(1984年2月)

patients with SLE, we must pay attention to; (1) whether they have fever or not; (2)

distribution pattern of joint involvement, particularly whether wrists are involved or not;

(3) duration of jioint symptoms and their reactivity to steroids; (4) whether they have vascu-

litis or not; (5) significance of rheumatoid factors in both SLE and RA.

2) Vasculitis and rheumatoid factors are supposed to be related to the nature of arthro-

pathy in SLE, and the relation between anti SS-A antibody and SLE arthropathy should

he further investigated prospectively.

3) Hand-thermography showed that even arthralgia in SLE might indicate the presence

of joint inflammation.

A CLINICAL STUDY OF ACUTE HEMORRHAGIC COLITIS

ASSOCIATED WITH ANTIBIOTIC THERAPY

II. PSEUDOMEMBRANOUS COLITIS AND ACUTE

HEMORRHAGIC COLITIS

Koichi SUZUKI, Kazuhiro OBI, Tetsuji KITAHORA,

Akira YOKOTA, Tadayoshi MORI and Toshiyoshi UTSUNOMIYA

(Okura National Hospital, Tokyo)

Yoichi KIRIHARA

(Tachikawa National Hospital, Tokyo)

During a six-year period we encountered 29 patients with acute hemorrhagic colitis

following oral antibiotic therapy, especially with synthetic penicillins.

As other type of antibiotic-associated colitis, the presence of pseudomembranous colitis

was suggested from the standpoint of the roll of bacterial toxin. These two types of

colitis show dissimilar symptoms and pathophysiological findings. To compare both types

of colitis, we presented one case with typical pseudomembranous colitis, in which toxin

producing Clostridium difficile was detected in feces.

A 47 year old female was admitted with a two-week history of abdominal pain and

diarrhea. Prior to admission she was treated with several antibiotics, ABPC, CEX, FOM

and CET after intrauterine curretage becauae of endometritis.

Sigmoidoscopic examination revealed inflammatory mucosa with numerous raised,

flat and yellowish plaque in the rectum and the sigmoid colon. Microscopic examination

showed mucosal necrosis covered with mucoid fibrinous exudate mixed with inflammatory

cells. Clostridium difficile was isolated from mucous evacuation and toxigenicity was

studied. Fecal sterile filtrates and bacterial culture extracts had cytotoxicity in tissue

-120-

(医 療 第38巻 第2号)

culture method (Hela cell) and vascular permeability effects for intestinal loop test and

skin test of the rabbit. Even though Clostridinm difficile was isolated from the solid

feces after colonic inflammation was subsided, toxigenicity could not be observed.

The clinical feature of pseudomembranous celitis is different from acute hemorrhagic

colitis which was reported previously by the authors, so the difference between both colitis

was discussed.

A STATISTICAL STUDY OF THE CESAREAN SECTION

Takashi SATO, Ryuichi KAKU, Eiki KAYAMA,

Eiki SO, Ryoko MORITA, Keiko HENMI

and Takashi WAGATSUMA

(National Medical Center Hospital, Tokyo)

A statistical analysis was done about the cesarean section in National Medical Center

Hospital in the period of 1976-80, and the changes during this period were examined.

1. Material and Method

The patients were admitted to this hospital in the period of 1976-50, and they delivered

babies by cesarean section. They were divided into small groups by several factors, and

the results were compared with the results during the period of 1970-74.

2. Result

In the peril of 1976-80 there were 3531 deliveries in this hospital. One hundred and

ninety-four of these deliveries were by cesarean section, the rate of cesarean section was

5.5% and this rate was reduced by half as compared with 11.2% during the period of 1970-74.

The most common indications were fetal distress, cephalo-pelvic disproportion and placenta

previa. The cases of previous cesarean section were greatly decreased as compared with

the cases during the period of 1970-74. The cases of primiparaous breech presentation and

old primipara were decreased, too. But the cases of fetal distress increased. The

methods of anesthesia were mainly inhalation anesthesia and this tendency was not changed.

