Tratamientos Biológicos paraCáncer

Alberto Casas

Medico Cirujano MD UNMSM Doctor en Medicina PhD UPCH Magister en Medicina MsC UPCH Especialista por UPCH Regular Member of American

Physiological Society American Society for

Pharmacology and ExperimentalTherapeutics

Evaluador del Estado Peruano paraEscuelas de Medicina Humana

Docente Principal UniversidadPeruana de Ciencias Aplicadas(UPC)

Gerente Medico de LaboratoriosRoche

Alberto Casas Lucich

Cáncer

http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/eventos-inen/20042012_200412.pdf

CÁNCERES CON MAYOR INCIDENCIA Y MORTALIDAD

• Son terapias dirigidas que buscan atacar las células cancerosas• Los más representativos son las Terapias Biológicas, usando medicamentos obtenidos por medio de

ingeniería genética, y constituyen el estándar de tratamiento para la mayoría de enfermedadesoncológicas.

• Están incluidas dentro de las guías de tratamiento más prestigiosas del mundo: NCCN, ESMO,Respaldo FDA y EMA .

¿QUÉ ES UNA TERAPIA BIOLÓGICA?

Productos Químicos Elaborados mediante síntesis

química. Pequeños, simples de bajo peso

molecular Fácil de caracterizar y purificar Estructura rígida y estable

Productos Biológicos

– MacromoléculasAfecta absorción, distribución, eliminación,etc

– Fácilmente degradablesProteasas ubicuas (ej. Estómago)

– Inestables (cambios estructurales)Comportamiento impredecible- errático

– Similitud moléculas endógenasDificultad de determinación en laboratorio,etc.

– + Complejidad Tridimensional

Síntesis biológica de proteínas en base a segmentos de ADNmanipulado en líneas celulares bacterianas o animales

Por ejemplo, rituximab, trastuzumab, bevacizumab

Los medicamentos biológicos son diferentes a los sintéticos

• Identifican a las células dañadas actuando sobre ellas sin afectar a las células sanas.

¿CÓMO ACTUA LA TERAPIA BIOLÓGICA?

Tamaño, Estructura y ComplejidadTa

mañ

oCo

mpl

ejida

d

Medicamento de molécula de grantamaño

Hormoma humanadel crecimiento (hGH)

~ 3.000 átomos

Auto~ 3.000 lbs

Producto biológico de gran tamaño

Anticuerpo IgG~ 25.000 átomos

Jet comercial~ 25.000 lbs (sin combustible)

Medicamento demolécula pequeña

Bicicleta~ 20 lbs

Aspirina21 átomos

Comparacion según peso molecular

Productos QuímicosGlucophage® 166Vioxx® 314Prozac® 346Zantac® 351Paxil® 375Zocor® 419Augmentin® 420Crixivan® 712Taxol® 854

Productos BiotecnológicosNeupogen® 18,800Roferon-A® 19,625Humatrope® 22,125Avonex® 22,500NeoRecormon® 30,400Pulmozyme® 37,000Enbrel® 75,000Zenapax® 144,000Rituxan®/MabThera® 145,000Factor VIII 264,000

Peso molecular (en Daltons, la unidad estandar de masa molecular) de algunas sustancias conocidas

Productos Biológicos:Complejidad

Complejidad Inherente Tamaño Estructura Físico-química Heterogeneidad

Complejidad Adicional Proceso de Manufacturación Formulación Manipulación Vía de Administración

• La complejidad de los Productos Biológicos hace imposible la elaboración de copias idénticas

Aspirina

Anticuerpo Monoclonal

Desarrollo Histórico

Antecedentes

La medicina biológica a través de losanticuerpos monoclonales estácambiando la historia natural deenfermedades catastróficas, como elcáncer.

Los anticuerpos monoclonalescumplirán 30 años desde su invención

Cesar Milstein y otros colaboradoresganaron el Premio Nobel en Fisiologíay Medicina en 1984 por este concepto.

