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hISSN 1592-8721

educational edition

Volume 88Supplement no. 8

April 2003

Published by theFerrata-StortiFoundation,

Pavia, Italy

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La terapia del mieloma multiploLinee guida di SIE, SIES, GITMO

Guest Editor: Sante Tura

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsCarlo Brugnara (Boston), Francesco Lo Coco (Roma), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon),Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia)

scientific societies committeeMichele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology), Maria Benedetta Donati (Santa Maria Imbaro, Italian Society ofHemostasis and Thrombosis), Gianluca Gaidano (Novara, Italian Society of Experimental Hematology), Momcilo Jankovic(Monza, Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona, Spanish Society ofThrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman (Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemotherapy)

consulting editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Carlo L. Balduini (Pavia), Yves Beguin(Liège), Javier Batlle Fonrodona (A Coruña), Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem),Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis),Marco Cattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Thérèsa L. Coetzer (Johannesburg), Francesco Dazzi (London), ValerioDe Stefano (Roma), Judith Dierlamm (Hamburg), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H. Frederik Falkenburg (Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Renzo Galanello(Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Paolo G. Gobbi (Pavia), Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Rosangela Invernizzi(Pavia), Sakari Knuutila (Helsinki), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia),Gabriel Márquez (Madrid), Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Charlotte Niemeyer (Freiburg), Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo (Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Susana Raimondi (Memphis), Alessandro Rambaldi (Bergamo), Vanderson Rocha (Paris),Guillermo F. Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky (Oakland),Giuseppe Visani (Pesaro), Neal S. Young (Bethesda)

editorial officeLuca Arcaini, Gaetano Bergamaschi, Luca Malcovati, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto, Michele Moscato, Lorella Ripari,Vittorio Rosti, Rachel Stenner

o f f i c i a l o r g a n o f

AEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)SIES (Italian Society of Experimental Hematology)SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis and Thrombosis)

Direttore responsabile: Prof. Edoardo Ascari; Autorizzazione del Tribunale di Pavia n. 63 del 5 marzo 1955.Editing: m Mikimos - Medical Editions via gen. C.A. Dalla Chiesa 22, Voghera, ItalyPrinting: Tipografia PI-ME via Vigentina 136, Pavia, Italy

Printed in April 2003

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Haematologica is sponsored by educational grants from the following institutions and companies

Associated with USPI, Unione Stampa Periodica Italiana.Premiato per l’alto valore culturale dal Ministero dei Beni Culturali ed Ambientali

IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy University of Pavia, Italy

José Carreras International Leukemia Foundation

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Haematologica (print edition, ISSN 0390-6078) publishes peer-reviewed papers across all areas of experimental and clinicalhematology. The journal is owned by a non-profit organization, the Ferrata Storti Foundation, and the way it serves the scien-tific community is detailed online: http://www.haematologica.org/main.htm (journal’s policy).

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La terapia del mieloma multiploLINEE GUIDA SIE, SIES e GITMO

Guest Editor: Sante Tura

Dompé BiotecServizio Scientifico

La terapia del mieloma multiploLINEE GUIDA SIE, SIES e GITMOGuest Editor: Sante Tura

PresentazioneSante Tura...................................................................................................1

Metodologia dell’evidenza e del consenso per le linee-guidaGiovanni Barosi, Monia Marchetti, Giuseppe Longo........................................2

Raccomandazione per la terapia convenzionalee ad alte dosiMario Boccadoro ..........................................................................................5

Raccomandazioni per il trapianto allogenicoMichele Cavo ...............................................................................................8

Raccomandazioni per l’uso dell’interferoneMassimo Massaia ......................................................................................12

Raccomandazioni per la terapia del mieloma refrattario e recidivatoPaolo Corradini .........................................................................................15

Raccomandazioni per la terapia di supporto:eritropoietina, difosfonati e profilassi anti-infettivaPatrizia Tosi ..............................................................................................19

Raccomandazioni per il trattamento delle complicanze:amiloidosi, insufficienza renale e sindrome daiperviscositàGiampaolo Merlini .....................................................................................23

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haematologica vol. 88[supplemento 8]: aprile 2003

Criteri diagnostici

Sono molti i criteri proposti per formulare ladiagnosi di mieloma multiplo riportati in lette-ratura. Il gruppo di Esperti invitati a compilare lelinee guida di questa malattia ha unanimemen-te accolto queste definizioni.1

Il mieloma multiplo è una malattia caratteriz-zata dalla presenza di una componente mono-clonale nel siero e nelle urine e/o da lesioni liti-che rilevabili con radiografia e da una percen-tuale di plasmacellule nel midollo osseo supe-riore al 10%.2,3

Il plasmacitoma osseo definito dalla BCCA èstato fatto proprio dagli Esperti. Esso è un tumo-re plasmacellulare documentato alla biopsia diuna unica lesione litica più una percentuale diplasmacellule nel midollo inferiore al 10% cono senza presenza di componente M nel siero e/onelle urine.

Inoltre si è ritenuto di accogliere i suggerimentidi Bladè4 per definire il mieloma refrattariocome un mieloma la cui componente M non siriduce, dopo terapia, di almeno il 25% e/o siassocia ad un aumento delle dimensioni dellelesioni ossee e/o presenta nuove aree osteolitichee/o sviluppa ipercalcemia non attribuibile adaltre cause.

Infine, viene poi definita la ricaduta come unevento che comporta la ricomparsa nel siero e/onell’urina della componente M almeno in dueesami consecutivi e/o la ricomparsa di oltre il5% di plasmacellule nel midollo osseo e/o lacomparsa di nuove lesioni litiche e/o l’aumentodelle aree litiche pre-esistenti e/o la comparsa diipercalcemia senza una causa identificabile.4

Bibliografia

1. Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, Cazzola M,Grossi A, Liberato NL, Locatelli F, Marchetti M, MorraE, Rebulla P, Visani G, Tura S. Evidence- and consen-sus-based guidelines for the therapy of primary myelo-dysplastic syndromes. A statement from the ItalianSociety of Hematology. Haematologica 2002;87: 1286-306.

3. Greipp PR. Advances in the diagnosis and managementof myeloma. Semin Hematol. 1992;29:24-45.

4. Traynor AE, Noga SJ; NCCN Multiple Myeloma Prac-tice Guidelines Panel. NCCN: Multiple myeloma. Can-cer Control 2001;8:78-87.

4. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluat-ing disease response and progression in patients withmultiple myeloma treated by high-dose therapy andhaemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Sub-committee of the EBMT. European Group for Bloodand Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102:1115-23.

Presentiamo le linee guida della terapia delmieloma multiplo. Le tre società ematologi-che SIE, SIES e GITMO ci hanno incaricato

di preparare queste linee guida utilizzando lastessa metodologia impiegata nella compilazio-ne di quelle delle mielodisplasie presentate loscorso anno e pubblicate nel fascicolo di dicem-bre 2002 di Haematologica.

Le linee guida si basano sulla evidenza cheemerge dall’esame della letteratura e sul con-senso di un gruppo di Esperti ematologi italianiscelti tenendo conto della loro competenzascientifica.

Le linee guida del mieloma multiplo non com-prendono le gammapatie monocolonali di incer-to significato mentre si estendono al plasmoci-toma solitario osseo e extraosseo e alla patologiacorrelata al mieloma quale l’amiloidosi. Il lavo-ro del gruppo porta alla identificazione di racco-mandazioni di grado più o meno elevato in fun-zione dell’evidenza della letteratura e del grado diconsenso raggiunto dal gruppo degli Esperti.

La presentazione attuale alla comunità scien-tifica italiana è forzatamente non omnicom-prensiva di quanto verrà pubblicato, mi auguro,su Haematologica in extenso in lingua ingleseentro l’anno.

I Relatori sono coloro i quali hanno fatto par-te del gruppo degli Esperti.

La Dott.ssa Monia Marchetti e il Dr. Giusep-pe Longo hanno collaborato in modo insostitui-bile alla realizzazione del progetto.

La Dompè-Biotec per la seconda volta haaccettato l’oneroso impiego di rendere possibilela stesura delle linee guida per la terapia diimportanti emopatie.

Giovanni Barosi ed io, responsabili scientificidi questo progetto, ci auguriamo che il frutto delnostro impegno sia accolto da tutti i Colleghiematologici clinici e sia Loro utile nel quotidia-no lavoro.

La terapia del mieloma multiploLinee guida SIE, SIES, GITMO

Presentazione e criteridiagnostici

GIOVANNI BAROSI, SANTE TURA

Corrispondenza: Prof. Sante Tura, Dipartimento di Ematologia eOncologia Medica, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola,Bologna. E-mail: [email protected]

Linee Guida

haematologica 2003; 88[suppl. 8]:1http://www.haematologica.org/free/lineeguidaMM.pdf



La metodologia dell’evidenza edel consenso per le linee guida

GIOVANNI BAROSI,a MONIA MARCHETTI,a GIUSEPPE LONGOb

aLaboratorio di Informatica Medica, IRCCS Policlinico S.Matteo, Pavia; bDipartimento di Scienze Mediche, Sezio-ne di Medicina Interna ed Ematologia, Università diModena e Reggio Emilia, Modena

Linee Guida

haematologica 2003; 88[suppl. 8]:2-4http://www.haematologica.org/free/lineeguidaMM.pdf

ricerca per identificare: linee-guida, meta-analisie revisioni sistematiche; studi clinici controllati erandomizzati; studi osservazionali. Allo scopo diminimizzare i bias ed assicurare una coperturaadeguata della letteratura rilevante, la ricerca del-la letteratura ha usato varietà di fonti: CochraneLibrary, Embase, Medline ed Internet. E’ stata fat-ta inoltre una ricerca esaminando le referenzebibliografiche negli articoli e fonti addizionali spe-cifiche per l’argomento di revisione. Essendoquello del MM un argomento in rapido sviluppo,è stato posto un limite di 20 anni nella ricerca.Ogni lavoro è stato valutato usando i criteri del-lo Scottish Intercollegiate Guideline Network(SIGN) che ha aggiornato i criteri precedente-mente elaborati dall’AHCPR (Tabella 2) con alcu-ne modifiche funzionali alla specificità dei pro-blemi affrontati. In particolare: è stato classifica-to come livello 3 l’evidenza relativa a studi clini-ci randomizzati riportati solo in forma di abstract;è stato classificato come livello 2 l’evidenza rela-tiva a studi clinici di fase II e a studi semi-speri-mentali (nei quali cioè l’assegnazione al tratta-mento era naturale e non randomizzata).

