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®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana
¿Qué hay de nuevo en...¿Qué hay de nuevo en...LA GENETICA DE ENFERMEDADESLA GENETICA DE ENFERMEDADES
VISUALES Y AUDITIVAS?VISUALES Y AUDITIVAS?
MARTALUCIA TAMAYO F., MD,MScMédica Genetista
PROGRAMA DEL INSTITUTO DE GENÉTICA HUMANA Y
LA FUNDACIÓN OFTALMOLÓGICA NACIONALBOGOTA - COLOMBIA
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ENFOQUE DEL PROBLEMAVISUAL-AUDITIVO
• VALORACIÓN DEL PACIENTE Y SU FAMILIA
• ARBOL GENEALÓGICO• PRINCIPIOS GENERALES DE MANEJO• EXAMENES ESPECIALES• DEL FENOTIPO AL GENOTIPO
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DEFINIR LA ETIOLOGÍA BÁSICA DEL PROBLEMA
GENÉTICA Vs NO-GENÉTICA
• CITOGENÉTICA• UNIGENICA (Mendeliano)• MITOCONDRIAL• POLIGENICA O MULTIFACTORIAL
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DIAGNÓSTICO
• Clínico• Citogenético• Bioquímico• Molecular• Radiográfico• Interconsultas
Definir Mecanismo de Herencia
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CAUSAS DE SORDERA EN COLOMBIA
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CAUSAS ADQUIRIDAS
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CAUSAS GENETICAS
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LIGAMIENTO GENICO Y ESTUDIOS MUTACIONALES EN FAMILIAS COLOMBIANAS CON
SINDROME DE USHER
PROGRAMA DE ESTUDIOS GENETICOS EN ENFERMEDADES VISUALES Y AUDITIVAS
INSTITUTO DE GENETICA HUMANA
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SINDROME DE USHER
Comprende un grupo de desórdenes, de herencia autosómica recesiva, caracterizados por:
1. Sordera congénita neurosensorial
2. Retinitis Pigmentosa Progresiva
3. Disfunción Vestibular (*)(Kimberling , 1995)
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SORDERA NEUROSENSORIAL
Disfunción en el oído interno o en el nervio auditivo.
La pérdida auditiva varía entre los pacientes puede ir desde moderada (30-60 dB) hasta profunda (90- 120dB), afectando principalmente la percepción de tonos agudos (Frecuencias altas).
Congénita ,bilateral y puede ser estable o progresiva.
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RETINITIS PIGMENTOSA
Degeneración progresiva, bilateral y simétrica de la retina, que se inicia en la periferia.
Los bastones , son principalmente afectados en las primeras etapas
Ceguera nocturna y constricción de los campos visuales.
Hallazgos Clínicos: Deposito de pigmento en la retina, palidez del nervio óptico, adelgazamiento de los vasos retinianos y cambios de pigmentación del EPR.
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RETINITIS PIGMENTOSA
Espículas de Hueso
Adelgazamiento de vasos
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INCIDENCIA DEL SINDROME DE USHER
Afecta a un amplio segmento de la población y es la principal causa de sordo-ceguera en el mundo.
La frecuencia del Síndrome de Usher ha sido estimada en 3,2/100.000 habitantes en Colombia (Tamayo et al.,1991)
constituyendo el 9,6% de las poblaciones sordas y el 10% de las ciegas (Tamayo et al.,1991, Tamayo et al., 1992).
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HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENETICA
3 TIPOS:
Severidad
Edad de Aparición Pérdida Auditiva
Progresión
Grado de compromiso Vestibular
Todos desarrollan RP progresiva
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HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENETICA
Clinical Type
Audiologic Vestibular Retinal Genetic Type
Location
Protein
I
congenital, profounddeafness
congenital, severe
Alrededor 15 años
IaIbIcIdIeIf
14q3211q13
11p15.110q21-22
21q10q
MYOVIIA
II
congenital, stable,sloping mild to profound
normal early teenslate teensDespues de 15 años
IIaIIbIIc
1q415q11
?
UsherinaUSH2A
III progressive progressive variable III 3q21-q25
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ESTRUCTURA DEL GEN MYO7A
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ESTRUCTURA DEL GEN USHERINA
2 3a 3b 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
@ @ @ @ @ @ @++ ** * ** **
transm em brane
15001050 300 520 1090LE M otifs F M otifs3
6 8 5 b p ~ 3 k b ~ 2 k b 9 5 2 b p ~ 2 .8 k b ~ 3 k b ~ 2 k b ~ 6 k b1 0 4 2 b p4 7 2 b p
@
+*
Polym orphism sStops and fram e shiftsCom m on 2299delG m utationM issense
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EXPRESIÓN DE MYO7A- CÓCLEA
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EXPRESIÓN DE MYO7A - RETINA
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EXPRESIÓN DE MYO7A- SISTEMA VESTIBULAR
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OBJETIVO GENERAL
Realizar análisis de ligamiento génico y estudios mutacionales en familias colombianas con USH,
lo que permitirá identificar a cual de los 9 loci ya descritos para los subtipos de Síndrome de Usher pertenece cada individuo y,
realizar un primer análisis de los tipos de mutaciones presentes.