Tecnología anticuerposmonoclonales

El Proceso de Fabricación

El proceso en Células

Un Pequeño Cambio Puede Hacer una GranDiferencia

Ejemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo

GlcNAc

Man

Gal NeuAc/Gc

Man

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/Gc

Gal

Asn(297)

4 41 1

1 1

11 4

42

2

2

23,6

3,6

1

13

1

6GlcNAc

Man

GalGal NeuAc/GcNeu

Ac/GcMan

ManGlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

NeuAc/GcNeu

Ac/GcGalGal

Asn(297)

4 41 1

1 1

11 4

42

2

2

23,6

3,6

1

131

3

1

61

6

Función Efectora de la Inmunidad

020406080

100120

0 10 20 30 40 50

Conc. Anticuerpo (ng/ml)

Lisi

s ce

lula

r (%

)

Glycoengineeredantibody (only 26%fucosylated)Wildtype antibody(100% fucosylated)

Glycoengineerednegative controlantibody

Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar laactividad biológica (destruir las células blanco)

Los cambios en la función efectora de la imunidad puede influirsobre la potencia, pero también afecta la seguridad del

medicamento

Adaptado desde M. Clarkhttp://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)

Proceso en LaboratorioUna visión general

Genhumano

VectorADN

Clonacion en el vectorADN

Transferencia a la celulade hospedaje

La célula bacterial o mamariaproduce la proteina

Establecimiento de las células de ingienería genéticaque producen las proteínas deseadas

Producción a escala yen grandes cantidades

Proceso Donwstream yprurificacón

Fermentación

Formulación

Posible gran impacto farmacológicoclínico:eficacia y/o seguridad

Pequeñas diferencias proceso deproducción =

La elaboración Biotecnológica requiere estrictocumplimiento de las Buenas Prácticas de

Manufactura (GMPs)

Métrica/lote de complejidad Molécula pequeña Proteína

Número de registro de lote < 10 > 250

Pruebas de calidad del producto < 100 > 2,000

Etapas críticas del proceso < 100 > 5,000

Ingreso de datos del proceso < 4,000 > 60,000

Mecanismos de Acción de los Biológicos

Los Anticuerpos Actúan de Diferentes Formas

CDC = Citotoxicidaddependiente delcomplemento

ADCC = Citoxicidad celulardependiente delanticuerpo

Citotoxicidad Celular Dependientedel Anticuerpo (ADCC)

Ejemplo de Transducción de la señal de unaInterleuquina

IL-6R

gp130

Membrana Celular

IL-6

sIL-6R

Bloqueo de la señal de Interleuquina

IL-6R

gp130

sIL-6R

MRAIL-6

Cell Membrane

Inmunogenicidad yFarmacovigilancia

• Capacidad de una proteína derivada de biotecnología de provocar una respuesta inmune en el paciente.• Es impredecible y puede tener consecuencias clínicas, llegando a ser severas en algunos casos.• Virtualmente cualquier proteína exógena puede producir inmunogenicidad a corto o largo plazo.

Inmunogenicidad: Una verdadera amenaza

Consecuencias de laInmunogenicidad

• Pérdida de eficacia : La proteína natural con actividad biológicaesencial se neutraliza

• Eventos adversos no deseados

• Respuesta inmunogénica con consecuencias fatales

Terapias Innovadoras/Dirigidas

Inhibidores deTirosina

AnticuerposMonoclonales

TerapiasBiológicas

Antiangiogénicos

Inhibidores delmTor

TerapiasConvencionales

Cirugía Radioterapia

Quimioterapia

¿CÓMO SE COMBATE EL CÁNCER?

+ Terapia BiológicaSolo Quimioterapia

• Destruye tanto a las células dañadascomo a las normales

• Sola es menos eficaz que encombinación con un medicamentobiológico.

• Mejoran significativamente la eficacia deltratamiento.

• Atacan sólo las células dañadas.

• Al ser terapia dirigida y no afectar lascélulas sanas, no tiene la mayoría deefectos adversos de la quimioterapia.

• Tiene efectos adversos como: Pérdida decabello, náuseas, vómitos, cansancio, etc.

COMPARATIVO DEL BENEFICIO

Ca. Mama

Ca. Colorectal

Ca. Pulmón

Ca. OvarioCa. Gástrico

Linfomas &Leucemias

¿PARA QUÉ SE USA LA TERAPIA BIOLÓGICA?

Tasas de sobrevivencia a 5 años observadas en enfermedades metastásicas

Source: SEER*Stat 7.0.4 (1973-2008) SEER 17 Research Data; United States

MEJORA DE LA SOBREVIVENCIA AL CÁNCEREN LAS ÚLTIMAS DÉCADAS

Diagnóstico: Cáncer de Mama

Tiende a tener mayores tasas derecaída.

Tipo más agresivo (Her2+):

HOYUna TerapiaBiológicaextiende lasobrevida de lospacientes Her2+.

La incidencia en el Perú es de 20%

CASO EJEMPLO

1,000,000,000 de dólares invertidos7,000,874 horas trabajadas

6,587 experimentos423 investigadores

1 fármaco