los cambiosocasionados por desestabilizacin de la membrana celular y la prdidade capacidad energtica. Figura 2.

Como consecuencia de la accin de los radicales libres se producenlas siguientes modificaciones morfolgicas y metablicas (11): Incremento de masa grasa, que a los 70 aos llega a representar el

30% del peso corporal, ocasionada por la disminucin de la oxidacingrasa y el sedentarismo.

Reduccin gradual de la masa magra, a una tasa de 2-3 kg pordcada, especialmente en los msculos esquelticos, donde se observadisminucin del contenido celular y del tamao de las fibrasmusculares.

Disminucin del contenido hdrico, que se asocia, por un lado, a ladisminucin de los niveles plasmticos de la aldosterona, y por elotro, al aumento de las concentraciones del factor natriurtico atrial(FNA). Tambin se ha observado alteracin del mecanismoneurobiolgico que regula la sed.

Disminucin del volumen y peso de los rganos ms importantes:hgado, cerebro, riones, pulmones, bazo y pncreas, ocasionadopor la reduccin numrica de sus respectivas clulas.

Disminucin del volumen o consumo mximo de oxgeno (Vo2) quecorresponde a la capacidad para extraer oxgeno del aire, llevarlo alsistema circulatorio y utilizarlo en los diferentes procesosmetablicos. Este cambio ocasiona reduccin de la capacidadenergtica del organismo, que se hace ms notoria con el esfuerzofsico no habitual.

Alteraciones en las funciones del sistema inmunitario, que algunosautores denominan inmunosenescencia, que comprende disminucin



de los linfocitos T progenitores; aumento de la interleukina IL-10(que es sintetizada por las clulas de memoria inmunolgica y queinhibe selectivamente los clones Th-1 que son responsables de lainmunidad celular); disminucin de los linfocitos B2 (que reduce lacapacidad para sintetizar anticuerpos) e incremento de la actividadapopttica en el sistema inmunitario, como consecuencia del aumentode la expresin en los linfocitos helpers del sistema FAS/FAS L, queorigina tolerancia del sistema inmunitario frente al desarrollo tumoralen los adultos senescentes.

Modificaciones sistmicas, que algunos autores las consideran comobiomarcadores del envejecimiento, como el aumento de lasconcentraciones de noradrenalina, cortisol y renina y disminucin delas hormonas GH, IGF, DHEA y aldosterona.

Aumento en la incidencia de neoplasias porque en el envejecimientohay mayor nmero de mutaciones, mayor tiempo de exposicin aagentes exgenos carcinognicos y, como se coment anteriormente,de acuerdo con el ndice de Hayflick, la incapacidad replicativa de lasclulas normales aumenta la tasa mitosis y de crecimiento en clulaspluripotenciales de nuevas estirpes.Sin embargo, la accin de los radicales libres como inexorable camino

deteriorante hacia la muerte energtica no excluye los determinismosgenticos del envejecimiento (11).

Determinantes hormonalesVarios investigadores consideran al envejecimiento como un evento hor-monal programado. RUVKUN y sus colaboradores de Harvard MedicalSchool han demostrado que en la lombriz de laboratorio (y quizs enotras especies) la juventud se mantiene por seales hormonales emitidasdesde el cerebro y han centrado sus investigaciones en identificar el gencondicionante de longevidad, cuya ausencia permite a las lombrices vivirhasta tres veces ms que cuando poseen el gen (17, 18), lo que significaraque un ser humano pudiera vivir 240 aos.

En la lombriz, la funcin del gen es codificar un tipo de receptor deIGF que al atravesar la membrana celular es activada por un anlogo dela insulina, lo que le permite activar el metabolismo mitocondrial. Los


investigadores han observado que las lombrices viven ms tiempo cuan-do el receptor est alterado porque las clulas no responden a la seal deinsulina, lo cual produce menor degradacin de la glucosa y menor pro-duccin de radicales libres. Aun cuando las lombrices y los humanossomos diferentes, compartimos procesos fundamentales, entre ellos elvnculo entre el metabolismo de glucosa, los radicales libres y el envejeci-miento. Cabe recordar que la restriccin calrica (una dieta sana y nor-mal pero con un 30% menos de caloras que lo usual) es la nica estrategiaque incrementa la esperanza de vida en las ratas de laboratorio, porque alquemar menos caloras se reduce la cantidad de radicales libres.