A differenza di altre proposte di classificazionedell’evidenza in ambito emato-oncologico (UKMyeloma Forum, American Society for Blood andMarrow Transplantation), non sono stati sotto-classificati gli studi di livello 2 in base al solodisegno clinico (controllati, semi-sperimentali,non-sperimentali) e non sono stati sottoclassi-ficati gli studi di livello 1 in meta-analisi e trialrandomizzati.

L’evidenza diretta relativa al trattamento delmieloma è stata dedotta dalla revisione di 1530articoli pubblicati per extenso fino a luglio 2002.Successivamente la ricerca è stata estesa per incor-porare 105 pubblicazioni rilevanti edite tra luglio2002 e febbraio 2003. Complessivamente, 343articoli sono stati pubblicati nel 2000 o più recen-temente, 418 dal 1996 al 1999, 259 fra il 1992 eil 1995, 169 fra il 1988 e il 1994 e 157 prima del1988. Sono stati considerati i risultati di 492 trial,di cui 62 randomizzati (riportati come pubblica-zioni in extenso). Sono stati tuttavia consideratirilevanti anche i dati relativi a 7 studi randomiz-zati pubblicati solo in forma di abstract.

Per ogni domanda è stata costruita una tabel-

Le linee-guida sono raccomandazioni pro-dotte mediante metodo sistematico allo sco-po di assistere le decisioni di medici e

pazienti relativamente all’appropriatezza delleterapie in specifiche situazioni cliniche. La rac-comandazione è un categoria prescrittiva dicomportamento meno rigida degli standards,che sono vincoli procedurali o di misura per ognicircostanza, ma più rigida delle opzioni, cheelencano solo le possibilità decisionali. La forzadelle raccomandazioni contenute nelle linee-gui-da deriva dal metodo di produzione e dall’auto-revolezza degli esperti che le producono.

Il progetto linee-guida per la terapia del mie-loma multiplo (MM) è nato con l’avvallo dellaSocietà Italiana di Ematologia (SIE), della SocietàItaliana di Ematologia Sperimentale (SIES) e delGruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo(GITMO) e si è proposto lo sviluppo di racco-mandazioni che avessero la forza dell’evidenza edel consenso degli esperti. Il progetto è stato con-dotto con un processo a molte fasi.

Organizzazione. Lo sviluppo delle linee-guidaper la terapia del MM ha previsto la costituzio-ne di un Comitato di Coordinamento (con ilcompito di organizzare, coordinare e fornire iprincipi metodologici delle linee-guida) e di unagiuria di 7 esperti, ricercatori e clinici scientifi-camente e professionalmente coinvolti nellacura del MM.

Strutturazione del campo decisionale. La terapiadel MM è un campo decisionale molto com-plesso: per risolverne la complessità il problemaè stato strutturato in domande di tre categorie:orientate al paziente, orientate alle strategie tera-peutiche, orientate alla gestione sanitaria dellamalattia (Tabella 1).

Revisione sistematica della letteratura. La revisio-ne sistematica della letteratura è una tecnicascientifica efficiente per identificare e sintetizzarel’evidenza sull’efficacia degli interventi terapeuti-ci. Essa valuta la generalizzabilità e la consisten-za dei risultati della ricerca clinica e esplora leinconsistenze dei dati. Il Comitato di Coordina-mento ha raccolto l’evidenza disponibile perrispondere ad ogni domanda e si è proposto diassicurare il massimo di copertura degli studi diqualità usando un insieme standard di filtri di

la delle evidenze che riassumeva i lavori perti-nenti, la forza dell’evidenza e le caratteristichedello studio. Per ogni strategia terapeutica è sta-ta considerata l’evidenza disponibile e per ognu-no degli end-point sono stati raccolti i dati rela-tivi all’efficacia assoluta o relativa (studi compa-rativi). L’evidenza diretta di ciascuna strategia èstata pesata in base a:- la qualità (dello studio e della pubblicazione

che lo riporta);- la quantità (numero di studi);- la consistenza (se risultati degli studi contra-

stano);- la forza (effect size e significatività statistica);- l’applicabilità (es. studi su popolazioni miste

o simili a quella in oggetto; es. studi con stra-tegie simili a quella indicata).

Laddove non vi era evidenza diretta che per-mettesse di confrontare due o più strategie sullabase dell’end-point primario (es: mancanza distudi comparativi o di studi che valutassero l’end-point primario) è stato fatto ricorso ad evidenzaindiretta, all’esperienza clinica e all’opinionedegli esperti. Inoltre, è stato allargato l’orizzontedella ricerca bibliografica per includere evidenzatraslata (ottenuta in popolazioni diverse da quel-la in oggetto) ed evidenza relativa a studi di ele-vata qualità riportati solo in forma di abstract aiconvegni.

L’incertezza riguardo ad un’indicazione tera-peutica può discendere anche dall’impossibilitàdel medico di misurare uno dei due termini deltrade-off intrinseco nella terapia (es. impatto sul-la qualità di vita degli effetti collaterali legati aduna terapia non-salvavita).

Raccomandazioni basate sull’evidenza e sul con-senso. Per ogni domanda è stata richiesta unarisposta basata sull’evidenza disponibile. L’ac-cordo sulle risposte è stato verificato con la tec-nica di Delphi, un metodo per la sollecitazionesistematica e l’aggregazione dei giudizi su unospecifico argomento attraverso questionarisequenziali e sistemi di feedback. E’ quindi unmezzo per aggregare i giudizi di una giuria alloscopo di migliorare la qualità delle decisioni. Lerisposte concordate e/o criticate tramite questoprocesso furono quindi discusse mediante la tec-nica della Nominal Group Technique (NGT) inuna serie di 4 Consensus Conferences tenutesi aMilano da giugno 2002 a febbraio 2003. La NGT,derivata dalle discipline socio-psicologiche e dal-le scienze del management è un mezzo creativo efacilitante di decision making. Attraverso la NGTi membri della giuria confrontano i loro giudiziin incontri di discussione guidata e strutturata estabiliscono il corso di azione più appropriato.

Il risultato del processo è una serie articolata diraccomandazioni nelle quali sono esplicite la for-za prescrittiva, che deriva dalla forza dell’eviden-za, e l’incertezza, che invece discnde dalla scarsitàe/o inconsistenza dell’evidenza. Nella formula-zione delle raccomandazioni, sono stati eviden-ziati i seguenti elementi:

- l’azione (terapeutica o diagnostica, ma fun-zionale alla scelta terapeutica);

- la descrizione dell’azione (talora si specifica-no alcuni elementi rilevanti dell’azione nellastessa frase oppure in una frase separata);

- la popolazione (sottogruppo di pazienti) allaquale questa raccomandazione è applicata;

- l’incertezza dell’indicazione (se è l’unica scel-ta possibile oppure c’è margine per sceltealternative).

La forza della raccomandazione è stata gradua-ta seguendo il metodo di classificazione SIGN percui un livello A di raccomandazione è supporta-to da studi di grado di evidenza 1, il livello B dastudi di grado 2 e il livello C da studi di grado 3,mentre il livello D è supportato solo dal giudiziodegli esperti. A questa classificazione sono stateportate alcune variazioni per cui sono state con-siderate D tutte le raccomandazioni che riguar-davano l’acquisizione di informazioni sul pazien-te funzionali al trattamento (pre-trattamento omonitoraggio), laddove non esisteva evidenzadiretta dell’utilità di tali test. Per sottolineare trat-tamenti equivalenti (es. non può essere raccoman-dato il purging/selezione delle cellule staminali)

La terapia delle sindromi mielodisplastiche: linee guida 3


Tabella 1. Le domande che formano la struttura delle lineeguida per la terapia del MM.

PATIENT-RELATED QUESTIONS1. Which patients with MM are candidates for initiating therapy?2. If not treated on, how should patients with MM be monitored and managed?3. Which patients are candidates to conventional chemotherapy?4. Which patients are candidates to high dose chemotherapy and autologous

stem cell transplantation?5. Which patients are candidates to allogeneic stem cell transplantation?6. Which patients are candidates to thalidomide therapy?7. Which patients are candidates to interferon therapy?8. Which patients are candidates to biphosphonates?9. Which patients are candidates to anti-infectious prophylaxis?

DISEASE-RELATED QUESTIONS1. Which is the appropriate therapy for amyloidosis in MM?2. Which is the appropriate therapy for renal failure in MM?3. Which is the appropriate therapy for bone lesions in MM?4. Which is the appropriate therapy for resistant or refractory MM?5. Which is the appropriate therapy for relapsed MM?6. Which is the appropriate therapy for anemia in MM?7. Which is the appropriate therapy for spinal cord compression in MM?8. Which is the appropriate therapy for hypercalcemia in MM?9. Which is the appropriate therapy for hyperviscosity syndrome in MM?10.Which maintenance therapy is appropriate for patients in remission?

MANAGEMENT-RELATED QUESTIONS1. Which are the quality of life aspects involved in the therapy of MM?2. Which are the economic aspects involved in the therapy of MM?3. What should the medical profession and general public know about treatment

of MM, and what should be done to increase awareness?4. What are the key research areas that will improve our knowledge about

treatment of MM?

abbiamo utilizzato una diversa sintassi della rac-comandazione che sta ad indicare che attual-mente non ci sono elementi per considerare que-sta procedura aggiuntiva diversa da quella stan-dard.

Se la giuria ha evidenziato forte incertezza sul-l’utilità netta di una strategia (specialmenteriguardo alla sua sicurezza o alla sua efficaciarelativamente alla terapia standard), ma la stra-tegia è giudicata promettente, la raccomandazio-ne è stata indirizzata a suggerire di utilizzare laterapia solo nell’ambito di sperimentazioni cli-niche e/o registri prospettici che possano da unaparte garantire una migliore qualità della terapiastessa e dall’altra aiutare a raccogliere dati ulte-riori sulla sua efficacia/sicurezza. Inoltre, in casodi inconsistenza o inconclusività dell’evidenza(differenza non statisticamente significativanemmeno dopo pooling di diversi studi), la rac-comandazione esplicita questa incertezza e rac-comanda la necessità di nuovi studi oppure diattendere i risultati di quelli in corso.

Le raccomandazioni negative, ovvero quelle dinon perseguire una specifica strategia, sono risul-tate rare. Questo deriva dal fatto che l’inferioritàdi un trattamento deve essere molto chiara percontroindicarlo con sicurezza. In particolare, lasafety deve essersi dimostrata troppo bassa perrenderlo un trattamento inaccettabile. Non sonostati citati i trattamenti innovativi ancora in cor-so di studio (se non quelli particolarmente pro-mettenti) né i trattamenti ormai abbandonati.

