MAKALAH FARMAKOTERAPI METABOLISME DAN TRANSPORTASI LIPOPROTEIN DAN KOLESTEROL

Grup A_Kelompok 7VII: Dede Sugiat (1006753620) Diah Puspitasari Dede Sugiat Erny Sagita Inggit Arti Sari () Marvin Hadi W Monalisa Yuned (1006753860) 1006753892 () 1006753702() 0906493735????? 1006753646()

Riszkiy SapPutri

1006754011()

Grup B _Kelompok 3 Abigail L. B. Andi Hamka D. P. Heryanti Primasari Lusi Octarina Sherly Meilianti 1006754195 10067846705 0906649790100675 1006754453 1006754264 1006754365

Eka Irmawati Achmad 1006784696

PROGRAM PROFESI APOTEKER DEPARTEMEN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK 2010BAB I PENDAHULUAN Lemak yang diserap dari makanan dan lipid yang disintesis oleh hati serta jaringan adiposa harus ditransportasikan ke berbagai jaringan dan organ tubuh untuk digunakan serta disimpan. Tetapi lipid bersifat tidak larut dalam air sehingga timbul permasalahan dalam hal transportasi atau pengangkutannya di dalam plasma darah yang merupakan lingkungan akueosa. Untuk mempermudah pengangkutan lipid tersebut, maka digabungkanh komponen lipid yang bersifat nonpolar (triasilgliserol dan ester kolesterol) dengan komponen lipid yang bersifat amfipatik (fosfolipid dan kolesterol) serta protein membentuk suatu ikatan yang berupa lipoprotein. Jadi dengan kata lain lipid diangkut di dalam plasma sebagai lipoprotein. Hampir semua lipoprotein dibentuk di dalam hati, yang merupakan tempat sebagian kolesterol plasma, fosfolipid, dan trigliserida (kecuali trigliserida yang diabsorpsi dari usus dalam bentuk kliomikron) disintesis. Sejumlah lipoprotein densitas juga disintesis di dalam epitel usus selama absorpsi asam lemak dalam usus. Komponen yang terdapat dalam suatu struktur lipoprotein meliputi: 1. Trigliserida

Trigliserida diperoleh dari lemak tumbuhan dan hewan yang terdiri dari campuran triasilgliserol (trigliserida dalam lemak netral). Triasilgliserol adalah ester dari alkohol gliserol dengan tiga molekul asam lemak, merupakan depot lemak pada sel tumbuhan atau hewan. 2. Kolesterol Merupakan golongan senyawa steroid yaitu sterol (steroid alkohol). Senyawa ini banyak terdapat pada hewan dan merupakan komponen membran plasma hewan serta terdapat dalam jumlah lebih sedikit pada membran organel sub seluler. Kolesterol juga banyak terdapat dalam lipoprotein plasma darah, kurang dari 70% dalam bentuk ester kolesterol.

3.

Fosfolipid Fosfolipid merupakan suatu gliserida yang mengandung fosfor dalam bentuk ester asam folat, oleh karenanya fosfolipid adalah suatu fosfogliserid. Umumnya terdapat alam sel tumbuhan, hewan dan manusia yang berfungsi sebagai unsur structural membran. 4. Apolipoprotein .Protein yang terdapat pada lipoprotein dikenal sebagai apolipoprotein atau apoprotein. Beberapa apoprotein bersifat menyatu (integral), dan tidak bisa dilepaskan, sementara sebagian lagi (apoprotein perifer) dapat berpindah dengan bebas ke lipoprotein lainnya. Sebagai contoh apoprotein integral adalah apoprotein B (apo-B), sedangkan contoh apoprotein perifer adalah apoprotein C (apo C).

Gambar 1.1. Struktur lipoproteinin (1)

Tabel 1. Jenis-jenis apoprotein Lapisan inti lemak non polar (r yang terdiri dari triasilgliserol dan kolesteril ester) dan dikelilingi oleh satu lapisan permukaan tunggal fosfolipid dan molekul kolestrol ampifatik. Bagian polar dari fosfolipid akan berada di sisi luar yang menghadap ke medium akueosa. Protein yang terdapat pada lipoprotein dikenal sebagai apolipoprotein atau apoprotein. Beberapa apoprotein bersifat menyatu (integral), dan tidak bisa dilepaskan, sementara sebagian lagi (apoprotein perifer) dapat berpindah dengan bebas ke lipoprotein lainnya. Sebagai contoh apoprotein integral adalah apoprotein B (apo-B), sedangkan contoh apoprotein perifer adalah apoprotein C (apo C).

Semakin tinggi proporsi lipid terhadap protein di dalam lipoprotein, maka semakin menurun densitasnya. Sifat ini dipakai untuk memisahkan berbagai lipoprotein di dalam plasma darah dengan cara ultrasentrifugasi. Komposisi fraksi lipoproptein yang telah diidentifikasi melalui ultrasentrifugasi ini mempunyai makna yang penting secara fisiologis dan untuk diagnosis klinik. Lima kelompok lipoprotein tersebutKomposisi fraksi lipoprotein yang diperoleh adalah (Ganiswarna,1995) yaitu: a. Kilomikron Merupakan lipoprotein dengan berat molekul terbesar, mengandung 88% triasilgliserol, 3% kolesteril ester dan 1-2% protein. Kilomikron membawa trigliserida dari makanan, diserap melalui usus, dan dibawa ke jaringan lemak serta otot rangka, juga membawa kolesterol makanan ke dalam hati. Berasal dari penyerapan triasilgliserol di usus. Mengandung 88% triasilgliserol, 3% kolesteril ester dan 1-2% protein. b. Very Low Density Protein (VLDL/pre--lipoprotein) Merupakan lipoprotein terbesar kedua dengan kandungan triasilgliserol sebesar 56%, kolesteril ester 15% dan protein sebesar 7-10%. VLDL dibentuk dari asam lemak di hati. VLDL Bberfungsi untuk mengeluarkan triasilgliserol dan lemak-lemak lain yang disintesis di hati menuju jaringan sel. Kadar VLDL akan meningkat jika mengkonsumsi makanan kaya karbohidrat, karena asam lemak dan gliserol dapat disintesis dari karbohidrat. c. Intermediate Density Lipoprotein (IDL) IDL merupakan zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL. Adanya IDL dapat dilihat dari kekeruhan plasma yang didinginkan.d. Low Density Lipoprotein (LDL/-lipoprotein)

Merupakan lipoprotein dengan kandungan kolesteril ester paling banyak yaitu 48%, triasilgliserol sebanyak 13% dan protein 21%. LDL merupakan tahap akhir di dalam katabolisme VLDL, atau dengan kata lain merupakan metabolit dari VLDL. yang berfungsi membawa kolesterol ke dalam jaringan perifer.