3. Discussion

Since 1976, we reevaluated the indication for cesarean section in this hospital resulting

in the decreased rate of the cesarean section. In the previous cesarean section, the cases

of uterine rupture are uncommon and many cases are allowed to trial labor. So the cases

of vaginal delivery have increased. Because of the development and the spread of the

fetal monitoring, early detection of fetal distress has become possible. So the cases of

cesarean section by fetal distress have increased. Conversely, we can carefully observe

to delivery process and fetal condition of high risk pregnancy, e. g. old primipara, primi-

paraous breech presentation. So the cases, whose indication were old primipara or pri-

-121-

(1984年2月)

抗 生 物 質 に よ る急 性 出 血 性 大 腸 炎 の病 態 と成 因

第2報Clostridium difficile毒 素を検定しえた

偽膜性大腸炎 と急性出血性大腸炎との対比

鈴 木 紘一* 小 尾 和 洋* 北 洞 哲 治*

横 田 曄* 森 忠 敬** 宇都宮利善**

桐原陽一***

要 旨 抗生物質起因性偽膜性大腸炎 の成因 として, 腸内嫌気性菌であ るClostridium difficile

の産生す る毒 素が重視 されてい る. 同菌 の検 出及び毒素産生能 を検索 しえた症例 を呈示 し, 主 と

して合成 ペニシ リンによる急性出血性大腸炎 との対比検討を行つた. 症例は47才 女性. 化膿性子

宮内膜炎 にて子宮 内容掻爬術を施行後, FOM, ABPC, CEX, CETな どの抗生 物質 を持続的 に

投与 中, 腹痛, 下痢, 粘血便, 裏急後重 を来 した. 大腸内視鏡検査 にて直腸 よ り下行結腸にかけ

て大小様 々の黄 白色 を呈す る偽膜 と炎症性粘膜 を認 め, 糞便よ りC. difficileを 検出 した. 同菌

の培養濾液及 び糞便濾液 につ き細胞傷害試験及 び血管透過性因子 をみ る家兎腸管 ルー プ試験, 皮

内反応を行 い毒素 の存在 を証明 した. C. difficileは 炎症消退後 の固型便 よ り再び検出 されたが

毒素産生能 はみ られ なか つ た. 急性出血性大腸炎 とは異な る病態で あ り, 両疾患の相違につ き

言及 した.

キーワー ド:偽 膜性大腸炎, 急性出血性大腸 炎, Clostridium difficile, 毒素産 生能

下痢あ るいは腸炎 の病態生理 に, 多かれ少なかれ腸

内細菌叢が重要な役割 を演 じてい ることは周知 の事実

であるが, その メ カニ ズ ム に関 しては不明な点が多

い. 近年我が国 において も注 目 されつつあ る抗生物質

による腸炎 は, 腸内細菌叢変動 の生体に与 え る影響 を

知 る上で, 都合の よい病態モデル として重 要な疾患 と

み ることが 出来 よう.

第1報1)に おいて, 我が国において頻 度の高い, 主

として合成 ペニシリン内服後 にみる急性出血性大腸炎

の臨床像 を述べ た. す でに欧米 においてその成 因が明

らか に さ れて きた偽膜性大腸炎 とは趣を異に してお

り, 従来 よ り"Antibiotics-associated colitis"の

概念 で論議 され る傾向が あるため, 病態あ るいは病因

を考 える上で混乱がみ られ る. 本稿では偽膜 性大腸炎

の症例 を呈示 し, 特に糞便 よ りClostridium difficile

の検 出, お よびその産生す る毒素の検定 を経過 を追つ

て施行 し得たので呈示す ると共に, 偽膜 性大腸炎 と出

血性大腸炎 との相違 を明 らか にしたい.