Bibliografia

1. Harbour R, Miller J. A new system for grading rec-ommendations in evidence based guidelines. Scot-tish Intercollegiate Guidelines Network. Br Med J2001;323:334-6.

2. British Committee for Standards in Haematology.Diagnosis and management of multiple myelo-ma. UK Myeloma Forum. Br J Haematol 2001;115:522-40.

3. Imrie K, Esmail R, Meyer RM. The role of high-dose chemotherapy and stem-cell transplantationin patients with multiple myeloma: a practiceguideline of the Cancer Care Ontario PracticeGuidelines Initiative. Members of the HematologyDisease Site Group of the Cancer Care OntarioPractice Guidelines Initiative. Ann Intern Med2002;136:619-29.

G. Barosi et al.4


Tabella 2. Sistema di gradazione dell’evidenza e delle racco-mandazioni delle linee-guida (da: Scottish IntercollegiateGuidelines Network Grading Review Group).

Livelli dell’evidenza

1+ + Meta-analisi di elevata qualitàRevisioni sistematiche di trial randomizzatiTrial randomizzati con minimo rischio di bias

1+ Meta-analisi ben condotteRevisioni sistematiche di trial randomizzatiTrial randomizzati con basso rischio di bias

1– Meta-analisiRevisioni sistematiche di trial randomizzatiTrial randomizzati con un elevato rischio di bias

2+ + Revisioni sistematiche di elevata qualità di studi caso-controllo o di coorte Studi caso-controllo o di coorte di elevata qualità, con un rischio molto basso di bias e un’elevata probabilità che la relazione identificata sia causale

2+ Studi caso-controllo o di coorte ben condotti e con un rischio basso di bias e una probabilità discreta che le relazioni identificate siano causali

2– Studi caso-controllo o di coorte con un rischio elevato di bias e che le relazioni identificate siano causali

3 Studi non analitici (case reports, serie di casi)

4 Opinione degli esperti

Grado delle raccomandazioni

A Almeno una meta-analisi, revisione sistematica o trial randomizzato che siano di grado 1++ e applicabili direttamente alla popolazione in studioUna revisione sistematica di trial randomizzati o un corpo di evidenza che consiste principalmente di studi di livello 1+ e che siano direttamente applicabili alla popolazione in studio

B Un corpo di evidenza che include di studi di livello 2++ direttamente applicabili alla popolazione in studio e con risultati consistenti Evidenza estrapolata da studi di livello 1+ o 1++

C Un corpo di evidenza che include studi di grado 2+ direttamente applicabili alla popolazione in studio e con risultati consistenti Evidenza estrapolata da studi 2++

D Evidenza di livello 3 o 4 Evidenza estrapolata da studi di grado 2+


Melphalan e prednisoneE’ una terapia usata nel mieloma a partire dagli

anni 60, anche se esistono limitati studi per indi-care l’utilità dell’aggiunta del prednisone almelphalan. Dosaggi differenti sono stati utiliz-zati nei diversi trial e quindi risulta difficile com-pararne l’efficacia relativa (Trialist Oxford). MPnon è mai stato comparato al melphalan e dexa-metasone. Numerosi studi hanno dimostratoche una raccolta di cellule staminali perifericheè ridotta dopo un prolungato trattamento conMP.

Le terapie di combinazione con agentialchilanti

Negli anni 80-90 si è ipotizzato che l’impiegosequenziale o alternato di agenti alchilanti potes-se ottenere un più efficace effetto antitumorale.Nonostante il razionale teorico di questi studi, irisultati sono stati poco significativi. Vantaggisono stati riportati dal gruppo inglese MRC, dal-lo SWOG e dall’ECOG. Tuttavia, una metanali-si condotta su migliaia di pazienti ha conferma-to la totale equivalenza dei trattamenti di com-binazione rispetto a MP.

Regimi basati sull’uso del VADIl VAD è stato introdotto nel 1984 come tera-

pia di salvataggio per pazienti refrattari al tratta-mento alchilante convenzionale. Non è risulta-to superiore a MP come terapia iniziale, tuttavianon risulta tossico per le cellule staminali e otti-me raccolte possono essere effettuate anchedopo numerosi cicli di trattamento. Il suo uso siè quindi espanso parallelamente alla applicazio-ne del trapianto autologo nel mieloma. Dasegnalare che l’effetto citoriduttivo è molto piùrapido rispetto a MP: il suo impiego è quindi uti-lizzato in condizioni cliniche in cui sia richiestauna rapida risposta (esempio compressionimidollari da massa neoplastica). L’eliminazionedei farmaci per via non renale ne permettonol’impiego a dose piena in pazienti con insuffi-cienza renale. Il VAD è sicuramente gravato dauna spiccata tossicità di ordine metabolico edinfettivo. Inoltre l’infusione continua richiede ilposizionamento di un catetere centrale. Sonoquindi state create numerose varianti la cui effi-cacia relativa non è valutabile (VAMP, C-VAMP,DVD, Z-Dex, MOD).


Terapia convenzionale etrapianto autologo

MARIO BOCCADORO

Divisione Universitaria di Ematologia, Azienda OspedalieraSan Giovanni Battista, Torino

Linee Guida


La chemioterapia convezionale ha contribui-to ad allungare la sopravvivenza dei pazien-ti con mieloma da 7 a 40 mesi. Tuttavia, stu-

di controllati non hanno dimostrato significati-vi vantaggi della chemioterapia nei pazienti instadio I. La risonanza magnetica si è dimostrataun importante parametro prognostico, e pazien-ti con Rx scheletro negativo ma presenza di lesio-ni ossee rilevate dalla risonanza magnetica han-no una elevata probabilità di evolvere in brevetempo in malattia sintomatica: tale esame rive-ste quindi un importante ruolo prognostico.

RaccomandazioniIl trattamento deve essere immediatamente ini-

ziato in pazienti con mieloma multiplo di nuovadiagnosi solo in presenza di danni d’organo corre-lati al mieloma (anemia, ipercalcemia, lesioni ossee,insufficienza renale, iperviscosità, amiloidosi, infe-zioni batteriche ricorrenti) (grado B) e/o delezionedel cromosoma 13 (grado D).

La delezione del cromosoma 13 dovrebbe esserevalutata in tutti i pazienti mediante citogeneticaconvenzionale e/o con analisi FISH sulle cellulemidollari.

Il danno d’organo dovrebbe essere valutato con iseguenti accertamenti: esame emocromocitometri-co, formula leucocitaria, calcemia, creatininemia,radiografia dello scheletro, MRI della colonna ver-tebrale, biopsia con ago sottile del grasso periombe-licale, valutazione del fundus oculare per le lesionida iperviscosità se CM>50 g/dL (IgG) or >30 g/L(IgA) (grado D).

Tutti i pazienti con mieloma multiplo dovrebberoavere una determinazione dell’elettroforesi delle sie-roproteine e una immunofissazione prima di pren-dere la decisione di iniziare il trattamento.

Una terapia ad alte dosi non è stata mai effet-tuata come terapia iniziale, e viene sempre pre-ceduta da un debulking con chemioterapia con-venzionale. La terapia iniziale può essere effet-tuata secondo almeno 4 schemi principali: ilmelphalan e il prednisone (MP); le terapie dicombinazione con agenti alchilanti; i regimibasati sull’uso del VAD; il desametasone ad altedosi; nuovi schemi (talidomide e desametaso-ne).

Il desametasone (Dex) ad alte dosiIl Dex è molto usato sia come terapia iniziale

che come terapia di salvataggio, anche se sonodisponibili limitate informazioni della sua effi-cacia in confronto agli altri schemi di terapiaconvenzionale. Presenta una spiccata tossicità ditipo metabolico, neurologico ed infettivo. Tutta-via, non presentando alcun effetto tossico sulsistema emopoietico è evidente che può essereutilizzato con successo in tutti i pazienti che pre-sentano citopenie sia alla diagnosi che in fase direcidiva. Il Dex può essere utilizzato anche in pre-senza di insufficienza renale.

Altre terapieMolti pazienti negli Stati Uniti ricevono attual-

mente una terapia iniziale con talidomide e desa-metasone. Non esistono studi comparativi con lachemioterapia convenzionale, tuttavia le rispo-ste al trattamento sono buone ed è possibile rac-cogliere adeguate quantità di cellule staminali.Di solito tali pazienti vengono avviati a terapie adalte dosi con supporto di cellule staminali peri-feriche.

Raccomandazioni Il trattamento con melphalan e prednisone è la

chemioterapia elettiva di prima linea per il mielomamultiplo nei pazienti con una funzione renale nor-male che sono candidati al trattamento ma che nonsono candidati al trapianto autologo di cellule sta-minali (per età superiore a 70 anni o per un dannod’organo severo) (grado A).

Il melphalan dovrebbe essere somministrato pervia orale alla dose di 0.25 mg/kg/giorno per 4 gior-ni e il prednisone a 2 mg/kg ogni giorno per 4 gior-ni. La terapia dovrebbe essere ripetuta ogni 28 gior-ni finchè non si raggiunge il plateau.

I regimi che contengono desametasone dovrebberoessere preferiti per i pazienti che necessitano unacitoriduzione rapida.

Desametasone dovrebbe essere prontamente som-ministrato come trattamento iniziale nei pazienticon insufficienza renale, in attesa di decidere sullachemioterapia successive e di verificare l’esito dellemisure di supporto.

La chemioterapia di combinazione nei pazienti coninsufficienza renale dovrebbe essere basata sul regimeVAD. Nei pazienti con insufficienza renale che nonsono candidati al trapianto autologo e nei quali laadriamicina o il desametasone sono controindicati, iregimi basati su melphalan o ciclofosfamide dovreb-be essere somministrati con dosi ridotte. Melphalanorale non dovrebbe essere usato nei pazienti in cui lafiltrazione glomerulare è inferiore a 30 mL/min, ameno che non siano in emodialisi. La dose iniziale dimelphalan dovrebbe essere ridotta del 50% se la fil-trazione glomerulare è inferiore a 40±10 mL/min. Ladose di ciclofosfamide dovrebbe essere ridotta del 25%se la filtrazione glomerulare è 40±10 mL e del 50%se inferiore a 10 mL/min.

Tutti i pazienti con mieloma multiplo ed un’etàinferiore a 65 anni sono candidati a chemioterapiaad alte dosi e trapianto autologo di cellule stamina-

li (grado A) se non hanno danni d’organo severi. Ipazienti con età fra 65 e 70 anni possono essere sot-toposti a trapianto autologo di cellule staminali (gra-do B) qualora siano privi di danno d’organo severoma è raccomandato che siano arruolati in trials cli-nici, registri o protocolli terapeutici istituzionali.