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METODOLOGÍA
• Análisis de ligamiento génico (Omaha, NE,USA), para definir a que subtipo (loci) de los existentes pertenecía cada individuo.
Análisis de secuenciación de DNA en las familias en las que se evidenció ligamiento, para detectar la mutación implicada.
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FAMILIA
DX LIGAMIENTO MUTACIÓN
1USH Tipo II No se encontró -
2USH Tipo II USH2A 2299delG del gen Usherina
4USH Tipo I USH1B y USH1C No identificada
5USH Tipo I USH1B Heterocigoto para IVS42-26insTTGAG
10USH Tipo I USH1B R634X (CGA-TGA) exón 16
19USH Tipo II USH2A No identificada
26USH Tipo II USH2A No identificada
28USH Tipo II USH2A Heterocigoto para 2299delG gen Usherina
29USH Tipo I USH1B No identificada
32USH Tipo II USH2A 2299delG del gen Usherina
34USH Tipo II USH2A 2299delG del gen Usherina
RESULTADOS
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ESTUDIOS CLÍNICOS Y ESTUDIOS CLÍNICOS Y GENÉTICOS EN 100 GENÉTICOS EN 100
PROPÓSITOS COLOMBIANOS PROPÓSITOS COLOMBIANOS CON RETINITIS PIGMENTOSACON RETINITIS PIGMENTOSA
PROGRAMA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS VISUALES Y AUDITIVASINSTITUTO DE GENETICA HUMANAINSTITUTO DE GENETICA HUMANAYYFUNDACIÓN OFTALMOLOGICA NACIONALFUNDACIÓN OFTALMOLOGICA NACIONAL
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CLASIFICACIÓN DE LA RP
Típica:• Aislada• Sindromal
Atípica:• Sin pigmento• Sectorial
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PATRONES DE HERENCIA -RPREFERENCIA AD AR XL ? TOTAL
Alonso 1991 (España) 13,1 34,4 1,6 50,8 92
Boughman 1980 (USA) 22 16 9 53,3 200
Bundey 1984 22 23 14 37 138
Chachia 1989 12,5 15 75,5
Fei 1992 (China) 13,3 67,3 2,7 16,7 150
Fishman 1985 (USA) 28,4 18,3 11,8 41,4 338
Françoise 1961 20 37 4 39
Jay 1982 24 7 16 42 426
Katsnelson 1990 4 36 3 57 400
Mutsuko 1990 (Japón) 15 1 4 79 289
Zeng 1987 58,9 190
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GENES DE LA RETINITIS PIGMENTOSA
Hasta el momento se han encontrado 12 genes y 23 loci responsables→ Heterogeneidad.
Periferina, Rodopsina y NRL responsables de más de un cuarto de los casos de RP
Colombia: frecuencia desconocida.
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GENES ESTUDIADOS
RODOPSINA:
• Codifica para la Rodopsina: 348aa, 38892 Da.
• Fotopigmento de los bastones.
• Nathans y Hognes (1984),aislaron y secuenciaron el gen que tiene 5 exones.
• Nathans (1986) le dio su ubicación
3q21-q24.
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GENES ESTUDIADOS
PERIFERINA:
• Glicoproteína asociada a membrana restringida a los discos del segmento externo de fotorreceptores. Molécula de adhesión envuelta en estabilización y compactación de los discos.
• Travis y col.(1991), lo ubicó en 6p21.2-cen. Gen con 3 exones
• Codifica Periferina, proteína de 346aa.
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GENES ESTUDIADOS
NRL:
• Proteína de células neuronales de retina, regula el desarrollo neuronal y la diferenciación.
• Yang-Feng y Swroop (1992), lo ubicaron el 14q11.1-q11.2.
• Farjo y col. (1997) secuenciaron el gen completo de NRL que tiene 3 exones.
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OBJETIVOS
• Identificar las mutaciones causantes de RP en los genes PERIFERINA, RODOPSINA Y NRL y determinar sus frecuencias en nuestra población.
• Determinar las características clínicas de la enfermedad y el mecanismo de herencia en cada caso.
• Detectar las mutaciones causales• Correlación fenotipo-Genotipo
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ESTUDIOS EN CATARATA CONGENITA
EN COLOMBIA
Programa de estudio de enfermedades Genéticas Visuales y Auditivas.
Instituto de Genetica Humana YFundación Oftalmológica Nacional
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CATARATA CONGENITA E INFANTIL EN COLOMBIA
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CATARATA CONGÉNITA E INFANTIL EN COLOMBIA
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CATARATA CONGENITA
Características clínicas.