症 例

患者47才 ♀ 家婦

主訴:腹 痛, 下痢, 裏急後重

既往歴:27才 時, 虫垂切除術, 38才 時卵管結紮術,

人工妊娠中絶15回

家族歴:特 記すべ きことな し

現病 歴:昭 和56年4月, 化膿性子宮 内膜炎で当院

婦人科 に入院.4月23日 内膜掻爬術 を受 けFOM4g/

日, つづいてABPC 2g/日 の内服 を継続. ABPC

内服数 日後 よ り下腹部痛お よび下痢が 出 現 し て い た

が, 原病 によるものと考 え対症療 法を続 けなが ら5月

国立 大 蔵 病 院Okura National Hospital

*消 化 器 科Koichi SUZUKI

Kazuhiro OBT

Tetsuji KITAHORA

Akira YOKOTA

**臨 床 研 究 部 微 生 物 室

Tadayoshi MORI

Toshiyoshi UTSUNOMIYA

国立 立 川 病 院Tachikawa National Hospital

***薬 剤 科Yoichi KIRIHARA

(A Clinical Study of Acute Hemorrhagic Colitis associated with Antibiotic TherapyII. Pseudomembranous Colitis and

Acute Hemorrhagic Colitis)

-152-

(医 療 第38巻 第2号)

Fig. 1 Colonoscopic appearance showing

edematous inflammatory mucosa

scattered with numerous yellowish

plaque.

Fig. 2 Histological tindings of biopsy

specimen.

The epithelial necrosis and erosion,

which are covered with pseudome-

mbrane composed of mucus, fibrin,

necrotic debris and inflammatory

cells, are seen.

10日退院 した. 退院時CEX 1g/日 の投薬 を う けた

が, 腹痛はなお持続 し, 更に下痢 の増強 を認めたため

5月23日 再入院 となつた. CET 2g/日 の注射療法 を

開始.4日 目ころよ り裏急後重 を伴 う粘血便がみ られ

たため, 消化器 内科 に転科 となつた.

入院時現症:体 格 ・栄養 中等, 体温37.5℃. 脈拍80

整, 呼吸静, 血圧124/80, 貧血 ・黄疽 な し, 頸部 ・胸

部異常な し, 腹部 は平坦軟, 左側腹部 および下腹部 に

圧痛 ある も抵抗, 腫瘤はなし, 下腿浮腫な く腱反射正

常.

入院後 経過:

直 ちに大腸 プ ア イ バ ー ス コープに よる内視鏡検査

Fig. 3 Fecal baterial flora of the patient

with pseudomembranous colitis

(KY 47 Yrs ♀)

を行 い, 直腸よ り下行結腸 にか けて, び漫性 に粘膜浮

腫, 血管透見性の消失, び らんな どに加え大小 さま ざ

まな黄 白色を 呈す る平板状のplaqueが 散在 してみ ら

れた(Fig. 1)。

大腸粘膜生検組織所見では粘膜 上皮の脱落, 粘膜下

織の浮腫, 著 明な炎症性細胞浸潤に加 え, び らんを被

うよ うに脱落細胞 を含む偽膜 がみ られ た(Fig. 2).

一般検査上, 便潜血反応(G)(+++), 白血球数増 多,

CRP陽 性, 血清 リゾチー ム上昇な どがみ られ, 糞 便

細菌学 的検査 で嫌気性菌群よ りC. difficileを検出 し

た. 偽 膜性大 腸炎の診断の もとに, 直 ちに抗生物質投

与 を中止 し, 鎮痙剤, 各種Vit. 剤を含む点滴療法,

整腸剤, 消化酵素剤, 収敏剤な どの内服療法 にて第5

病 日には平熱 とな り, 粘血便, 腹痛は第10病 日で消失

した.

腸 炎が完全 に消退 した後, 再度糞便培養 を行つた と

ころ同菌が まだ検出 され るため, 同菌に有効 とされ る

VCM(バ ン コ マ イ シ ン)2g/日 の経 口投 与を約1週

間つづけ, 以後 同菌 は糞便中よ り消失 した.

糞便細菌学的検査

好気性菌および嫌 気性菌の定量培養 を行い, 細菌叢

全 体の把握 を試みた(Fig. 3). 入院時の糞便1g中 総

菌数2-6×105個(正 常例1011～1012個)と 菌数の著明な

減少 に加 え, 本症の成因 として注 目され て い るC.