Il trapianto autologo di cellule staminali tandemè consigliato solo in pazienti che siano arruolati intrials clinici, registri o protocolli instituzionali.

E’ raccomandato l’uso di cellule staminali perife-riche (grado B).

Non vi è evidenza che supporti una differente stra-tegia terapeutica nei pazienti con elevati valori diβ2 microglobulina o proteina C reattiva prima deltrapianto, tuttavia questi indici sono consistente-mente riconosciuti come fattori di rischio indipen-denti per la sopravvivenza totale dopo il trapianto equindi dovrebbero essere misurati (grado D).

I pazienti candidati al trapianto autologo di cellulestaminali dovrebbero ricevere una terapia di primalinea con regimi basati sul VAD (grado A), tutta-via devono essere somministrati non più di 4 cicli;nela terapia di prima linea non dovrebbe essere usa-to il melphalan (grado B) e la radioterapia dovreb-be essere limitata a pazienti selezionati (grado B).

Non vi è evidenza sufficiente per raccomandare unregime di mobilizzazione rispetto ad un altro. I regi-mi che includono ciclofosfamide (es. ciclofosfamide4 g/m2 associata a G-CSF 10 µg/die) sono adegua-ti (grado B). La dose di cellule CD34+ da raccoglie-re deve essere superiore a 2×106/kg per ogni ASCTprogrammato (grado B). Non vi è sufficiente evi-denza dell’utilità di utilizzo di cellule CD34 selezio-nate o purificate (grado A).

Il melphalan endovena ad alte dosi è la terapiastandard di condizionamento al trapianto. Il mel-phalan a 200 mg/m2 è la dose per i pazienti con etàinferiore a 65 anni (grado A). Riduzione di dose deveessere considerata nei pazienti con più di 65 anni enei pazienti con insufficienza renale (grado B).

Dopo il trapianto il paziente deve essere seguito pervalutare la risposta con valutazioni seriate dellacomponente monoclonale con metodo densitometri-co; l’immunofissazione è richiesta per confermare lascomparsa della componente monoclonale e quindi ilraggiungimento della remissione completa secondo icriteri dell’EBMT.

Non vi è evidenza per raccomandare terapia diconsolidamento o intensificazione dopo il trapiantoautologo (grado B).

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Quali pazienti sono candidati altrapianto allogenico?

MICHELE CAVO

Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “Seràgnoli”,Università di Bologna

Linee Guida


Revisione della letteratura e raccomandazioni

Nonostante le limitazioni all’estensiva appli-cazione del trapianto allogenico nel MM deri-vanti dall’età avanzata dei pazienti e dalla dispo-nibilità di un donatore HLA compatibile, i casiriportati in letteratura risultano attualmentesuperiori a 2000. Le serie più ampie di pazientisono state raccolte dal Registro Europeo di Tra-pianto di Midollo Osseo e di Sangue Periferico(EBMT), al quale sono stati riportati più di 1300pazienti nel periodo compreso tra il 1987 ed il2001, e dal Registro Internazionale di Trapiantodi Midollo Osseo (IBMTR), con una sovrapposi-zione soltanto parziale dei casi riportati adentrambi. Alla pubblicazione di queste serie dipazienti, che per quanto concerne il gruppo del-l’EBMT sono state eseguite con una continuitàparallela all’espansione numerica della casisti-ca, debbono poi essere aggiunte le segnalazionirelative all’esperienza di singoli centri. La revi-sione dei dati della letteratura da registro e da sin-gole istituzioni consente un approccio integratoalle problematiche relative alla procedura tra-piantologica. Infatti, mentre l’analisi delle coor-ti di pazienti riportate ai registri (il cui principa-le vantaggio è di essere numericamente consi-stenti, non selezionate e dotate di un adeguatoperiodo di osservazione) identifica lo stato del-l’arte del trapianto nei suoi aspetti più generali,gli studi riportati da singole istituzioni consen-tono di valutare l’andamento della procedura infunzione di particolari caratteristiche clinico-biologiche della malattia, i cui dati sono spessomancanti nei registri. A conferma di quantosopra riportato, la revisione dei dati della lette-ratura relativi all’esperienza di alcuni singoligruppi e dei centri afferenti all’EBMT durante glianni 1983-1994 mostra risultati tra di loro asso-lutamente sovrapponibili per quanto concernela TRM (pari a circa il 40%), la sopravvivenzaglobale (OS) (pari a circa il 30% a 4 anni) e laprobabilità di ottenimento della CR (pari a cir-ca il 43%, per intenzione di trattamento). L’ele-vata TRM (41%) osservata in questa prima deca-de, e strettamente correlata alla mancata sele-

Il trapianto di cellule staminali allogenicherappresenta una delle possibili strategie diterapia del mieloma multiplo (MM). I primi

studi pilota volti a dimostrare la fattibilità ed effi-cacia di questa procedura sono stati condotti nel-la prima metà degli anni ’80. A seguito di questepioneristiche segnalazioni e dell’evidenza in esseriportata sulla possibilità di miglioramento del-la risposta terapeutica e del superamento dellaresistenza alla chemioterapia convenzionale,l’interesse nei confronti del trapianto da dona-tore HLA compatibile è cresciuto progressiva-mente. Consensualmente alla più frequenteapplicazione della procedura ed all’estensionedelle indicazioni per le quali essa veniva applica-ta, sono andate, tuttavia, estrinsecandosi unaserie di importanti problematiche ad essa relati-ve. Le più importanti tra queste riguardano la:

A) mortalità correlata al trapianto (TRM);B) risposta del clone mielomatoso alla terapia

mieloablativa (raggiungimento della remissionecompleta, CR);

C) eradicazione della malattia e sua guarigio-ne (sopravvivenza libera da eventi, EFS).

Nell’intento di rivisitare criticamente questipunti controversi, l’Advisory Committee ha iden-tificato una serie di domande, di seguito ripor-tate, per la cui risposta l’Expert Panel ha com-piuto una revisione sistematica della letteratura,giungendo infine a formulare una serie di rac-comandazioni.

Domande1) Quali pazienti debbono essere avviati al tra-

pianto allogenico?2) Quale regime di condizionamento al trapian-

to deve essere utilizzato?3) Quale metodica di prevenzione della malattia

da trapianto verso l’ospite deve essere impie-gata?

4) Quale sorgente di cellule staminali deve esse-re scelta?

5) Quali pazienti sono candidati a ricevere l’in-fusione di linfociti del donatore?

zione dei pazienti ed al tardivo timing del tra-pianto, ha condizionato negativamente i risulta-ti di un’analisi retrospettiva caso-controllo con-dotta dal gruppo dell’EBMT confrontando 189pazienti sottoposti a trapianto allogenico conaltrettanti pazienti che avevano ricevuto un tra-pianto autologo ed erano stati riferiti al registrosino al 1994. In questo studio, la OS dopo tra-pianto allogenico è risultata essere significativa-mente più breve rispetto a quella osservata dopotrapianto autologo (mediana, 18 vs. 34 mesi,rispettivamente), nonostante la minore probabi-lità di ricaduta della malattia (a 4 anni, 50% vs.70% dopo trapianto autologo). Altri studi ana-loghi condotti da altri autori, parte solo dei qua-li con l’ausilio di una adeguata metodologia sta-tistica, e relativamente al medesimo periodo ditempo, hanno confermato le conclusioni dellostudio EBMT relative al mancato vantaggio deri-vante dal trapianto allogenico in termini di OS,pur in presenza di una più elevata probabilità diottenimento della CR e di una più duraturaremissione rispetto al trapianto autologo. L’an-damento dei trapianti allogenici per MM ripor-tati all’EBMT durante la decade 1983-1993 è sta-to più recentemente confrontato con quello rela-tivo ad un periodo successivo, compreso tra il1994 ed il 1998. La differenza più rilevante tra ledue serie di pazienti era rappresentata dalla piùprecoce applicazione del trapianto e dalla mino-re percentuale di pazienti pesantemente pretrat-tati nella seconda serie. Il dato più significativoemerso dall’analisi è stata la consistente riduzio-ne della TRM nel periodo più recente dello stu-dio, con un decremento al 21% (a 6 mesi dal tra-pianto) ed al 30% (a 2 anni dal trapianto),secondariamente ad una riduzione dei decessi perpolmonite interstiziale e per complicanze infetti-ve. Al contrario, durante il periodo più recentedello studio non sono stati registrati significativimiglioramenti quanto alla probabilità di otteni-mento della CR (pari al 60%, per i pazienti valu-tabili a 2 anni dal trapianto) e di ricaduta dellamalattia (pari al 45-50%, a 5 anni dal trapian-to). La riduzione della TRM durante gli anni piùrecenti dell’era trapiantologica (dal 1995 inavanti) è stata anche confermata da altri gruppi,con valori sostanzialmente sovrapponibili tra ivari studi e pari a circa il 20%. Sulla base di que-sti risultati è logico ritenere che il miglioramen-to delle performances del trapianto allogenicoregistrate durante gli ultimi anni sia stato secon-dario a più fattori, primi tra tutti il più precocetiming di applicazione della procedura e lamigliore selezione dei pazienti, oltre al migliora-mento delle terapie di supporto. Relativamentealla selezione dei pazienti, evidenze traslate dal-l’analisi dei dati da registro, relativi a tutte le emo-patie, suggeriscono di limitare l’età massima diapplicazione della procedura trapiantologica ai50 anni, a causa dell’elevazione della TRM nellafascia di età superiore a questo limite. Al con-tempo, è auspicabile che vengano esclusi dal tra-pianto pazienti con concomitante patologia/dan-

no d’organo e con malattia in fase estremamen-te avanzata. Per quanto concerne, invece, l’uti-lizzo di criteri di inclusione, è opportuno ricor-dare che in uno studio retrospettivo EBMT i fat-tori di seguito riportati si sono dimostratiinfluenzare positivamente l’andamento dellaprocedura: a) pregresso trattamento con una sin-gola linea di terapia; b) stadio clinico non avan-zato (I secondo Durie & Salmon); c) sesso fem-minile; d) bassa β2-microglobulina sierica. Alcu-ni di questi fattori hanno ricevuto confermaanche dall’analisi di altre serie di pazienti, e traqueste variabili quelle maggiormente ricorrentierano il sesso femminile, la chemiosensitivitàpretrapianto e lo stadio clinico non avanzato. Inaggiunta, nello studio EBMT l’ottenimento dellaCR dopo trapianto si correlava ad una significa-tivamente più lunga sopravvivenza dei pazienti.Quest’ultima osservazione è stata ulteriormentesupportata ed estesa da studi di biologia moleco-lare (con impiego di sonde paziente-specifiche).In questi studi è stato dimostrato che circa il 50%dei pazienti in CR sierologica dopo trapianto allo-genico erano molecolarmente negativi per la pre-senza di una minima malattia residua e che laripetuta negatività molecolare era un fattore pre-dittivo di un minore rischio di ricaduta dellamalattia. Questi risultati sono consistentementemigliori di quelli riportati con analoghe metodo-logie di studio nel setting autologo e conferma-no la già provata esistenza di un effetto immu-nologico del trapianto allogenico (graft-versus-myeloma).