Algunos antroplogos sugieren que esta respuesta obedece a meca-nismos adaptativos y evolutivos que permiten a algunas especies au-mentar la esperanza de vida si la posibilidad de reproduccin es pobre(19). Es decir, que la seleccin natural ha favorecido los genes que permi-ten que los animales sobrevivan los perodos de hambre y pospongan lareproduccin para tiempos mejores.

ENVEJECIMIENTO Y SNCDurante la vida en el tejido nervioso algunos cambios estn relacionadoscon el envejecimiento, a tal punto, que varios autores asocian el envejeci-miento con una prdida de las neuronas corticales, especialmente entrelos 40 y 90 aos de edad, cambios que seran el sustrato biolgico para lasalteraciones cognoscitivas que presentan los adultos mayores.

Sin embargo, la corteza entorrinal no pierde la densidad neuronal y,ms an, durante toda la vida persisten los procesos de mielognesis ysinaptognesis con formacin de nuevas arborizaciones dendrticas endiferentes reas, como el giro parahipocampal (sede de las valoracioneshumanas) lo que demuestra que los mecanismos de neuroplasticidad semantienen activos en las fases tardas de la existencia humana (20). Nopodemos olvidar que los mecanismos de plasticidad cerebral dependende los estmulos medioambientales que los activan. Una vez ms naturey nurture son un continuo y no una contraposicin.

Algunos autores prefieren hablar de envejecimiento exitoso o sanocuando no es notoria la declinacin cognoscitiva y de envejecimiento



patolgico cuando el individuo presenta distorsin de los procesos nor-males del envejecimiento (13, 21).

En el primero se observan algunos fenmenos neurobiolgicos de de-terioro cerebral que se manifiestan en olvidos benignos de la senectud;mientras que en el segundo existe un compromiso neurofisiolgico realque se manifiesta por sntomas de intensidad variable, que desde el pun-to de vista cognoscitivo, van desde el dficit cognoscitivo leve hasta lapresencia de un cuadro de demencia (21, 22).

Desde el punto de vista anatomopatolgico, los cambios asociados alenvejecimiento son el resultado de la acumulacin de lipofucsina (deno-minada el pigmento de la edad), la hiperactividad de los astrocitos, elaumento de la sustancia amiloidea perivascular, la aparicin de ovillosneurofibrilares y la prdida neuronal, cambios que varan en cada indivi-duo y que pueden ser ms intensos en un rea cerebral determinada.

Autocanibalismo neuronalLa colina es un aminocido utilizado por las neuronas colinrgicas parasintetizar la acetilcolina, neurotransmisor relacionado con la memoria ylos procesos de aprendizaje, y de la fosfatidilcolina, un fosfolpido de lamembrana neuronal. Al envejecer el sistema de transporte bidireccionalse reduce en forma marcada y las neuronas colinrgicas centrales se tor-nan vulnerables al dficit de colina que disminuye la capacidad de trans-porte del neurotransmisor, por lo cual las neuronas colinrgicas optanpor utilizar la fosfatidilcolina de la membrana produciendo daos en laarquitectura y el funcionamiento de la membrana neuronal, dao quepuede ocasionar la muerte celular (22).

Acumulacin de pigmentosAlgunas neuronas sintetizan pigmentos relacionados con el metabolis-mo del neurotransmisor, como la lipofucsina, acumulacin que puede serlesiva por el efecto de masa que origina la sustancia acumulada en elinterior de la clula y puede provocar deterioro neuronal. Los fragmentosprotesicos de la protena -amiloidea generados mediante mecanismosno del todo aclarados, se acumulan en el espacio extracelular conforman-do los llamados ovillos neurofibrilares, que se observan en el cerebro


senescente, pero cuando aumenta su nmero y concentracin desencade-nan reacciones inflamatorias en la glia que culminan en atrofia y muerteneuronal, como se observa en la enfermedad de Alzheimer (23).

ExcitotoxicidadSe trata del dao ocasionado por hiperestimulacin del glutamato,neurotransmisor excitatorio que se acumula en el espacio intersinpticotras la anoxia tisular. Ejerce sus efectos a travs de los receptores NMDA(canal inico para el Na+ y el Ca2+) aumentando las concentraciones deCa2+ libre intracelular, que a su vez, activa los procesos energticos en lamitocondria, altera el citoesqueleto, lesiona las mitocondrias y activaproteasas intracelulares, fenmenos que conllevan a la muerte celular(24). Las alteraciones mediadas por el glutamato pueden potenciar el d-ficit energtico, al elevar las concentraciones intracelulares de Ca2+, quees captado por las mitocondrias para producir adenosintrifosfato (ATP),accin que se traduce en un mayor dao celular. Adems, los nivelesaltos de Ca2+ intracelular activan proteasas, lipasas y endonucleasas queestn relacionadas con el proceso autodestructivo (24, 25).