Gambar 1.2. Struktur LDL e. f.g. High Density Lipoprotein (HDL/-lipoprotein)

Merupakan lipoprotein dengan kandungan triasilgliserol 2%, kolesteril ester 34% dan protein sebesar 32%. Terlibat dalam metabolisme VLDL dan kilomikron pengangkutan kolesterol. Saat ini dikenal 3 jenis HDL yaitu HDL 1, HDL2, dan HDL3.. HDL terlibat dalam metabolisme VLDL dan kilomikron Selain itu, HDL juga berfungsi mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang. serta

Gambar 1.3. Struktur HDL Intermediate Density Lipoprotein (IDL) IDL merupakan zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL. Adanya IDL dapat dilihat dari kekeruhan plasma yang didinginkan.

Gambar 1.4. Perbandingan ukuran kilomikron, VLDL, IDL, LDL dan HDL

Gambar 1.5. Perbandinganmkomposisi penyusun 4 kelompok utama lipoprotein

Tabel 1.1. Profil LipoproteinLipoprotein Chylomicron s Chylomicron remnants VLDL IDL LDL HDL HDL1 HDL3 Liver (intestine) VLDL VLDL Liver, intestine, VLDL, chylomicrons 2025 1020 1.019 1.063 1.063 1.125 32 33 68 67 3090 2535 2025 0.95 1.006 1.006 1.019 1.019 1.063 710 11 21 Chylomicrons 45150 < 1.006 Source Intestine Diameter (nm) 901000 Density (g/mL) < 0.95 Composition Protein Lipid (%) (%) 12 98 99 68 92 94 90 93 89 79 Main Lipid Components Triacylglycerol Triacylglycerol, phospholipids, cholesterol Triacylglycerol Triacylglycerol, cholesterol Cholesterol Phospholipids, cholesterol Apolipoproteins A-I, A-II, A-IV,1 B-48, C-I, C-II, C-III, E B-48, E B-100, C-I, C-II, C-III B-100, E B-100 A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III, D,2 E

HDL3

510

1.125 1.210

57

43

Satu atau lebih apolipoprotein (protein atau polipeptida) ditemukan pada setiap lipoprotein. Menurut tatanama ABC, Apolipoprotein utama HDL (-lipoprotein) diberi simbol A. Apolipoprotein utama LDL (-lipoprotein) adalah apolipoprotein B, yang juga ditemukan pada VLDL dan kilomikron. Akan tetapi, apo B pada kilomikron (B-48) lebih kecil daripada apo B-100 pada VLDL atau LDL. B-48 disintesis di usus (intestinum) dan B-100 di hati. Apolipoprotein mempunyai beberapa peran: a. Apolipoprotein dapat membentuk bagian dari struktur protein, misal: apo-B b. Apolipoprotein merupakan kofaktor enzim, misal: C-II untuk lipoprotein lipase, A-I untuk lesitin c. Apolipoprotein dapat bertindak sebagai ligand untuk interaksi dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan, misal apo B-100 dan apo E untuk reseptor LDL, apo A-I untuk resptor HDL

Fungsi lengkap setiap apolipoprotein terlampir dalam tabel 1.2.

Gambar 2. Pembagian komposisi penyusun 4 kelompok utama lipoprotein Pada manusia, kalori yang berlebihan akan dikonsumsi pada fase anabolik yang diikuti oleh periode keseimbangan kalori negatif yaitu ketika organisme tersebut

mengambil simpanan karbohidrat dan lemaknya sendiri. Lipoprotein memerantarai siklus ini dengan mengangkut lipid dari intestinal sebagai kilomikron dan dari hati sebagai Very Low Density Lipoprotein (VLDL) ke sebagian besar jaringan tubuh untuk dioksidasi dan ke jaringan adiposa untuk penyimpanan. Lipid diangkut dari jaringan adiposa sebagai asam lemak bebas (FFA = Free Fatty Acid) yang terikat dengan albumin serum. Tabel 1.2. Jenis-Jenis Apolipoprotein, tempat terikat, dan fungsi

Lipid darah diangkut dengan 3 cara yaitu:. 1. Jalur eksogen Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini diangkut dalam saluran limfe lalu kedalam darah via duktus torasikus. Di dalam jaringan lemak, trigliserida dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh liprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini, maka akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnant. Asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali (cadangan) atau oksidasi (energi). Kilomikron remnant adalah kilomikron yang telah dihilangkan sebagian besar trigliseridanya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester kolesterol tetap. Kilomikron remnan ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolism ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai struktur (membrane plasma, mielin, hormon steroid, dsb.), disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi atau diekskresi ke dalam empedu (sebagai kolesterol atau asam empedu) atau diubah menjadi lipoprotein endogen yang dikeluarkan ke dalam plasma (Ganiswarna, 1995) . 2. Jalur endogen Trigliserida dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserida dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase (yang juga menghidrolisis kilomikron) menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu IDL. IDL sebagian dihidrolisis oleh enzim lipase hati menjadi LDL dan sebagiannya lagi dibawa kembali ke hati. LDL merupakan lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak (60-70%).