E’ opinione condivisa dall’Expert Panel che labreve durata della sopravvivenza dopo trapiantoallogenico riportata nella maggior parte degli stu-di a tutt’oggi pubblicata rifletta una non congruaselezione dei pazienti e corretta applicazione del-la procedura e che, pertanto, non rappresentiun’assoluta controindicazione alla scelta del tra-pianto allogenico quale appropriata strategiaterapeutica per pazienti selezionati con MM. Aconferma di ciò, è opportuno enfatizzare il signi-ficativo decremento della TRM e prolungamentodella OS registrati in tutte le serie di pazienti tra-piantati durante gli ultimi 7-8 anni. In aggiunta,esistono condizioni legate a peculiari caratteri-stiche biologiche o stato della malattia, per lequali il trapianto allogenico rappresenta l’unicapossibile opzione terapeutica, pur in assenza disicura evidenza a supporto del beneficio derivan-te dall’applicazione di questa procedura. Esempiemblematici di queste ultime condizioni sono lapresenza di alterazioni del cromosoma 13 (∆13),per le quali è dimostrata l’inefficacia di un dop-pio trapianto autologo, e la ricaduta/progressio-ne della malattia dopo trapianto autologo.

Per quanto concerne l’applicazione del tra-pianto singenico nel MM, l’evidenza derivata dal-la revisione della letteratura si basa sui risultati diuno studio retrospettivo caso-controllo condot-to dal gruppo dell’EBMT e volto a compararel’andamento del trapianto singenico in 25pazienti con quello del trapianto allogenico (125

La terapia del mieloma multiplo: linee guida 9


pazienti) e del trapianto autologo (125 pazienti).Nei pazienti sottoposti a trapianto singenico laTRM e la CR sono risultate pari al 4% e 68%,rispettivamente, mentre la OS mediana è stata di73 mesi (vs. 44 mesi per i pazienti sottoposti atrapianto autologo) ed il rischio di ricaduta del-la malattia è risultato significativamente minorerispetto a quello osservato dopo trapianto auto-logo (a 4 anni, 36% vs. 78%, rispettivamente).Non esiste, invece, evidenza che supporti l’im-piego del trapianto allogenico da donatore noncorrelato, in considerazione della elevata TRM (a100 giorni, 41%).

Numerosi studi clinici sono stati condotti nel-l’intento di verificare se differenti metodologie diapplicazione del trapianto (regime di condizio-namento, prevenzione della malattia da trapian-to verso l’ospite (GVHD), sorgente di cellule sta-minali) potessero influenzare un differente anda-mento del trapianto stesso. Dalla revisione diquesti studi, nessuno dei quali controllato, nonsono emerse evidenze a supporto dell’impiego diuna particolare terapia nei confronti di un’altra(ad esempio, regime di condizionamento conl’associazione chemioradioterapia vs. la sola che-mioterapia, oppure prevenzione della GVHD conciclosporina + metotrexate vs. la T deplezione oaltro). In particolare, studi del nostro gruppo e dialtri gruppi hanno evidenziato come la combi-nazione busulfano + ciclofosfamide non sia infe-riore a regimi comprensivi della irradiazione cor-porea totale (TBI) relativamente agli end-pointsconsiderati (TRM, OS, CR). In aggiunta, grandeattenzione è stata rivolta alla profilassi dellaGVHD, la cui incidenza nei pazienti sottoposti atrapianto allogenico per MM (40-48% di gradoII-IV nelle più recenti serie riportate all’EBMTdopo trapianto di BM e di PB, rispettivamente)rappresenta un importante problema, ulterior-mente amplificato dall’utilizzo di PB come sor-gente di progenitori emopoietici (GVHD fatalenel 27% dei pazienti sottoposti a trapianto di PBvs. 11% con trapianto di BM, nella più recenteesperienza del gruppo EBMT). Nonostante alcu-ne recenti e interessanti segnalazioni relativeall’utilizzo di metodiche di T deplezione per laprofilassi della GVHD, il reale beneficio da essederivanti non è ancora supportato dall’evidenzae necessita di essere valutato in rapporto al pos-sibile incremento del rischio di ricaduta dellamalattia. Per quanto concerne, infine, l’utilizzodel sangue periferico (PB) quale sorgente alter-nativa di progenitori emopoietici, nell’ultimaanalisi retrospettiva condotta dal gruppo del-l’EBMT esso non è sembrato offrire particolarivantaggi rispetto al midollo osseo (BM) relativa-mente agli end-points considerati (TRM, OS, CR).Ciononostante, l’Expert Panel non ha potuto tra-scurare l’evidenza derivata da numerosi altri stu-di, non specificatamente relativi al MM, atte-stanti il sempre crescente impiego del trapiantodi PB allogeniche ed i vantaggi ad esso correlati.

A conferma dell’ipotesi precedentementeaccennata e relativa al possibile rischio di incre-

mento della ricaduta/progressione del MM dopoT deplezione, peraltro già dimostrato per altrepatologie ematologiche, deve essere ricordatocome la maggior parte dei pazienti con MMriportati in letteratura a seguito dell’infusione dilinfociti del donatore (DLI) per ricaduta/pro-gressione del clone mielomatoso avesse ricevutoun trapianto T depleto. L’ottenimento di unaduratura CR nel 21% dei pazienti così trattati (einclusi nelle 5 serie numericamente più consi-stenti) rende attualmente la DLI una proceduracodificata nella strategia terapeutica della rica-duta del MM dopo trapianto allogenico.

Con grande interesse debbono, infine, esserevalutati i risultati degli studi clinici investigazio-nali di trapianto allogenico con regimi a inten-sità ridotta, sviluppati durante gli ultimi anninell’intento di ridurre la TRM e/o di espanderel’applicazione della procedura a pazienti concaratteristiche di non elegibilità a regimi adintensità standard. Più frequentemente, il tra-pianto è stato eseguito a distanza di tempo rela-tivamente breve da un ciclo di chemioterapia adalte dosi con reinfusione di progenitori emo-poietici autologhi ed è stato variabilmente con-dizionato, o con la sola TBI (2 Gy) o con fluda-rabina associata ad un altro farmaco (thiotepa omelfalan o busulfano). Nelle tre maggiori seriepubblicate in letteratura, la TRM è risultata com-presa tra il 17% ed il 32%, mentre la sopravvi-venza libera da progressione della malattia a 2anni dal trapianto è oscillata tra il 32% ed il 43%.In uno di questi studi l’andamento del trapiantoad intensità ridotta è stato comparato con quel-lo di una serie storica di pazienti sottoposti a tra-pianto allogenico condizionato con un regimestandard. Nonostante le più sfavorevoli caratte-ristiche prognostiche dei pazienti inclusi nellaserie di trapianto allogenico a intensità ridotta(elevata incidenza di ∆13, malattia progressivadopo singolo o doppio autotrapianto), la TRM a100 giorni è risultata significativamente inferio-re rispetto a quella osservata dopo trapianto stan-dard (10% vs. 29%), con conseguente vantaggioin termini di OS a 1 anno dal trapianto (71% vs.45%).

RaccomandazioniNon vi è evidenza che supporti l’applicazione stan-

dard del trapianto allogenico da donatore familiareHLA-compatibile quale terapia di prima linea delMM. Tuttavia, il trapianto allogenico da donatorefamiliare HLA-compatibile può essere consideratoquale terapia di prima linea per pazienti di età ≤ 50anni e con ∆13 (grado B). Il trapianto dovrebbeessere eseguito nel contesto di un protocollo clinicoappropriatamente disegnato.

Il trapianto allogenico da donatore familiare HLA-compatibile può essere considerato quale terapia disalvataggio per pazienti di età ≤ 50 anni e con rica-duta/progressione della malattia dopo trapiantoautologo (grado B). Il trapianto dovrebbe essere ese-guito nel contesto di un protocollo clinico appro-priatamente disegnato.

M. Cavo10



Se è disponibile un gemello monocoriale, il tra-pianto singenico deve essere offerto come terapia diprima linea a pazienti di età ≤ 65 anni (grado B).

Il trapianto da donatore non correlato non è rac-comandato e deve essere eseguito soltanto nel conte-sto di un protocollo clinico appropriatamente dise-gnato ed approvato (grado C).

Non è possibile raccomandare uno specifico regi-me di condizionamento (grado B). La scelta dellaterapia da eseguire in preparazione al trapianto deveessere basata sul regime in uso presso il singolo cen-tro e con il quale il personale medico ha la maggio-re esperienza, oltre che su altre considerazioni, qua-li la possibilità di erogare la TBI o la possibilità cheil paziente non possa riceverla per una pregressa elimitante esposizione a radioterapia.

In assenza di evidenza relativa alla più efficacemodalità di prevenzione della GVHD, sembra ragio-nevole consigliare l’utilizzo preferenziale della com-binazione ciclosporina-metotrexate, attualmenteconsiderata la terapia standard per molte altre pato-logie (grado B).

Si raccomanda di preferire l’utilizzo di sangueperiferico quale sorgente di progenitori ematopoieti-ci allogenici (grado B).

La DLI deve essere considerata nei pazienti chepresentino evidenza di ricaduta o progressione delMM dopo trapianto allogenico, fatta eccezione per lelocalizzazioni extramidollari della malattia (gradoC).

Non vi è adeguata evidenza che supporti l’appli-cazione standard del trapianto allogenico ad inten-sità ridotta da donatore familiare HLA-compatibilequale terapia di prima linea del MM. Tuttavia, èindicato l’arruolamento in studi clinici adeguata-mente disegnati.

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11




Raccomandazioni per l’usodell’interferone

MASSIMO MASSAIA

Sezione di Ematologia, Università degli Studi di Torino

Linee Guida


te significativo per alcuni parametri, rimane mar-ginale o non significativo sulla sopravvivenza glo-bale. Inoltre, è stato dimostrato in uno studiorandomizzato che la qualità di vita è significati-vamente ridotta durante il primo anno di tratta-mento nei pazienti che ricevono l’IFN-α.6 Nonesistono dati pubblicati riguardo l’utilizzo del-l’IFN-α prima della chemioterapia ad alte dosi.