Progresiva o estática, usualmente bilateral y simétrica.
Heterogeneidad clínica y variabilidad inter e intrafamiliar.
Herencia:
aislada de tipo mendeliana o asociada a más de 200 sindromes genéticos.
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ANTECEDENTES
Prevalencia mundial (Weigong,2000):o 1-6 casos entre 10.000 individuos .o Aproximadamente 25-33% de las cataratas congenitas
son heredados.
Prevalencia en Colombia(Tamayo et.al,):o Entre 1295 limitados visuales (1994).
11.87% catarata. 10.03% catarata congénita-infantil.
o Entre 264 individuos con catarata congénita-infantil (1998).
57.2%origen genético. 40.5% autosómica dominante.
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ANALISIS MOLECULARES Análisis de ligamiento.
o Estimación de mas de 30 loci responsables de la catarata (Hejtmancik,1998).
o Identificación de 11 loci para catarata congenita autosomica dominante.
o Caracterización de mutaciones en 6 diferentes genes (1, 2, 10, 13, 21, 22) responsables de las cataratas congenitas.
Presencia de heterogeneidad génica.
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ESTUDIO DE CATARATA CONGENITA
OBJETIVO GENERAL
o Establecer si el gen de la catarata congenita autosomica dominante no sindromal, en algunas de estas familias colombianas, esta localizada en las regiones cromosómicas 1q22-23, 2q33-35, 21q22.3 o en la región cromosómica 22q11.2-12.2 del genoma humano.
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METODOLOGIA
Sujetos de estudio
o Selección de 6 familiaso Criterios de selección:
Diagnóstico de catarata congénita Patron de herencia autosómico dominante Informatividad
o Registro de familiaso Toma de muestras (consentimiento informado)o Extracción de DNA
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RESULTADOS
• LIGAMIENTO AL GEN CRISTALINA ALFA Y Cx50 EN DOS FAMILAIS
• . VARIABILIDAD INTRAFAMILIAR EN EL TIPO DE CATARATA
• UNI Y BILATERALIDAD EN LA MISMA FAMILIA• DETECCION DE DOS MUTACIONES NUEVAS EN
ESOS DOS GENES• ALGUNOS NO-AFECTADOS, TENIAN LA
MUTACION CAUSAL: MISMA DE LOS OTROS FAMILIARES AFECTADOS
• VARIABILIDAD INTERFAMILIAR
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EL PAPEL DE LA GENÉTICA EN EL ESTUDIO DE LA
SORDERA E HIPOACUSIA
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DETERMINACION DE FRECUENCIA DE LAS
MUTACIONES 35delG Y 167delT EN EL GEN DE Cx26 EN
POBLACION SORDA DE BOGOTA
Nancy Y. Gelvez Bact.
Margarita M. Olarte Bact.
Martalucía Tamayo F. MD. MSc
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Genética de las sorderas
•Hereditaria– Sindromal– No-sindromal
• Autosomica Dominante (DFNA)
• Autosomica Recesiva (DFNB)
• Ligada a X
• Mitocondrial
•No-hereditaria
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http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh/
®
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Genes Conocidos para Sordera No Sindromica Autosómica RecesivaGenes Conocidos para Sordera No Sindromica Autosómica Recesiva
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Manifestaciones Clínicas y Genetica Molecular de Manifestaciones Clínicas y Genetica Molecular de Genes Conocidos para Sordera No Sindromica Ligada a XGenes Conocidos para Sordera No Sindromica Ligada a X
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®
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• 36 loci recesivos• 41 loci dominantes• 6 loci ligados a X• 31 genes
identificados• DFNA1-41• DFNB1-36
nature genetics • vol 21 • april 1999 MENTAL RETARDATION AND DEVELOPMENTAL DISABILITIESRESEARCH REVIEWS 9: 109–119 (2003)
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Roles
biológicos de
los genes
identificados
en sorderas
no
sindrómicas
Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.2003.4:341-402
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CONEXINA 26
• PERTENECIENTE A FAMILIA PROTEÍNAS UNIONES TIPO GAP.
• FUNCIÓN: TRANSPORTE Y RECICLAJE DE POTASIO EN EL OIDO INTERNO (CÓCLEA).
• GEN GJB2(GAP JUNCTION PROTEIN BETA2)
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Cx y UNIONES TIPO GAP
TRANSMISION DE MOLECULAS ENTRE CÉLULAS.
CONEXÓN CONEXINAS
CONEXÓN CONEXÓN
UNIONES TIPO GAP Na, K, Ca, AMPc, IP3.
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MUTACIONES EN CX26 RESPONSABLES DE SORDERA NO SINDRÓMICA A. RECESIVA.