LDL berfungsi membawa kolesterol ke jaringan perifer (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Kelebihan kolesterol pada jaringan perifer akan dibawa kembali menuju hati oleh HDL. Kolesterol bebas diesterifikasi oleh enzim LCAT (lecithin:cholesterol acyltransferase). Partikel HDL yang mulai timbul (pre- HDLs) diubah menjadi HDL3. Pematangan HDL3 membutuhkan tambahan kolesterol bebas dan kolesterol ester mengubah HDL3 menjadi HDL2 yang kaya kolesterol. Sebagian besar kolesterol bebas di dalam HDL dapat diambil secara selektif oleh hati (Ganiswarna,1995; Chan, Barret, Watts, 2004). 3. Jalur reverse cholesterol transport Berhubungan dengan metabolisme HDL II. METABOLISME DAN TRANSPORTASI LIPOPROTEIN Lipid darah diangkut dengan dua cara, yaitu jalur eksogen dan jalur endogen (2,3): 1. Jalur eksogen Merupakan transpor kolesterol dan asam lemak dari usus ke hati. Pada awalnya sel usus mensintesa kilomikron dari triglserida dan ester kolesterol. 2. Jalur Endogen Merupakan transpor VLDL (trigliserida, kolesterol, ester kolesterol, fosfolipid, apo B-100, C, dan E) yang disintesis oleh hati. 3. Jalur reverse cholesterol transport Berhubungan dengan metabolisme HDL

Gambar 1.63. Jalur transportasi lipoprotein secara eksogen dan endogen (2)

Gambar transportasi lipid

BAB II METABOLISME DAN TRANSPORTASI LIPOPROTEIN Lipid tidak dapat bercampur dengan darah, sehingga sulit untuk diangkut ke dalam darah. Selama lipid ditranspor dalam aliran darah dan diambil oleh jaringan, lipid bergabung dengan protein. Terdapat dua jalur transfer lipid fisiologik yaitu : 1) Jalur Eksogen : dari usus ke hati 2) Jalur Endogen : dari hati ke jaringan perifer serta sebaliknya Transport sebagian besar lipid hidrofobik dalam sirkulasi ini dicapai dengan konjugasi lipid dan protein yang disebut lipoprotein. Komponen lipoprotein di antaranya adalah triasilgliserol (TG), kolesterol bebas (K), kolesterol ester (KE) dan fosfolipid (FL). 1. Jalur Eksogen Di dalam usus TG dan K yang berasal dari makanan dikemas dalam partikel lipoprotein besar yang disebut kilomikron (KM) yang mengandung apoB48, apoC, apoA dan apoE. Sebagian TG dipecah menjadi asam lemak dengan perantaraan lipoprotein lipase. Asam lemak rantai panjang akan diangkut oleh pembuluh limfe. Asam lemak bebas ini masuk ke otot sebagai sumber energi. ApoA dan apoC akan membentuk kolesterol HDL. TG yang tidak dipecah akan menjadi kilomikron remnant (KMr) yang mengandung apo B-48 dan apoE, yang kemudian diikat oleh reseptor KMr masuk dalam hati dipecah menjadi asam lemak dan kolesterol, sebagian besar kolesterol akan memasuki sirkulasi enterohepatik. 2. Jalur Endogen Hati mempunyai peran penting dalam metabolisme lemak antara lain mensintesis garam empedu yang penting untuk pencernaan dan penyerapan lemak, serta

memegang peranan dalam transport lemak karena hati merupakan tempat sintesis lipoprotein dari lemak endogen. Jalur endogen lipid terdiri dari tiga komponen yang saling berhubungan. Komponen pertama adalah Very Low Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), dan Low Density Lipoprotein (LDL) yang mentranspor lipid ke perifer. Komponen kedua adalah High Density Lipoprotein (HDL) yang mentranspor kolesterol dari jaringan perifer ke hati. Komponen ketiga dari sistem ini adalah komponen tanpa lipoprotein, yang mempengaruhi asam lemak bebas dari simpanan ke organ untuk dimetabolisme. Sistem ini dimulai dengan kumpulan partikel kolesterol VLDL di hati. VLDL terdiri dari K, KE, dan TG yang terikat dengan apo B-100, apoC dan apoE. Sebagian dari kolesterol, baik yang berasal dari makanan ataupun yang disintesis di hati juga dimasukkan dalam VLDL dan kemudian dieksresikan ke plasma. Dalam plasma sebagian TG yang ada di dalam kolesterol VLDL mengalami lipolisis dengan bantuan enzim lipoprotein lipase membentuk asam lemak bebas yang kemudian dibawa ke jaringan-jaringan sebagai sumber energi. Sebagian kolesterol VLDL diubah menjadi kolesterol IDL setelah kehilangan apoC. Dalam keadaan normal kadar IDL plasma sangat rendah, karena IDL dengan cepat diubah menjadi kolesterol LDL setelah kehilangan apoE. Kolesterol LDL kemudian mengikatkan diri pada reseptor-reseptor kolesterol LDL. Komponen kedua dari sistem transport endogen disebut dengan istilah transport balik kolesterol, yakni dengan dibawanya kembali kolesterol dari jaringan perifer ke hati. Partikel kolesterol HDL mempunyai heterogenitas tinggi dengan subkomponen berasal dari kedua traktus intestinalis hepar. Kolesterol HDL mengandung apoA, apoC dan apoE. Kolesterol HDL berperan dalam transport balik kolesterol dari jaringan menuju hati untuk diekskresi. Lingkaran kejadian ini menegaskan bahwa peningkatan kolesterol HDL berhubungan dengan pengurangan resiko koroner pada manusia. Komponen ketiga dari sistem transport endogen lipid melibatkan nonlipoprotein berhubungan dengan asam lemak bebas dalam sirkulasi. Asam lemak dihasilkan dari lipolisis TG di jaringan adipose atau sebagai hasil kerja lipoprotein lipase sewaktu

penyerapan TG plasma ke dalam jaringan berlangsung. Asam lemak bebas ditemukan berikatan dengan albumin, suatu pelarut yang sangat efektif dalam kadar yang bervariasi antara 0,1 sampai 0,2 eq/mL plasma. Kadarnya akan rendah pada keadaan kenyang dan meningkat menjadi 0,7-0,8 eq/mL pada keadaan kelaparan. Pada diabetes mellitus tak terkontrol kadar tersebut dapat meningkat hingga 2 eq/mL. asam lemak bebas sangat cepat dikeluarkan dari darah dan dioksidasi (memenuhi 2550% kebutuhan energi pada keadaan kelaparan) atau diesterifikasi untuk membentuk TG di jaringan. Penyerapan asam lemak bebas oleh jaringan, berkaitan langsung dengan kadar asam lemak bebas di dalam plasma, yang selanjutnya ditentukan oleh laju lipolisis di jaringan adipose. Setelah disosiasi kompleks asam lemak-albumin di membran plasma, asam lemak kemudian berikatan dengan protein pengangkut asam lemak membran yang bekerja sebagai kotranporter transmembran bersama Na+. ketika memasuki sitosol, asam lemak bebas diikat oleh protein pengikat asam lemak intrasel. Peran protein golongan ini dalam transpor intrasel diperkirakan serupa dengan peran albumin serum dalam transport ekstrasel asam lemak rantai panjang