-153-

(1984年2月)

Table 1 Toxicity of cell-free broth supernatants of Clostridium difficile and fecal filtrates

Elifficileが1.0×102個/g険 出 され た. 炎 症 消退 した 時

点 で 同 菌が6.0×103個/gと 再 度 検 出 され, しか も増 加

して い る こ とが 明 らか と なつ た. VCM内 服後 の 総 菌

数 は1.1×1010個/gと 増 加 して い るが 菌 種 は 少 な く,

C. difficileは 検 出 され なか つ た.

c. diffitileの 毒 素産 生 能

思 者 糞 便中 の毒 素 の 有 無 及 び検 出 さ れ たC. diffi-

cileの 毒 素産 生 能 を検 討 した(Table 1). 糞 便 は 採取

後 直 ちに4℃, 10,000gで30分 間遠 沈 し, その 上 清 を

0.45μlnの ミリtア フ イル ター を通 し無 菌 濾 液 と し,

C. difficileは 分離, 増 菌 培 養 した もの を上 記 と操 作

に よ り無 菌 濾 液 と し た. 毒 素検 定 に はcytopathic

effect(CPE)を み る 目的 でHela細 胞 傷 害 試 験 を,

permeability factor(PF)を み る 目的 で 家 兎小 腸 結

紮 ル ー プ の液 体 貯 留 反応 及 び家 兎 皮 膚 毛細 血管 の透 過

性亢 進 の有 無 をみ た.

1. Hela細 胞 傷 害 試験

C. difficile培 養 液 を0.22μmの ミ リ ポ ア フ イ ル

ター で濾 過 後pH7.2の リン酸 緩 衝 液 で10～107倍 に 希

釈 し, 各 希 釈 液0.1mlを マ イ ク ロ プ レー ト上 の培 養

細 胞 に接 種, 37℃24～48時 間 後 に 細 胞 剥 離 円形 化 に

よ りCPEを 観 察 した. Table 1に 示 す ご と く, 大

腸 炎活 動 期(治 療 前)に 検 出 され たC. difficileの み

にCPEの 存 在 をみ た. 更 に この 毒 素 はC. soizlellii

及 びC. difficile抗 毒 素(Vergina Polytechnic

Fig. 4 Precipitation reaction between

C. difficile broth filtrates and

C. difficile antitoxin.

Inst. 製)に よ つ て中和 きれ た. Fig. 4はOuch-

terlony法 によ る沈降反応で, 上段が活動期 の培養濾

液で明 らかに沈降線がみ られ る. 下段の炎症 消退期に

検出 され たC. difficile培 養濾液 では沈降線 は み ら

れない.

2. 家兎腸管 ルー プ試験

体重約3kgの 家兎 をネ ン ブ ター ル麻酔下に開腹

し, 回腸 を約5cm間 隔で結紮 し, 腸管ル ープを作

製 した. この ループ内に無菌濾液お よび対照 として生

食を各1ml注 入 した. ループを腹 腔内に もどし閉腹

し, 24時 間後ループ内液体貯留の有無 をみた. 活動期

の糞便及びC. difficileの 濾液注入 ル-プ には著明な

-154-

(医 療 第38巻 第2号)

貯留液がみ られ, PFを 有す ることが明 らか となつ た。

3. 家兎皮内反応

Rifkinら6)の 方法 に基づ き, 家兎背部 を剃毛 し, 各

濾液及 び生食 を各0.1ml皮 内注射 した. 注射24時 間

後, 耳静脈 よ りブ リリアン トブルーを静注 し, 2時 間

後 に屠殺, 背部の皮膚 を剥離 し皮 下よ り注射 部位 を観

察 した. 活動期 に検出 されたC. difficileの培養濾液

及 び糞便濾液では色素の拡散がみ られたが, 以後の治

癒期 の濾液 では全 く認 め られなかつた.

以上CPE及 びPFと も, 活動期(治 療前)の 検体の

み陽性 を示 し, 炎症消退期に検 出 され たC. difficile

は毒素産生能 を有 していない ことが明 らか にされた.