L’IFN-α è stato ampiamente utilizzato nellaterapia di mantenimento. Anche in questo caso,la maggior parte degli studi sono stati condottidopo chemioterapia convenzionale. La terapia dimantenimento rimane un aspetto molto impor-tante nella strategia terapeutica del MM, perchètutti i pazienti sono inevitabilmente destinati aricadere, anche dopo aver ottenuto la remissionecompleta. La terapia di mantenimento più stu-diata è la somministrazione sottocutanea di IFN-α ed i risultati, peraltro controversi, di questastrategia sono stati sintetizzati in alcune meta-analisi (livello 1++).4,5,8 Una meta-analisi,4 cheha valutato individualmente oltre 1500 pazienti,ha riportato che la sopravvivenza libera da pro-gressione e la sopravvivenza globale sono aumen-tate mediamente di circa 6 e 7 mesi nei pazientitrattati con IFN-α rispetto al gruppo di control-lo. Questi dati sono stati confermati da un’altrameta-analisi6 che ha valutato gli studi pubblica-ti e che riporta un aumento medio della soprav-vivenza libera da progressione e della sopravvi-venza di circa 4 e 7 mesi. Un’altra meta-analisi8

che si era proposta di valutare la mean lifetimesurvival (MLS), che tiene conto dell’andamentodella curva dopo che è stato raggiunta la media-na della sopravvivenza e l’eventuale presenza oassenza di una piccola percentuale di lunghisopravviventi, non ha dimostrato invece diffe-renze significative tra i pazienti trattati con IFN-α ed il gruppo di controllo. Studi randomizzati,pubblicati successivamente alle meta-analisisopra riportate, non hanno contribuito a risol-vere l’incertezza. Purtroppo, non esistono criteriper identificare a priori i pazienti che più facil-mente possono beneficiare della terapia di man-tenimento con IFN-α ed i dati pubblicati sugge-riscono che solo il 5-10% dei pazienti trattatiottiene un significativo beneficio sulla sopravvi-venza. E’ prevedibile che circa il 30% dei pazien-ti trattati con IFN-α debba ridurre la dose o

L’interferone-α (IFN-α) è una citochina conpotente attività antivirale, immunomodu-lante ed antiproliferativa. Gli interferoni,

identificati negli anni 50, sono distinti in 3 tipiprincipali denominati α, β, e γ. Essi presentanocaratteristiche fisico-chimiche differenti e sonocodificati da geni localizzati su cromosomi diffe-renti. L’IFN-α and l’IFN-β utilizzano lo stessorecettore di membrana per la trasduzione delsegnale e sono definiti IFN di tipo I; l’IFN-γ, inve-ce, utilizza un recettore differente ed è definitoIFN di tipo II. L’IFN-α2a e l’IFN-α2b sono statiprodotti in forma ricombinante e sono diffusa-mente utilizzati in clinica. Mellstedt e coll. sonostati i primi ad utilizzare l’IFN-α nel trattamen-to del mieloma multiplo (MM).1 Sulla base diquesta esperienza pilota e sulla base di studi pre-clinici, l’uso dell’IFN-α si è progressivamenteesteso fino ad essere utilizzato nelle seguenti con-dizioni:- terapia di induzione come singolo farmaco o

in associazione a chemioterapia convenziona-le;

- terapia di mantenimento dopo chemioterapiaconvenzionale come singolo farmaco o inassociazione a chemioterapia o steroidi;

- terapia di mantenimento dopo chemioterapiaad alte dosi ed autotrapianto;

- terapia di mantenimento dopo trapianto allo-genico.

L’IFN-α come singolo farmaco non trova indi-cazione nella terapia di prima linea dei MM alladiagnosi perchè ottiene una percentuale di rispo-ste compresa tra il 10 e 20% a fronte di rispostecomprese tra il 40-60% indotte dalla chemiote-rapia convenzionale.2,3 L’uso dell’IFN-α, associa-to alla chemioterapia convenzionale, è stato stu-diato molto più estesamente ed i risultati sonostati riportati in 2 meta-analisi che hanno valu-tato individualmente oltre 2400 pazienti e i datidi più di 15 studi.4,5 La percentuale di rispostaaumenta di circa il 4-6% per effetto dell’IFN-α,mentre la durata della sopravvivenza libera daricaduta e la sopravvivenza globale risultano pro-lungate rispettivamente di circa 5-6 mesi e 2-3mesi. L’IFN-α non trova indicazione in associa-zione alla chemioterapia convenzionale in primalinea perchè il vantaggio, anche se statisticamen-

sospendere il trattamento per gli effetti collatera-li ed il peggioramento della qualità di vita. La for-za della raccomandazione ad utilizzare l’IFN-αcome terapia di mantenimento dopo chemiote-rapia convenzionale rimane pertanto intermediaper l’inconsistenza di alcuni studi e i frequentieffetti collaterali. La terapia con IFN-α puòcomunque essere proposta ai singoli pazienti,dopo aver discusso individualmente gli aspettipositivi e negativi. La dose raccomandata di IFN-α è di 3 milioni di unità sottocute 3 volte la set-timana, compatibilmente con la tolleranza indi-viduale e gli effetti collaterali. L’IFN-α è statoassociato agli steroidi durante la terapia di man-tenimento dopo chemioterapia convenzionale edè stato dimostrato che l’associazione IFN-α eprednisone, somministrato alla dose di 50 mgtutti i giorni, prolunga di circa 10 mesi la duratadella sopravvivenza libera da progressione rispet-to all’IFN-α da solo.10 Il ruolo degli steroidi nellaterapia di mantenimento è stato anche valutatoin altri 2 studi randomizzati. Nel primo, sono sta-te paragonate basse dosi di prednisone (10 mg agiorni alterni) ad alte dosi (50 mg a giorni alter-ni) ed è stato dimostrato un aumento dellasopravvivenza libera da progressione e dellasopravvivenza globale (rispettivamente di 9 e 11mesi) con il dosaggio maggiore.11 Infine, è stataparagonata la terapia di mantenimento con IFN-α a quella con desametazone ad alte dosi (20mg/m2 al giorno per 4 giorni al mese) e non sonostate evidenziate differenze significative sulladurata mediana della remissione.12 Purtroppo,non esistono studi prospettici randomizzati in cuiè stata paragonata la terapia steroidea ad un grup-po di controllo non trattato.

L’uso dell’IFN-α come terapia di mantenimen-to dopo chemioterapia ad alte dosi ed autotra-pianto è stato valutato in un numero molto piùlimitato di studi.13-16 Lo studio randomizzato diCunningham ha evidenziato un vantaggio in ter-mini di sopravvivenza libera da progressione e disopravvivenza globale per i pazienti trattati conIFN-α rispetto al gruppo di controllo dopo unperiodo medio di osservazione di 52 mesi, maquesta differenza non è più risultata significativadopo un periodo medio di osservazione di 77mesi.13 Lo studio retrospettivo di Bjorkstrand, supazienti del registro EBMT compresi nel periodo1988-1998, ha preso in considerazione i pazien-ti che a distanza di 6 mesi dal trapianto erano inremissione parziale o completa ed erano in trat-tamento di mantenimento con IFN-α. Questipazienti sono stati paragonati con un gruppo dicontrollo che non riceveva IFN-α.15 I pazienti inremissione parziale e che erano in trattamentocon IFN-α hanno presentato un vantaggio signi-ficativo in termini sopravvivenza libera da pro-gressione e di sopravvivenza globale rispetto algruppo di controllo (13 e 45 mesi rispettivamen-te). Queste differenze tuttavia non erano più sta-tisticamente significative se il paragone era effet-tuato tra i pazienti in remissione completa. Sullabase di questi dati, si ritiene che il livello di evi-

denza sia insufficiente per raccomandare l’usodell’IFN-α come terapia di mantenimento dopochemioterapia ad alte dosi ed autotrapianto.

Esistono infine studi di fattibilità che dimo-strano come sia possibile somministrare IFN-αanche dopo trapianto allogenico,16,17 ma non esi-stono, anche in questo caso, evidenze sufficientiper raccomandarne l’uso.

Infine, dati preliminari riportati in forma diabstract suggeriscono che i pazienti che ricevonoPEG-IFN-α abbiano una qualità di vita significa-tivamente migliore dei pazienti trattati con IFN-α, ma l’uso del PEG-IFN-α rimane da validare instudi clinici randomizzati ed il suo uso non è rac-comandato nella terapia di mantenimento delMM.

RaccomandazioniI pazienti che sono in remissione completa dopo la

terapia convenzionale di prima linea possono rice-vere terapia di mantenimento con IFN-α, al dosag-gio di 3 MU sc tre volte la settimana (grado A),associato o meno a steroidi.

L’IFN-α da solo o associato a steroide non puòessere raccomandato come terapia di mantenimentoper i pazienti che sono in remissione completa dopotrapianto autologo o allogenico di cellule staminalio in remissione parziale dopo chemioterapia con-venzionale.

L’IFN-α non è raccomandato come terapia di pri-ma linea da solo o in combinazione (grado A).

L’uso del Peg-IFN dovrebbe essere considerato spe-rimentale.

L’uso di interferone ± talidomide può essere con-siderato come terapia di mantenimento dopo che-mioterapia convenzionale o dopo trapianto di cellu-le staminali nel contesto di studi clinici.