Gambar 2.1 Jalur endogen metabolism lipoprotein

Gambar 2.21. Jalur transportasi lipoprotein secara eksogen dan endogen

BAB III METABOLISME LIPOPROTEIN

A. Metabolisme Kilomikron (Jalur Eksogen) (3-6) Kilomikron merupakan lipoprotein yang dibentuk oleh sel usus. Makanan yang mengandung triasilgliserol (lemak) akan dicerna di dalam usus kemudian masuk ke sistem limfatik (jalur eksogen). Dari usus kilomikron masih dalam bentuk yang belum sempurna yaitu kilomikron nasen sehingga masih memerlukan penambahan apolipoprotein. Kilomikron nasen membawa triasilgliserol (TAG) dan kolesterol (C) dengan bantuan aktivatorbeserta apo B-48 dan (apo A). Dalam sirkulasi darah kilomikron mendapat tambahan apolipoprotein yaitu apo E dan apo C dari HDL sehingga membentuk kilomikron yang sempurna. Ketika mendekati jaringan ekstrahepatik, adanya apo C akan mengaktivasi enzim lipoprotein lipase (LPL) untuk memecah lemak menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Asam lemak dibawa ke jaringan ekstrahepatik, seperti jaringan adiposa dan jaringan otot. Di dalam jaringan adiposa, asam lemak disintesis kembali menjadi triasilgliserol untuk disimpan, sedangkan di dalam otot, asam lemak dioksidasi untuk menghasilkan energi. Sementara itu, gliserol tetap dalam sirkulasi darah menuju hati karena hati memiliki enzim untuk memetabolisme gliserol. Selama jaringan mengabsorbsi asam lemak, kilomikron mengalami penyusutan secara berkala hingga menjadi kilomikron remnan yang kaya akan kolesterol karena fosfolipid, transfer fosfolipid dan apolipoprotein A dan C dikembalikan keke HDL. Akibatnya kilomikron remnan tidak bisa berikatan dengan LPL. Sisa kilomikron ini hanya mengandung triasilgliserol, kolesterol, apo E, dan apo B-48. Kilomikron remnan kemudian diabsorbsi oleh hati dengan adanya reseptor mediasi endositosis, yaitu reseptor LDL (apo B-100, E) dan LRP (LDL receptor

Related Protein) yang diaktivasi oleh merupakan reseptor sisa kilomikron (apo E). Hepatik Lipase (HL) memiliki dua fungsi, yaitu sebagai ligan dengan lipoprotein dan menghidrolisa triasilgliserol dan fosfolipid. Dalam organ hati sisa kolesterol akan diubah menjadi ester kolesterol dan asam empedu, sedangkan asam lemak bebas akan digunakan untuk sintesis HDL dan VLDL.

Gambar 32.14. Metabolisme kilomikron B. Metabolisme VLDL dan LDL (3-6) Mekanisme pembentukan VLDL oleh sel parenkim hati memiliki kemiripan dengan pembentukan kilomikron oleh sel usus. Namun, triasilgliserol (TAG) pada VLDL bukan berasal dari makanan (jalur eksogen) melainkan berasal dari sintesis endogenik dari asam lemak bebas dan karbohidrat di dalam hati (jalur endogen). Proses metabolisme VLDL juga hampir sama dengan metabolisme kilomikron yaitu triasilgliserol dan kolesterol hasil sintesis di hati akan dibawa oleh VLDL nasen menuju jaringan sel dengan aktivator apo B-100, apo E dan apo C. Dalam perjalanannya, VLDL nasen mendapat tambahan apo C dan apo E dari HDL

sehingga menjadi VLDL yang sempurna. Adanya apo C akan mengaktivasi enzim lipoprotein lipase (LPL) sehingga triasilgliserol yang diangkut VLDL juga mengalami hidrolisis menjadi gliserol dan asam lemak bebas. Asam lemak bebas akan masuk ke jaringan ekstrahepatik, seperti jaringan adiposa dan otot, atau berikatan dengan albumin serum sedangkan gliserol akan dibawa oleh darah masuk ke dalam hati. Pada jaringan adiposa asam lemak mengalami sintesis ulang menjadi triasilgliserol dan disimpan. Sedangkan di dalam otot, asam lemak dioksidasi untuk menghasilkan energi. Setelah sebagian besar triasilgliserolnya dikeluarkan, VLDL ini menyusut menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein) atau sisa VLDL dan selama mengalami penyusutan, VLDL memberikan fosfolipid dan apolipoprotein C kepada HDL. Beberapa IDL diambil oleh hati karena IDL dapat berikatan dengan reseptor sel hati. IDL juga dapat dikatabolisme oleh LPL sehingga melepaskan lebih banyak triasilgliserol dan apo E menjadi LDL. Selanjutnya dengan adanya reseptor LDL di hati, kolesterol yang diangkut LDL dibawa kembali ke hati sebesar 70 % dan ke jaringan ekstrahepatik sebesar 30 %.