Dficit de factor de crecimiento neuronal (NGF)Los factores de crecimiento, en especial el factor de crecimiento neuronal(NGF) poseen la capacidad de incrementar la supervivencia y regenera-cin de las neuronas colinrgicas y por ello la disminucin de subiodisponibilidad se considera como un factor que puede alterar el enve-jecimiento normal de la neurona y originar procesos patolgicos.

Los factores de crecimiento neuronal (FCN) comprenden una ampliafamilia de protenas que incluye los factores inmunolgicos y reguladoresde crecimiento o necrosis tisular, como el factor neurotrfico derivado delcerebro (BDNF), las neurotrofinas (NT-4, NT-5), el factor de crecimientoneural (NGF), y la neurotrofina 3 (NT-3) cuya funcin es reparar perma-nentemente a la neurona mediante los mecanismos de sinaptognesis,neurognesis y evitacin de la neurotoxicidad.

En el envejecimiento, al igual que en el estrs crnico o la depresin,se pierde el balance entre los factores reguladores de la sobrevida neuronaldebido al aumento de la neurotoxicidad glutamatrgica, la reduccin de



la capacidad energtica celular y la reduccin de los niveles de los FCN.Adems, los receptores de esteroides en el hipocampo pierden su capaci-dad funcional anulndose el fenmeno normal de shut off, incrementandola hiperactivacin del eje adrenal y del sistema simptico (24, 25). Es decir,se pierde la resiliencia celular y su capacidad de supervivencia y se alterael equilibrio entre los factores y protenas protectoras (como la Bcl) conlas molculas proapotticas (Bad-Bax).

Atrofia neuronalLa atrofia neuronal se manifiesta como disminucin del tamao celular yde la amplitud del rbol dendrtico. Es prominente en las enfermedadesdegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, por lo que se suponeque la atrofia o prdida colinrgica de las neuronas asociada con la edad,sera responsable de la declinacin en las funciones intelectuales ycognoscitivas de la vejez (26). Sin embargo, es necesario recordar que unaneurona atrfica no necesariamente es disfuncional, dado que los cam-bios observados pueden reflejar mecanismos adaptativos.

De no mediar circunstancias patolgicas agregadas, las neuronas res-tantes son capaces de suplir a las que faltan mediante los mecanismos deplasticidad cerebral y prueba de ellos, es que la discapacidad cognoscitivadebida a la edad puede revertir con nuevos aprendizajes (13, 23).

COROLARIOEl envejecimiento puede interpretarse o resignificarse como una nuevaadolescencia desde el punto de vista de la PNIE. En la primera adoles-cencia con la adquisicin y expresin de los rganos sexuales definiti-vos, asistimos a la emergencia y maduracin de todos los sistemashormonales y en el envejecimiento, segunda adolescencia, asistimos asu declinacin.

Perder atributos o funciones siempre implican un duelo, pero tambinuna oportunidad para nuevas resignificaciones de aptitudes. Es aceptarnuevos valores y nuevos desafos para afrontar o confrontar nuevas rea-lidades.

Ambas adolescencias deben interpretarse como crisis vitales, comu-nes a todos los seres humanos y a nuestra especie. Son oportunidades


para mostrarnos resilientes y salir fortalecidos de la crisis. Ser resilienteno es sinnimo de resistir, porque sera negar los cambios. La resilienciaimplica la capacidad de resignificar lo propio y lo del entorno en formapositiva, para crecer como individuo.

En ambas adolescencias ser resiliente significa adquirir autonoma,asertividad y adaptacin ante los cambios permanentes producidos porlas necesidades propias del ser humano y el ambiente, sin perder la capa-cidad de comprender y ser comprendido y de aprender y aprehender inte-lectiva e intuitivamente lo que nos rodea y mucho ms all...

Por ltimo, desde el significado de la antropologa cultural es mejorllegar a anciano que ser viejo. Viejo proviene de vetusto, lo que sedesecha. Anciano proviene de antiguo, lo que se guarda. Recordemos,que segn ERIKSON, la ancianidad llega con la sabidura.

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