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M. Massaia14



Linee Guida


g/dL (p=0.001), valore di LDH normale (p=0.04),lungo intervallo libero tra il secondo trapianto ela ricaduta/progressione (p<0.05). In generale, ipazienti che non rispondono all’ASCT non rice-vono ulteriori ASCT,13 ma piuttosto sono valuta-ti per un eventuale trapianto allogenico. La che-mio-resistenza della malattia è un fattore pro-gnostico sfavorevole per la sopravvivenza dopoallotrapianto,8 tuttavia tale procedura è risultataessere superiore all’ASCT in questo sottogruppodi pazienti. I pazienti con malattia primitivamen-te resistente alla chemioterapia convenzionaleottengono una percentuale di risposte all’ASCTcompresa tra il 65 e l’88%, con una mediana disopravvivenza libera da progressione (PFS) com-presa tra 8-26 mesi.9,10 La mortalità legata al trat-tamento (TRM) nelle procedure di autotrapiantodi salvataggio, è risultata, anche nei più recentistudi clinici di fase II, essere più elevata che negliASCT effettuati in prima linea (10-11% cir-ca).4,5,11-15 I pazienti che sono ricaduti a seguito diun doppio autotrapianto hanno una cattiva pro-gnosi, le opzioni terapeutiche per questo gruppodi pazienti risultano limitate e il ruolo di ulterio-ri trapianti come terapia di salvataggio non èancora stato chiarito. Fattibilità e risultati del-l’autotrapianto come procedura di salvataggio inpazienti ricaduti dopo ASCT sono stati indagatida Tricot (livello 2+), che ha confrontato il sal-vataggio mediante autotrapianto con la chemio-terapia tradizionale in 94 pazienti, e da Mansi(livello 2-).16,17 Da questi studi emerge che unulteriore ASCT, dopo re-induzione mediante che-mioterapia, è fattibile ed associato con un signi-ficativo prolungamento della sopravvivenza. Neipazienti con alto livello di β2-microglobulina pri-ma del salvataggio stesso o recidivati precoce-mente (< 12 mesi dal primo ASCT) il risultatoottenuto dall’autotrapianto di salvataggio è statocomunque limitato. La superiorità dell’ ASCT disalvataggio sulla chemioterapia a dosi convenzio-nali è stata anche riportata in uno studio clinicocontrollato.11

Nonostante manchi una chiara evidenza circail ruolo prognostico del Vascular EndothelialGrowth Factor (VEGF) e della densità dei micro-vasi nei pazienti con mieloma,18-21 è stato propo-sto che il persistere di una eccessiva vascolarizza-zione possa contribuire alla chemio-resistenzadella malattia ed alla ricaduta dopo ASCT22 o che-


Mieloma refrattario e ricaduto

PAOLO CORRADINI

Istituto Nazionale dei Tumori, Università degli Studi diMilano

Il mieloma multiplo (MM) è definito refratta-rio in caso di resistenza primaria ad almenodue corsi di terapia di induzione, oppure in

caso di risposta transitoria ma con recidivadurante la terapia stessa. Il mancato ottenimen-to di una remissione completa (RC) dopo che-mioterapia VAD-based di prima linea non pre-giudica l’esito di un successivo trapianto di cellu-le staminali autologhe (ASCT). Quindi anche ipazienti refrattari al VAD rimangono candidatiall’ASCT. Sebbene, infatti, una precoce chemio-sensibilità alla VAD sembri associata ad unmigliore esito dell’ASCT1 (livello 2-), la mancatarisposta a questo tipo di chemioterapia non cor-risponde ad una cattiva prognosi a lungo termi-ne ed una notevole percentuale di pazienti affet-ti da MM resistente ottiene comunque una RCdopo chemioterapia ad alte dosi.2

L’ASCT è il trattamento di scelta per i pazientirefrattari alla terapia di prima linea. Il doppio tra-pianto in pazienti primitivamente refrattari(SWOG trial) risulta associato ad una sopravvi-venza globale (OS) ed sopravvivenza libera daeventi (EFS) con mediane relativamente lunghe(47 e 21 mesi rispettivamente) se confrontatecon quelle ottenibili con un singolo autotrapian-to.3,4 In pazienti non responsivi ad un primoASCT, il trapianto allogenico è stato in grado dimigliorare la sopravvivenza libera da malattia(DFS) rispetto ad un secondo ASCT. Tale vantag-gio nella sopravvivenza libera da malattia (DFS)non si è comunque tradotto in un vantaggio diOS, a causa dell’elevata mortalità legata all’allo-trapianto.5

Il MM è definito recidivato o ricaduto se si assi-ste ad un aumento >25% del livello di compo-nente monoclonale (CM), oppure un aumento>25% nell’escrezione urinaria di catene leggere,oppure un aumento >25% di plasmacellule nelmidollo, o un aumento certo delle lesioni osseeoppure lo sviluppo di nuove lesioni ossee o di pla-smocitoma dei tessuti molli o lo sviluppo di iper-calcemia non attribuibile ad altre cause.6 La per-centuale di risposte globali dopo un ASCT di ter-za linea/salvataggio7 è risultata essere del 59%conuna sopravvivenza globale (OS) a 2 anni del 19%.L’analisi univariata ha permesso di identificare iseguenti fattori pre-trapianto come significativa-mente associati ad una buona prognosi: ricadutachemiosensibile (p<0.05), albumina serica > 3

mioterapia tradizionale. I livelli plasmatici diVEGF sono infatti risultati significativamenteridotti in pazienti chemiorefrattari che hannorisposto alla talidomide (p=0.025), ma non neipazienti resistenti a quest’ultima.23 Per cui in 8diversi studi di fase II ed in uno studio retrospet-tivo caso-controllo è stata valutata l’efficacia del-la talidomide come agente singolo nel MM refrat-tario o recidivato.24-33 Nei 587 pazienti global-mente arruolati la frequenza di risposta clinicavariava dal 31% al 66%. La percentuale di rispo-sta è risultata invariabilmente alta anche nei rica-duti dopo ASCT.

Pazienti non responsivi alla talidomide comeunico agente hanno dimostrato di poter rispon-dere all’associazione con desametasone (livello2+).34 Studi preliminari di fase II hanno mostra-to una percentuale di risposte parziali estrema-mente elevata (50-93%) dopo trattamento dicombinazione con talidomide, ciclofosfamide edesametasone.27,29,32,35-44 Infatti, al fine di evitarefenomeni di resistenza crociata in pazienti già trat-tati con ASCT sono stati disegnati regimi privi dimelphalan o antracicline. Inoltre, chemioterapiecomprendenti farmaci neurotossici sono statescartate per ridurre il rischio di tossicità cumula-tiva con la stessa talidomide. Nonostante l’altafrequenza di risposte dopo angiochemioterapia(DT-PACE), tali remissioni appaiono transitorie.45

Eppure, la OS valutata a 24 mesi è risultata glo-balmente del 48%,24,46 e del 69% se si consideranoi soli pazienti responsivi.46

L’associazione di talidomide e desametasonesembra avere effetti clinici confrontabili con quel-li dell’MP (melphalan e prednisone), ma conminori effetti collaterali, così come evidenziato dauno studio caso-controllo (livello 2+).47 Mancatuttavia un’evidenza definitiva di superiorità del-l’associazione tra talidomide e chemioterapiastandard rispetto alla monoterapia con talidomi-de, in quanto un unico studio caso-controlloretrospettivo e di piccole dimensioni ha confron-tato la terapia con talidomide (sola o con desa-metasone) con l’associazione tra talidomide eCAVD (livello 2+).32 Tuttavia, il tasso superiore dirisposta negli studi che hanno applicato l’associa-zione con chemioterapia (incluso desametasone)e i risultati dello studio di Weber34 supportano ilconsiglio di preferire la terapia di associazione. Vatenuto tuttavia in considerazione che il rischiotromboembolico della talidomide aumenta se ilfarmaco viene associato alla chemioterapia ed, inuno studio caso-controllo, è stato stimato esseredi circa il 5% per mese di trattamento.48

Manca completamente evidenza diretta sulbeneficio netto di una profilassi anticoagulantenei pazienti sottoposti a terapia con talidomideassociata o meno a chemioterapia. Benchè unostudio randomizzato abbia dimostrato l’efficaciadel warfarin a basse dosi nel prevenire gli eventitromboembotici durante chemioterapia per carci-noma della mammella,49 l’evidenza è globalmen-te scarsa anche in neoplasie diverse dal MM, per-tanto non è possibile formulare raccomandazioni

specifiche.Attualmente mancano studi randomizzati che

confrontino dosi diverse di talidomide in gruppi dipazienti omogenei. Barlogie è l’unico ad averesinora valutato l’effetto della dose di talidomide inrelazione al risultato clinico. I dati del gruppo diBarlogie46 suggeriscono l’esistenza per la talidomi-de di un effetto dose-risposta, con un incrementodella percentuale di risposte nei pazienti che rice-vono più di 42 grammi di talidomide nei primi tremesi di trattamento (percentuale di risposta 54%vs 21%, p=0.001). Altri gruppi invece hannoriportato percentuali di risposte simili con dosivariabili da 50 a 200 mg al giorno.50,51 Utilizzan-do un regime a dosi crescenti, le prime rispostesono state osservate quando i pazienti arrivavanoad assumere 200 mg al giorno.42 Secondo uno stu-dio di fase II recentemente pubblicato il dosaggiocumulativo di talidomide a 3 mesi è uno dei piùimportanti fattori prognostici per la OS deipazienti trattati (livello 2-), questo dato supportaulteriormente l’ipotesi di un effetto dose-dipen-dente della talidomide nei pazienti ricaduti.52

Raccomandazioni I pazienti candidati al trapianto di cellule staminali

autologhe (ASCT) e refrattari al trattamento di pri-ma linea secondo schema VAD, dovrebbero procede-re al trapianto autologo (grado A).

I pazienti con malattia resistente ad un primoASCT, non dovrebbero essere trattati con un secondoASCT ma, qualora fosse disponibile un donatorefamiliare HLA identico ed i pazienti avessero un’etàinferiore ai 60 anni, dovrebbero essere avviati al tra-pianto allogenico (grado B). Se non dispongono di undonatore familiare, o se hanno più di 60 anni, il trat-tamento di scelta è costituito da talidomide ± che-mioterapia convenzionale (grado B).

I pazienti ricaduti dopo ASCT dovrebbero essereavviati al trapianto allogenico se hanno meno di 60anni e un donatore familiare HLA identico (gradoB). In mancanza di donatore familiare compatibi-le, ma in presenza di un’adeguata disponibilità dicellule staminali autologhe (> 2×108/kg), vieneraccomandato un ulteriore autotrapianto sino ai65 anni di età (grado B). Sopra i 65 anni, la mede-sima procedura (ASCT), associata ad una riduzio-ne della dose, potrebbe essere presa in considera-zione nell’ambito di studi clinici.

Il trapianto allogenico nei pazienti recidivati o rica-duti dovrebbe sempre essere effettuato nel contesto diuno studio clinico controllato e non come trattamen-to di routine.

Un trattamento di debulking è inoltre raccoman-dato prima del trapianto sia autologo che allogenico(grado D).

Nei pazienti ricaduti dopo ASCT, quando non vi siaun donatore compatibile e non vi siano cellule stami-nali autologhe disponibili, viene raccomandata lacombinazione di talidomide ± chemioterapia conven-zionale (intendendo per chemioterapia convenziona-le anche solo le alte dosi di steroide)(grado B).

I pazienti non eleggibili per ASCT di prima linea ericaduti dopo la combinazione MP o di prima linea

P. Corradini16


dovrebbero ricevere un trattamento che comprende lacombinazione di talidomide ± chemioterapia conven-zionale (grado B).

Una dose di talidomide pari a 200 mg/die è consi-derata efficace e ben tollerata (grado B). La combi-nazione di chemioterapia e talidomide dovrebbe esse-re preferita alla sola talidomide (grado C).