Gambar 5. Struktur LDL (7,8)

Kolesterol adalah suatu unsur pokok esensial di membran sel dan digunakan oleh sel kelenjar untuk membentuk hormon steroid. Di dalam hati dan jaringan ekstrahepatik, LDL diambil dengan endositosis melalui mediator reseptor LDL. Reseptor LDL (B-100, E) bersifat spesfik untuk B-100 dan reseptor ini dalam

beberapa keadaan akan mengambil lipoprotein yang kaya akan apo E.. LDL adalah pembawa kolesterol utama di dalam plasma. Konsentrasi LDL dalam plasma memiliki korelasi yang positif dengan kejadian penyakit jantung koroner. Kadar LDL yang tinggi berhubungan dengan pembentukan plak aterosklerosis yang menyumbat pembuluh darah yang menyebabkan stroke dan serangan jantung. Oleh karena itu, LDL umumnya disebut sebagai kolesterol jahat ketika membawa kolesterol di dalam plasma menuju jaringan. LDL merupakan sumber kolesterol untuk kebanyakan jaringan di dalam tubuh. Gambar 32.26. Metabolisme VLDL dan LDL C. Metabolisme HDL HDL disintesis dan disekresikan oleh hati dan usus. HDL nasen yang berasal dari usus hanya mengandung apo A-I. Apo C dan E disintesis dalam hati dan

dipindahkan ke HDL usus saat HDL masuk ke plasma darah. Fungsi utama HDL adalah sebagai tempat penyimpanan apo C dan E yang dibutuhkan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL.

Gambar 7. Struktur HDL (9) HDL nasen terdiri atas lapisan ganda fosfolipid berbentuk cakram (diskoid) yang mengandung apo A-I dan kolesterol bebas .(gambar 1.3). Apo-A-I merupakan aktivator enzim LCAT (Lecitin-Cholesterol Asil Transferase). Proses katalisis oleh LCAT mengubah fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas menjadi ester kolesteril serta lisolesitin. Senyawa ester kolesteril nonpolar bergerak ke dalam bagian interior lapisan ganda yang bersifat hidrofobik (HDL3), sedangkan lisolesitin dipindahkan ke albumin plasma dan menghasilkan inti nonpolar yang mendorong pemisahan lapisan ganda sampai terbentuk HDL sferis pseudominal. HDL3 akan menerima kolesterol dari jaringan melalui reseptor SR-B1 (class B scavenger receptor B1). Reseptor SRB1 memiliki peran ganda, yaitu membantu penerimaan kolesterol pada hati dan organ steroidogenik dari HDL, serta membantu penerimaan kolesterol dari jaringan ke HDL pada jaringan lainnya. HDL3 yang terus menerima kolesterol dari jaringan akan membesar dan membentuk HDL2. Enzim lipase hepatik menghidrolisis fosfolipid pada permukaan HDL2 dan triasilgliserol yang melepaskan muatan ester kolesteril ke hati membentuk kembali HDL3. Disamping itu, kolesterol yang ada di jaringan, melalui ABCA-I (ATP Binding Cassette transporters A-I), mengalami

siklus HDL Reverse Cholesterol Transport sehingga melepaskan Apo A-I. Apo A-I bebas dilepaskan dan masuk kembali ke sirkulasi dengan membentuk pre- HDL setelah berikatan dengan fosfolipid dan kolesterol dalam jumlah yang minimal. Pre HDL merupakan bentuk HDL yang paling poten dalam menarik keluar kolesterol dari jaringan untuk membentuk HDL diskoid yang selanjutnya akan mengambil lebih banyak lagi kolesterol untuk membentuk HDL3. Setiap kelebihan apo A-I akan diekskresikan di ginjal. Fungsi utama dari HDL yang membawa kolesterol menuju hati adalah untuk memindahkan kolesterol yang berlebih dan membawa kelebihan kolesterol tersebut untuk dimetabolisme menjadi garam empedu. Fungsi pemindahan kolesterol dari jaringan ini menyebabkan hubungan yang berbanding terbalik antara konsentrasi HDL dalam plasma dan resiko terjadinya penyakit jantung. HDL umumnya disebut kolestrerol baik karena HDL merupakan pembawa kolesterol plasma kembali ke hati. Secara umum, HDL berfungsi: Memindahkan (mentransfer) apoprotein ke lipoprotein lain Memindahkan lipid dari lipoprotein lain Memindahkan kolesterol dari membran sel Mengubah kolesterol menjadi kolesterol ester melalui reaksi LCAT Memindahkan kolesterol ester ke lipoprotein lain melalui Cholesteryl Ester

Transfer Protein (CETP) yang merupakan protein periferal lain yang bersirkulasi dengan HDL. CETP meningkatkan pemindahan (transfer) kolesterol ester dari HDL menjadi LDL, IDL, dan VLDL dalam perubahan triasilgliserol. Proses ini merubah VLDL dan IDL menjadi LDL.

Gambar 4. Metabolisme HDL

Gambar 32.38. Metabolisme HDL

BAB IVII METABOLISME DAN TRANSPORTASI KOLESTEROLLIPID Kolesterol dalam jaringan dan plasma berada dalam bentuk kolesterol bebas atau terkombinasi dengan asam lemak rantai panjang sebagai kolesteril ester, yaitu bentuk penyimpanannya. Dalam plasma, kedua bentuk tersebut ditransportasi dalam lipoprotein. Kolesterol merupakan bentuk lipid ampifatik dan merupakan komponen yang esensial pada struktur membran dan lapisan luar lipoprotein plasma. Kolesterol disintfesis pada jaringan dari asetil Ko-A dan merupakan prekursor untuk semua steroid di tubuh, termasuk kortikosteroid, hormon seks, asam empedu, serta vitamin D. Sebagai produk khas dari metabolisme hewan, kolesterol muncul pada makanan yang bersumber hewani, seperti telur, daging, hati, serta otak. LDL plasma merupakan kendaraan yang mengambil kolesterol dan kolesteril ester ke jaringan. Kolesterol bebas dikeluarkan dari jaringan oleh HDL dan ditransportasi ke hati, dimana terjadi eliminasi dari tubuh sebagai bentuk yang tidak berubah atau setelah dikonversi menjadi asam empedu pada proses yang dikenal sebagai transportasi balik kolesterol (reverse cholesterol transport). Kesetimbangan kolesterol dipengaruhi oleh beberapa faktor. Pada tingkat jaringan, berbagai proses berikut dianggap mengendalikan kesetimbangan kolesterol dalam sel.