考 案

抗生物質 による腸炎には, 一過性 の下痢か ら死に至

る重篤な腸炎のあいだに種々な病態がみ られ る. 偽膜

性大腸炎は その中で現在その病態, 成因が 明 らかにな

つて きた ものの一つであ る. 本症は1893年Finney2)

によ り記載 され, 古 くよ り開腹 手術後あ るいは大腸 閉

塞, 心不全, 敗血症な どの重篤な疾患 に合併す る大腸

炎 として知 られていた.1952年Reinerら3), 1956年

Hartmannら4)が 抗生物質投与後 にみ られた本症 を報

告 して 以来, 1970年 代 に至 り同様 な報告が相次 ぎ,

い くつかの成因論が論議 されて きた.1977年Larsan

ら5)に よ り本症 糞便中 に細胞傷害性 の細菌毒素 の 存

在が指摘 され, 同年Rifkinら6), Bartlettら7), George

ら8)な どに よ り毒素産生菌 としてCdifficileが 分

離, 同定 され るに至つた. これ ら一連の成果 よ り(1)

本症患者糞便中 よ り同菌 が分離 され る. (2)糞 便中 に

み られ る毒素 は, C. difficileがin vitroで 同じ毒素

を産生す る. (3)C. difficileを動物(ハ ムスター)に経

口投与す ることによ り偽膜性大腸炎が発症 し, その動

物の糞便 よ り同菌が分離 される. などKochの 条件 を

満足す る成績がえ られた.

本邦において も近年 本症の報告例が相次 いでみ られ

るようになつたが, C. difficileとの関連 に言及す る も

のは, 小林 ら9), 倉辻 ら10), 安井 ら11), 小田柿 ら12)の

報告がみ られ るにす ぎない. 最近島田 ら13)は関連施設

に お け る本症のvancomycin治 療効果 を集計 した成

績 を報告 してお り, 今後 その報告が増 えることが うか

がわれ る.

C. difficileの 産生す る毒素については, 同菌が検

出 され る症例で も単に下痢のみのみ られ る もの と, 偽

膜 を伴 う大腸炎を生ずる ものが あると ころよ り, CPE

とPFの2種 の働 きが あ る こ とが 推 定 され て い た

が14), 近年 それぞれの働 きを有す る2種 の毒素が分離

され るに至つた15)16). 著者 らの検定で もこれ ら2種 の

作用 を持つてい ることが明 らか である.

C. difficileと腸 炎の関連 をみる上 でViscidiら14)

の疫学的調査は興味深 い. すなわ ち健常成 人で検索 し

た60例 中1例 も同菌 を検出 しなかつたが, 健常新生児

では45例 中13例(29%), 3～24ヵ 月の乳幼児では23例

中2例(9%)に 検 出した. この中で毒 素産生能を細胞

傷害試験でみる と, それ ぞれ27%, 4%に 認め られて

い る. この成績 よ り新生児において腸炎 の発生 をみな

い ことは, 毒素 の存在即腸炎の発生 とい うには説 明し

に くく, 偽膜性大腸炎が比較的重篤 な基礎疾患 を有す

ることと考 え合わせ, 著者 らは生体の粘膜防御機構 の

破綻 な どの因子 も考慮に入れた成 因論 を考 えるべ きで

あ る と考 え て い る. C. dlfficileの 検出頻度 につい

て, 本邦で は小林 による報告17)がみ られ る. すなわ ち

健康 小児(14才 以下)の 糞便か ら15例中4例(26.6%),

成人 では105例 中17例(16.2%)に 検出 され, 欧米の報

告 に比 し著 明に高い. 細菌数 は ほとん どが102個/g以

下 と少 な く, その中で90%は 毒素産生株であつたが,

それ らを検出 した糞便 には細胞傷害 性毒素は認 めなか

つた とし, 糞便中毒素の有無が腸炎発症 に最 も重要 な

因子 となることを示唆している.