• MUTACIONES MAS FRECUENTES : 35DELG (70-85%) Y 167DELT (1.6%)
• ENCONTRADAS EN POBLACIONES EUROPEAS Y AMERICANAS COMO RESPONSABLES DE MÁS DE LA MITAD DE CASOS DE SORDERAS NO SINDRÓMICAS.
• EN POBLACIONES SURAMERICANAS , INCLUSO COLOMBIA, NO SE TENÍAN DATOS SOBRE ESTAS MUTACIONES.
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RESULTADOS
Población de Estudio:
De 731 encuestas 322 Fondo de Ojo 276
205 fondo de ojo normal Evaluación clínica
112 individuos seleccionados
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Etiología genética
Casos únicos
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METODOLOGIA
Electroferograma Mutación 35delG
normal
35delG
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668insC
NEGATIVOS SECUENCIADOSHETEROCIGOTOS Y HOMOCIGOTOS
BUSQUEDA EN EL RESTO DE POBLACIÓN
BUSQUEDA 35delG y 167delT
NEGATIVOS SECUENCIADOS
S199F y V27I
611delT E114Q M34T
HETEROCIGOTOS Y HOMOCIGOTOS
GENOTIPIFICACIÓN DE LA POBLACIÓN
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Cambios detectados en Cx26 y Cx30 en la población de Bogotá
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Análisis de casos familiares35delG / 35delG
Profunda Moderada
Familia 108NS
Familia 34NS
Profunda
Profunda
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Análisis de casos familiares35delG / S199F
Profunda progresiva???
Profunda
Familia 24NS
1NS4
Familia 1NS
Profunda SeveraLeve-mod.
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Análisis de casos familiares
S199F / S199F
Familia 15NS
profundaModerada
Familia 2NS
Asimétrica sev. y prof.
profunda
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ESTUDIOS CITOGENETICOS Y MOLECULARES EN UNA
POBLACIÓN SORDA INSTITUCIONALIZADA CON
SÍNDROME DE WAARDENBURG EN COLOMBIA
Yaneth Gelvez,, Marcela Rodríguez y
Martalucía Tamayo, Nancy Gelvez y María Claudia Latigg.
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Criterios diagnósticos para Síndrome de
Waardenburg
Tomado del Consorcio Internacional del Sindrome de Waardenburg.
Canas Prematuras
Mechón blanco de pelo
Iris azul intenso
Heterocromía
del iris
Sinofris
Distopia cantorum
Hipopigmentación en piel
Sordera
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Criterios diagnósticos para Síndrome de
Waardenburg
Tomado del Consorcio Internacional del Sindrome de Waardenburg.
![Page 73: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/73.jpg)
CLASIFICACION
WS 1 : presencia de distopia cantorum
WS 2 : ausencia de distopia cantorum
WS 3 : Anomalías musculoesqueléticas
WS 4: Enfermedad de Hirschsprung
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Estudios moleculares PCR y análisis de SSCPs:
PAX 3: Exón 2 (4%), Exón 4 (2%), Exón 5 (4%) Exón 6 (4%) Exón 7 (4%).
MITF: Exón 1 (1.9 %) Exón 9 (15.5%)
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RESULTADOS DE SECUENCIACION
• CAMBIOS DE PARES DE BASES EN REGION INTRONICA y EXONICA: Posible Mutación intrónica o Polimorfismo
(MITF) : Cambia T por C -> Región Intrónica Cambia C por T -> Región Exónica
• MUTACIONES FRAMESHIFT EN PAX3: -Del AT , Posición 137, EXON 5 -Cambio G por A, Posición 55, EXON 2 -Cambio G por C, Posición 75, EXON 4 ( NO DESCRITAS EN OTRAS POBLACIONES)
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![Page 77: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/77.jpg)
RESULTADOS Y DISCUSIONCaso 3
III:7
I:1 I:2
II:2 II:3 II:5 II:7 II:9 II:12 II:14 II:15 II:17 II:19 II:217W S 3
II:1
III:1
8
II:4
III:2
3
II:6
III:3
4
II:8
III:4
3
II:10
III:5
II:11
III:6
II:13 II:16
III:8
2
II:18
III:9
3
II:20
III:10
3
II:227W S 2
III:117W S 1
I:4I:3
II:23 II:24
III:12
R270Stop
R270Stop
![Page 78: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/78.jpg)
Modelos en ratones para sorderas
![Page 79: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/79.jpg)
![Page 80: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/80.jpg)
![Page 81: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/81.jpg)
INSTITUTO DE GENÉTICA HUMANA
![Page 82: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/82.jpg)
![Page 83: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/83.jpg)
..Sueña y decide que hay que hacer
![Page 84: ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana ¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081421/5665b4651a28abb57c9129f0/html5/thumbnails/84.jpg)
!!AAAAy!!!!....Pero que la ciencia no lo
atropelle