Gambar 4.1. Keseimbangan Kolesterol di tingkat selular Gambar Sherly Faktor-faktor yang dapat meningkatkan kolesterol dalam sel adalah (1) pengambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor, misalnya reseptor LDL atau reseptor scavenger, (2) pengambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh lintasan yang tidak diperantarai reseptor, (3) Pengambilan kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya akan kolesterol oleh membrane sel, (4) sintesis kolesterol, dan (5) hidrolisis ester kolesteril oleh enzim ester kolesteril hidrolase. Penurunan kolesterol pada sel terjadi karena (1) Aliran-keluar kolesterol dari membran sel lipoprotein dengan potensial kolesterol yang rendah, khususnya HDL3 atau HDL nascent, yang digalakkan oleh enzim LCAT(lesitin:kolesterol asiltransferase), (2) esterifikasi kolesterol oleh enzim ACAT (asil-KoA:kolesterol asiltransferase) dan (3) penggunaan kolesterol untuk sintesis senyawa steroid lainnya, seperti hormon atau asam empedu, dalam hati.

Gambar 34.2.1 Kesetimbangan Kolesterol pada tingkat jaringan ( C = kolesterol; CE = kolesteril ester; PL = fosfolipid; ACAT = asil-KoA:kolesterol asiltransferase; LCAT = lesitin:kolesterol asiltransferase; A-I = apolipoprotein A-I; LDL = low density lipoprotein; VLDL = very low density liporpotein). LDL dan HDL tidak ditunjukan dalam perbandingan skala.

Pengangkutan Kolesterol antar Jaringan Kolesterol merupakan lipid amfipatik yang merupakan komponen struktural pembentuk membran sel dan lapisan luar lipoprotein plasma. Lipoprotein berfungsi untuk mengangkut kolesterol bebas di dalam sirkulasi darah. Ester kolesterol merupakan bentuk penyimpanan kolesterol yang ditemukan pada sebagian besar jaringan tubuh. Senyawa ini terdapat di dalam inti hidrofobik lipoprotein. LDL merupakan perantara ambilan

kolesterol dan ester kolesteril ke dalam banyak jaringan. Kolesterol bebas dikeluarkan dari banyak jaringan oleh HDL kemudian diangkut ke hati untuk konversi menjadi asam empedu dalam proses yang dikenal sebagai pengangkutan balik kolesterol (reverse cholesterol transport). Kolesterol merupakan unsur utama pembentuk batu empedu. Kadar kolesterol akan meningkat sepanjang pertambahan umur. Sebagian besar kolesterol ditemukan dalam bentuk teresterifikasi. Kolesterol ditransportasi pada plasma melalui lipoprotein dengan bagian terbesar dalam bentuk kolesteril ester dan pada manusia, proporsi terbesar kolesterol ditemukan pada LDL. Akan tetapi, ketika keadaan VLDL dominan, maka akan terjadi peningkatan kolesterol plasma Kolesterol yang didapat dari makanan akan mengalami kesetimbangan dengan kolesterol plasma dalam beberapa hari dan dengan kolesterol jaringan dalam beberapa minggu. Kolesterol ester dari makanan akan dihidrolisis menjadi kolesterol, yang akan diserap oleh usus bersama dengan kolesterol makanan yang tidak teresterifikasi dan lipid lainnya. Dengan kolesterol yang disintesis pada usus, kolesterol yang didapat dari makanan akan bergabung ke dalam kilomikron. Dari keseluruhan kolesterol yang diabsorpsi, 80-90% akan teresterifikasi dengan asam lemak rantai panjang pada mukosa usus. Kilomikron melalui Apo C akan mangaktivasi lipoprotein lipase, sehingga terbentuk kilomikron sisa yang kehilangan sekitar 5 % kolesterol ester. Sisa kilomikron kemudian diambil oleh hati dengan cara berikatan dengan reseptor LRP (LDL Related Protein) dan reseptor LDL (Apo B-100,E) dan dihidrolisis menjadi kolesterol oleh lipase hepatik. VLDL yang terbentuk di hati mengangkut kolesterol ke dalam plasma. Sebagian besar kolesterol di dalam VLDL akan tertahan pada sisa VLDL (IDL) yang diambil oleh hati atau dikonversi menjadi LDL yang selanjutnya akan diambil oleh reseptor LDL di hati dan jaringan ekstrahepatik.

Gambar 4.3.3.2 Transportasi kolesterol antar jaringan pada manusia (C = kolesterol yang tidak teresterifikasi; CE = kolesteril ester; TG = triasilgliserol; VLDL = very low density liporotein; IDL = intermediate density lipoprotein; LDL = low density lipoprotein; HDL = high density lipoprotein; ACAT = asil-KoA:kolesterol asiltransferase; LCAT = lesitin:kolesterol asiltransferase; A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LPL = lipoprotein lipase; HL = hepatic lipase; LRP = LDL reseptor-related protein)

Aktivitas LCAT plasma bertanggung jawab terhadap hampir seluruh kolesterol ester plasma dalam tubuh. Aktifitas LCAT berkaitan dengan HDL yang mengandung apo A-1. Dengan teresterifikasinya kolesterol di dalam HDL, akan terdapat perbedaan konsentrasi sehingga kolesterol dari jaringan tertarik ke dalam HDL membentuk HDL2 yang akan mengangkut kolesterol ke hati. Jadi peran HDL yang menonjol adalah pada proses pengangkutan balik kolesterol dimana kolesterol jaringan diangkut ke hati. CETP akan memfasilitasi pemindahan kolesterol ester dari HDL ke lipoprotein lain, dan memungkinkan perpindahan triasilgliserol dengan arah yang berlawanan. Sehingga proses tersebut akan menghilangkan inhibisi produk akibat aktifitas LCAT dalam HDL. Jadi ester kolesterol yang dibentuk oleh LCAT di dalam HDL dapat menuju hati melalui sisa VLDL (IDL) / LDL. Secara bersamaan HDL2 yang kaya akan triasil gliserol akan melepaskan muatan ini dihati setelah reaksi dengan enzim lipase hepatik yang kemudian didaur ulang menjadi HDL3. Jalur Pembuangan Kolesterol Sekitar 1 gram kolesterol dieliminasi dari tubuh setiap harinya. Kurang lebih separuhnya diekskresikan ke dalam feses setelah dikonversi menjadi asam empedu. Sisanya akan diekskresikan sebagai kolesterol. Asam empedu primer adalah asam kolat (jumlah terbesar) dan asam kenodeoksikolat (asam empedu yang dibentuk dari prekursor yang berasal dari kolesterol). Asam empedu primer akan berkonjugasi dengan glisin atau taurin dan kalium serta natrium dalam jumlah yang bermakna membentuk suatu garam yang disebut garam empedu. Sejumlah besar kolesterol yang disekresikan ke dalam empedu akan direabsorpsi. Sirkulasi enterohepatik adalah sirkulasi dimana sejumlah besar eksresi garam empedu akan direabsorpsi kembali ke dalam sirkulasi porta, diambil oleh hati, dan diekskresikan kembali ke dalam empedu. Garam empedu yang tidak direabsorpsi, ataupun derivatnya, diekskresikan ke dalam feses.