偽膜性大腸炎の臨床事項を検討するにあたつ て, 合

成 ペニシリンによ る出血性大腸 炎の病態 との対比 は意

義があ る. Table 2は 著者 らの成績及 び文献考察 よ り

2病 態の相違点 を鑑別診断的に記 した ものである. 偽

膜性大腸炎は通常下痢, 腹痛 で発症 し, 発熱, 粘血便

もみ られる. 特 に基礎疾患 として比較的重篤な病態が

多 く, 剖検 例で発見 され ること も少な くない18)ことと

関連があ るとい えよう. 炎症 は直腸, S字 状結腸 な ど

下部大腸 に好発 し, 下痢 に加 え裏急後重 を伴 うことも

特徴 的である. 症状の持続期 間 も長 く, 抗生物質投与

を中止す るのみで短時 日の うちに軽快す る出血性大腸

炎 とは異 なる. 診断上, 内視鏡所見 として, び漫性 に

炎症性粘膜, び らんな どに加 え, 大 小不ぞろいのわず

かに隆起 した黄白 色 の 偽 膜(yellowish elevated

plaque)が 散在 してみ られ, 同部の生検組織所見は粘

膜 上皮 の壊死 とそれを被 うように, 好 中球, 剥離上皮

を含 む偽膜がみ られ, 粘膜下層 は浮腫状 で炎症性細胞

浸潤が著明であ る. 一方出血性大腸炎 は第1報 にて詳

-155-

(1984年2月)

Table 2 Difference of clinical features between acute hemorrhagic

colitis and Pseudomembranous colitis

細 に述べた ごとく, 下行結腸 よ りしばしば口側に限局

した粘膜 隆起, 出血, 腸管長軸 方向の線状発赤がみ ら

れ ることが多 く, 組織学的 には, 粘膜上皮の炎症性変

化が比較的乏 しいに もかかわ らず, 固有層 の出血が顕

著 である. これ らの臨床診断 に加え, 糞便細菌学的検

査 にて, 偽膜性大腸 炎ではC. difficileの 検出 とその

毒素産生能を知 ることが重要で ある. 一方出血性大腸

炎では, 著者 らが検索 した範囲では同菌の検出はみ ら

れず, 糞便中毒素 もCPE, PFと も陽性 を示 した例

はみ られていない. 治療は, 出血性大腸炎では抗生物

質の投与を中止 し, 対症療 法のみで短時 日の うちに軽

快 し予後は極 めてよい. 偽膜性大腸炎では対症療法 に

加 え, C. difficileに 有効 なvancomycinの 投与, 時

に炎症の激 しい場合には副腎皮質 ホルモ ンが必要 とな

-156-

(医 療 第38巻 第2号)

る例 もみ られ, 本症 の診断が 的確 にな されるべ きであ

ることを示唆 してい る.

結 語

糞便 よ りG. difficlleを 検出 し, その毒素検定 を経

過 を追 つて検索 しえた偽膜性大腸 炎例を呈示 し, 抗生

物質 による出血性大腸炎 との対比を しつつ, 現在混乱

している"抗 生物質腸炎"と い う概念 を整理す る必要

があ ることを強調 した.

終 わ りに, C. difficileの 細胞偽害試験及 び中和試

験は, 塩野義製薬(株)企 画部城祐孝氏に負 うところで

あ り, ここに深謝 いた します.

本論文要旨は第168回 日消会関東甲信越 地方会, 第

23回 消化器病学会 ・第19回 日本消化器内視鏡学会合同

シンポ ジウムにおいて発表 した.

本研究は厚生省 特定疾患消化吸収障害調査研究班の

研究補助費に よつた.

文 献

1) 鈴 木紘一 他:抗 生物質 による急性出血性大腸炎の

病態 と成因 第1報:急 性出血性大腸炎の臨床像.

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と思 わ れ る偽 膜 性 大 腸 炎 に 対 す るvancomycln

経 口投 与 の 効 果 につ い て. 日内会 誌, 71, 1187,

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16) Sullivan, N. M. et al.:Purification and

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17) 小 林 とよ子:抗 菌 剤 投与 とClostridium difficile

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(昭 和58年6月25日 受 付)

-157-