\

BAB IV Pertanyaan dan Jawaban Diskusi 4.1. Grup A _Kelompok 7 1. Apa yang menyebabkan HDL disebut sebagai lemak baik dan LDL disebut sebagai lemak jahat? Dilihat dari fungsinya, fungsi utama dari HDL yang membawa kolesterol menuju hati adalah untuk memindahkan kolesterol yang berlebih dan membawa kelebihan kolesterol tersebut untuk dimetabolisme menjadi garam empedu. Fungsi pemindahan kolesterol dari jaringan ini menyebabkan hubungan yang berbanding terbalik antara konsentrasi HDL dalam plasma dan resiko terjadinya penyakit jantung. HDL umumnya disebut kolestrerol baik karena HDL merupakan pembawa kolesterol plasma kembali ke hati.

Di sisi lain, LDL membawa kolesterol di dalam plasma menuju jaringan. LDL merupakan sumber kolesterol untuk kebanyakan jaringan di dalam tubuh. Kadar LDL yang tinggi berhubungan dengan pembentukan plak aterosklerosis yang menyumbat pembuluh darah yang menyebabkan stroke dan serangan jantung. 2. Apakah kolesterol dan ester kolesteril di dalam ini HDL, VLDL, LDL sama? Sama saja. Baik di pada HDL, VLDL dan LDL terdapat kolesterol dan ester kolesteril di mana ester kolesteril terletak di dalam inti sedangkan kolesterol terdapat di permukaan (lapisan fosfolipid nya). 3. Di mana Apo B48 dan Apo B100 disintesis? Apo B48 disintesis di usus sedangkan Apo B100 disintesis di hati. 4. Bagaimana mekanisme lepasnya Apo A dan Apo C dari kilomikron? Begitu selesai tugasnya mereka akan lepas dengan sendirinya. 4.2. Grup B_Kelompok 3 1. Apakah jalur pembuangan kolesterol hanya lewat empedu? Adakah jalur lain? Jawab: Pada dasarnya kolesterol dibutuhkan oleh tubuh kita untuk disintesis menjadi berbagai kebutuhan di jaringan misalnya membentuk vitamin D di ginjal, membentuk hormon-hormon steroid, dsb. Sisa kolesterol yang tidak dipakai kemudian akan dibuang melalui empedu. Jadi dapat dikatakan bahwa jalur pembuangan utama kolesterol adalah empedu. Gambaran pembuangan kolesterol dimulai dari pembentukan asam empedu. Asam empedu akan bergabung dengan glisin, kolesterol dan garam-garam sehingga menghasilkan garam empedu. Garam empedu kemudian disekresikan ke dalam usus untuk menetralkan kimus yang asam. Selanjutnya akan direabsorbsi kembali melalui sirkulasi enterohepatik. Yang dibuang ke dalam feses hanya sekitar 1 % garam empedu

2. Dimana kilomikron dibentuk? Jawab: Kilomiron dibentuk di usus, dari apo B-48, trigliserida, kolesterol ester, kolesterol, apo A kemudian akan melalui pembuluh limpah karena banyak mengandung rantai panjang dan akan dialirkan ke pembuluh darah. 3. Bagaimana kilomikron dapat diambil oleh hati? Jawab: Kilomikron diambil oleh hati melalui dua reseptor, yaitu LRP (LDL Related Protein) dan reseptor LDL. Reseptor tersebut akan berikatan dengan Apo B-48 dan Apo E, yang kemudian dengan enzim Hepatic Lipase, trigliserida akan dipecah menjadi asam lemak bebas, sedangkan sisa kolesterol akan diubah menjadi ester kolesterol dan asam empedu. 4. Dalam proses metabolisme VLDL, VLDL akan berubah menjadi IDL lalu dapat masuk ke hati melalui dua cara yaitu langsung ke hati atau berubah menjadi LDL. Kapan proses pertama terjadi, begitu juga dengan yang kedua? Jawab: Kedua proses ini bisa terjadi secara bersamaan atau tidak. Secara spontan IDL dapat berubah menjadi LDL, namun, karena mempunyai reseptor di hati, sehingga IDL juga dapat langsung masuk ke hati. 5. Kapan terjadi proses CETP yang mentransfer CE dari HDL ke VLDL/LDL dan trigliserida dari VLDL/LDL ke HDL? Jawab : CETP penting dalam transpor kolesterol. Lipid ditransportasikan ke dalam plasma dengan dua cara. a. Eksogen

Jalur ini melibatkan transpor TG dari makanan ke jaringan tubuh sebagai sumber energi atau penyimpanan jaringan adiposa. Sebagai tambahan, Kolesterol di makanan diambil usus halus dan diubah jadi CE dan di inkorporasikan ke dalam kilomikron. Kilomikron disekresikan dari usus halus dan ditransportasikan ke pembuluh darah. Di plasma, TG dalam kilomikron dipecah lipoprotein lipase dan melepaskan asam lemak bebas untuk energi atau penyimpanan sebagai trigliserida. CETP mempunyai peranan penting dalam mentransfer trigliserida ke dalam kilomikron ke HDL dengan bertukar CE. Hal ini akan menyebabkan pembentukan kilomikron remnan, yang secara normal lebih cepat dihilangkan dari plasma.

b.

Endogen

Jalur ini melibatkan transfer lemak hati ke jaringan sebagai sumber energi dan penyimpanan di jaringan adiposa.

TG dan CE bergabung dalam VLDL di dalam hati dan disekresikan ke darah. Aksi dari kedua lipoprotein lipase, akan menghidrolisis TG pada VLDL, dan CETP akan memindahkan tambahan CE dari HDL ke VLDL, yang menyebabkan pembentukan LDL. Pengikatan LDL ke sel akan menghantarkan kolesterol ke jaringan yang digunakan untuk proses biologis, seperti sintesis membran. Peranan CETP pada reverse cholesterol transport CETP terlibat dalam perpindahan CE dalam HDL dari jaringan ekstrahepatik ke dalam hati. Proses ini dikenal dengan reverse cholesterol transport. Langkah ini melibatkan : transfer kolesterol yang tidak teresterifikasi dalam membran sel ke akseptor dalam jaringan ekstraseluler, yang diinkorporasikan ke dalam HDL. Ada empat jalur melibatkan ATP-binding cell membrane transporters ABCA1 atau ABCG1, HDL receptor SR-B1 (scavenger receptor B-1) atau difusi pasif.a. Jalur 1:

Kolesterol tidak teresterifikasi dihantarkan secara langsung ke dalam hati melalui proses melibatkan hepatic SR-B1. Pada manusia, jalur ini adalah transpor paling umum dari plasma ke hati.

b. Jalur 2 : Kolesterol tidak teresterifikasi dikonversi menjadi CE dalam HDL oleh enzim LCAT. CE ini kemudian dihantarkan ke hati lewat SR-B1. c. Jalur 3 dan 4 : CETP terlibat dalam transfer CE dari HDL ke VLDL/LDL. CE dalam VLDL/LDL diambil hati melalui pengikatan LDL lewat reseptor LDL di hati. Peran CETP dalam meremodelling HDL CETP akan mentransfer CE dari HDL ke TG-kaya lipoprotein diikuti pertukaran TG ke HDL. Hal ini akan menyebabkan pembentukan partikel HDL yang kehilangan CE dan kaya TG. Partikel ini adalah substrat lipase hepar, menghidrolisis TG dalam HDL, membentuk ukuran kecil HDL.

CETP juga berperan dalam meremodelling LDL dan TG-kaya lipoprotein. Kombinasi lipase hepar dan CETp akan menyebabkan remodelling LDL yang menghasilkan small dense LSL, Pada kasus TG-kaya lipoprotein, aksi CETP meningkatkan CE pada partikel ini, membua lebih bersifat atherogenik.

Keadaan normal dan hiperlipidemia Ketika jumlah VLDL normal, CETP-mediated transfers dari HDL cholesteryl esters secara langsung memilih ke LDL. Berkebalikan, ketika konsentrasi VLDL meningkat, seperti pada pasien tipe 2 diabetes, kolesterol ester HDL akan lebih diberikan oleh CETP ke partikel VLDL yang besar agar menjadi kaya kolesterol. Transfer ester kolesterol ke VLDL akan meningkat setelah makan.

Pada dasarnya, CETP berfungsi pada keadaan normal untuk menjaga keseimbangan kolesterol di jaringan, agar tidak terjadi kekurangan kolesterol di jaringan yang digunakan untuk sintesis vitamin dan steroid, di mana CETP akan menfasilitasi perpindahan CE dari HDL ke LDL untuk membawa kolesterol ke jaringan. Ketika terjadi hiperlipidemia, atau konsentrasi VLDL meningkat, atau pada diabetes militus, maka CETP akan menyebabkan perpindahan dari HDL ke VLDL yang nanti akan dikatabolisme menjadi LDL yang dapat bersifat atherogenik (LDL lebih banyak=banyak yang membawa ke jaringan). Sintesis lokal CETP di dalam makrofag atau otot polos pada dinding arteri akan membantu menghilangkan kolesterol dari foam sel dinding arteri, sebagai antiaterogenik efek.

BAB V PENUTUP Lipoprotein merupakan molekul yang digunakan untuk mentransportasikan lemak dan kolesterol yang bersifat non-polar melalui sistem sirkulasi yang cenderung polar ke berbagai jaringan di dalam tubuh. Proses transportasi lipid ini melibatkan proses metabolisme dari berbagai lipoprotein yang berperan, antara lain kilomikron, VLDL, IDL, LDL, dan HDL. Kilomikron mengangkut lipid yang berasal dari makanan (eksogen), sedangkan VLDL mengangkut lipid yang berasal dari sintesis di dalam hati (endogen). LDL merupakan hasil metabolisme VLDL, setelah melewati tahap IDL, dan berfungsi membawa kolesterol ke dalam hati dan jaringan, sedangkan HDL akan membawa kolesterol dari jaringan menuju ke hati. HDL juga terlibat dalam metabolisme kilomikron dan VLDL sebagai pembawa apoprotein. Keterkaitan setiap proses metabolisme lipoprotein menyebabkan pengamatan terhadap kadar lipoprotein dalam tubuh harus diperhatikan secara menyeluruh.

DAFTAR PUSTAKA Chan, D.C., Barret, P.H.R., Watts, F.G. Lipoprotein transport in the metabolic syndrome: methodological aspects of stable isotope kinetic studies in Clinical science. 2004: 107, 221-232. Ganiswarna, dkk.. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1995, hal. 364-368. Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., Rodwell, V.W., Harpers Illustrated Biochemistry. 26th Ed. United States: McGraw-Hill, 2003. http://www.cetpiforum.org/beginners.php http://atvb.ahajournals.org/cgi/reprint/23/2/160

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. Guyton, Arthur C, M.D., and Hall, John E. Ph.D., Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, 1997, 9th ed, Jakarta, EGC. Hal 1079. Mycek, Mary J, Ph.D., Farmakologi Ulasan Bergambar, 2001, 2nd ed, Jakarta, Widya Medika.