I pazienti in trattamento con talidomide andrebbe-ro valutati costantemente per la comparsa di compli-canze tromboemboliche e neurologiche (grado C).

La combinazione di talidomide e chemioterapiacome terapia di prima linea non può essere racco-mandata e dovrebbe perciò essere riservata a studi cli-nici controllati.

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P. Corradini18


Linee Guida




Raccomandazioni per la terapiadi supporto: eritropoietina, bisfosfonati e profilassi anti-infettiva

PATRIZIA TOSI

Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli”, Università di Bologna

nale si è verificata in meno del 60% dei pazientitrasfusione dipendenti.2,3,5,6 La percentuale dirisposta non cambia significativamente in fun-zione dei livelli di Hb,9 ma sono state riportatevariazioni in funzione della durata della malat-tia,8 dei livelli sierici di EPO,5 del rapporto osser-vato/atteso (O/E ratio), dei livelli sierici di EPO,4della dose di EPO.4 Secondo una evidenza trasla-ta, una rapida risposta (a 4 settimane) all’EPO èpiù frequentemente mantenuta nel tempo.7 Ladose ottimale di EPO da utilizzare è stata stabilitada 2 studi randomizzati di pazienti con MM:4,5

entrambi concludono che 5000 U/die sia il dosag-gio ottimale; tale dosaggio può essere concentra-to in un’unica somministrazione settimanale.10

Sebbene lo studio di Dammacco et al.2 non abbiamostrato miglioramento della qualità di vita dopoun trattamento di 12 settimane, evidenza trasla-ta da studi eseguiti su popolazioni miste di pazien-ti neoplastici dimostrano un miglioramento del-la qualità di vita, direttamente proporzionale almiglioramento dell’anemia e maggiore in caso dilivello iniziale di Hb più elevato.9,11

RaccomandazioniI pazienti con mieloma multiplo e anemia mode-

rata/severa (livello di Hb inferiore a 10 g/dL) sonocandidati al trattamento con EPO (grado A).

La dose iniziale di EPO non dovrebbe essere infe-riore a 30.000 U alla settimana (grado B).

Il trattamento deve essere interrotto se, dopo unmese, il paziente non mostra un incremento di Hbpari o superiore a 1 g/dL (grado D).

Prima del trattamento e durante questo è necessa-rio monitorare emogramma, reticolociti, stato delferro (ferritina, saturazione della transferrina) (gra-do D).

Bisfosfonati: profilassi e trattamentodelle lesioni scheletriche

Le complicanze scheletriche quali fratture pato-logiche, lesioni osteolitiche ed osteoporosi, sonopresenti in circa l’80% dei pazienti con MM alladiagnosi e rappresentano una importante causa dimorbidità ed alterazione della qualità di vita. Ibisfosfonati sono potenti inibitori del riassorbi-mento osseo ampiamente utilizzati in clinica peril trattamento dell’osteoporosi, delle metastasiossee da neoplasie solide e delle lesioni osteoliti-

Il corteo sintomatologico del mieloma multi-plo (MM) include complicanze quali anemia,malattia scheletrica ed infezioni. Un corretto

uso dell’eritropoietina, dei bisfosfonati e di tuttii presidi volti a ridurre l’incidenza delle compli-canze infettive rappresentano parte integrante delglobale approccio terapeutico alla neoplasia.

Eritropoietina

L’anemia, da moderata a severa, è presente incirca i 2/3 dei pazienti con MM di nuova dia-gnosi, e questa percentuale aumenta quando siconsiderano pazienti con malattia avanzata. Larisposta alla terapia citotossica è accompagnatada un aumento del livello di emoglobina (Hb),anche se questo può ulteriormente ridursi nellefasi iniziali della chemioterapia. La terapia coneritropoietina ricombinante (EPO) ha lo scopo diaumentare il livello di Hb, di ridurre la necessitàdi supporto trasfusionale eritrocitario e di miglio-rare la qualità di vita.

Per la formulazione della linea guida sull’im-piego dell’EPO nel MM il Panel ha identificato leseguenti domande:— Quali sono gli obiettivi di questo intervento

terapeutico nel MM?— Quali sono le indagini cliniche ed ematologi-

che da eseguire prima di iniziare il trattamen-to?

— Quali sono i pazienti candidati al trattamento?— Qual è la dose iniziale di EPO da utilizzare?— Qual è il livello target di Hb da mantenere?— Come dovrebbe essere monitorato il paziente

durante il trattamento?— Come definire un paziente non responsivo?

Analisi della letteraturaIn otto studi clinici randomizzati fase III1-8 sono

stati inclusi esclusivamente pazienti con MM,1-3,8

oppure sono stati analizzati separatamente ipazienti con MM.4-7 Globalmente, sono stati ran-domizzati 630 pazienti con MM, e i criteri di eleg-gibilità, nella maggioranza dei casi, includevanoun livello di Hb inferiore a 10 g/dL. Le percentualidi risposta, nonostante questa sia stata diversa-mente definita, variavano dal 31% al 78%. Unaumento del livello di Hb si è verificato in oltre il50% dei pazienti non trasfusione-dipendenti2-5,7,8

mentre l’eliminazione della necessità trasfusio-

P. Tosi20


che da MM.12 La struttura di queste molecole èanaloga a quella del pirofosfato, con la differenzache l’ossigeno in posizione centrale è sostituito daun atomo di carbonio. A seconda dei radicali lega-ti al carbonio i bisfosfonati possono essere suddi-visi in due gruppi, avente differente meccanismod’azione: quelli di prima generazione, in cui i sosti-tuenti sono radicali semplici (clodronato ed eti-dronato), e gli aminobisfosfonati, in cui i sosti-tuenti sono gruppi aminici (pamidronato e acidozoledronico).

Le seguenti domande sono state analizzate dalPanel:— Quali sono gli obiettivi del trattamento con

bisfosfonati nel MM?— Quali pazienti sono candidati al trattamento

con bisfosfonati?— Quali bisfosfonati debbono essere usati?— Per quanto tempo deve essere continuata la

terapia?— Come deve essere monitorato il paziente duran-

te la terapia?

Analisi della letteraturaL’evidenza che sostiene l’uso dei bisfosfonati nel

MM (fino al giugno 2001) è stata sintetizzata inuna Cochrane Review.13 Gli studi randomizzatianalizzati (10 trials, di cui 8 a doppio cieco) han-no permesso la valutazione di 2127 pazienti arruo-lati, quasi tutti in stadio II-III: i pazienti trattatiavevano avuto una riduzione relativa del 41% sianell’incidenza delle fratture vertebrali che nellaprevalenza di dolore osseo, mentre non è stataosservata una differenza nell’incidenza delle frat-ture non vertebrali. L’uso dei bisfosfonati nonsembra incrementare la sopravvivenza, nonostan-te un ampio trial randomizzato14 abbia dimostra-to una sopravvivenza significativamente più lun-ga nei pazienti privi di fratture ossee alla diagnosiche avevano ricevuto terapia a lungo termine conil clodronato.

Nella Cochrane Review13 nessuna evidenzasostiene una maggiore efficacia di clodronato,pamidronato o acido zoledronico, e non è stato atutt’oggi eseguito alcun trial che compari clodro-nato e pamidronato.

Mancano anche dati a lungo termine, poichè ladurata del follow-up è al massimo di 24 mesi, conl’eccezione dello studio di McCloskey.20

Studi randomizzati più recenti hanno valutatogli effetti dell’ibandronato vs placebo15 e non han-no rilevato alcuna differenza nell’incidenza di frat-ture o nella riduzione del dolore. L’acido zoledro-nico è stato comparato al pamidronato in 2 trialrandomizzati,16,17 in pazienti con MM e carcinomamammario metastatico: nessuna differenza è sta-ta dimostrata nell’efficacia dei due bisfosfonatisulla riduzione del dolore o sulla necessità di radio-terapia.

Gli effetti avversi sul rene dei bisfosfonati,soprattutto dell’acido zoledronico, che è infuso piùrapidamente, sono rilevanti.16,17

Raccomandazioni

Il trattamento con bisfosfonati è raccomandato intutti i pazienti con MM, sia all’esordio che in faseavanzata di malattia, che presentano lesioni osteoli-tiche, fratture patologiche o osteoporosi severa (gra-do A).

Possono essere utilizzati indifferentemente i seguen-ti farmaci (grado D): clodronato 1600 mg/die peros; pamidronato 90 mg/die endovena ogni 4 setti-mane; acido zoledronico 4 mg/die endovena ogni 4settimane.

E’ raccomandato un trattamento prolungato (al-meno 12 mesi) con bisfosfonati (grado D).

Durante il trattamento con bisfosfonati è necessa-rio monitorare la funzione renale, la calcemia e l’al-buminuria (grado D).

Una riduzione di dose può essere presa in conside-razione nei pazienti con insufficienza renale (gradoD).

Trattamento dell’ipercalcemia

Domande analizzate:— A che livello sierico di calcemia corretta è neces-

sario iniziare il trattamento?— Qual è la migliore strategia per un paziente con

mieloma e ipercalcemia (terapia/dose di far-maco/durata del trattamento)

— Come bisogna trattare l’ipercalcemia ricaduta?

Analisi della letteraturaNell’ipercalcemia conclamata, l’idratazione

associata alla somministrazione di bisfosfonatirisulta efficace nel 90% dei pazienti, mentre la per-centuale di risposta è significativamente inferiorese la terapia è limitata alla sola idratazione.21 L’a-cido zoledronico è significativamente superiore alpamidronato in termini di percentuale di rispo-sta,22 mentre il pamidronato si è a sua volta rive-lato superiore all’etidronato21 e all’ibandronato.23

L’acido zoledronico è più efficace del pamidrona-to anche nel trattamento dell’ipercalcemia rica-duta o refrattaria.22

RaccomandazioniIl trattamento dell’ipercalcemia correlata al MM

dovrebbe essere intrapreso ad un livello di calcemiacorretta superiore a 3 mMol/L o ≥12 mg/dL (gradoA). La terapia proposta comprende idratazione consoluzione fisiologica e bisfosfonati endovena (gradoB). Una dose singola di acido zoledronico dovrebbeessere infusa in non meno di 15 minuti in un volu-me di 100 mL, al fine di evitare le complicanze rena-li (grado B).

Il ritrattamento con lo stesso farmaco (acido zole-dronico) a dosi più elevate (8 mg) dovrebbe esserepreso in considerazione per pazienti che ricadono osono refrattari a precedente terapia (grado B).

Profilassi anti-infettiva

Un’importante alterazione del sistema immuneè caratteristica dei pazienti con MM. A questacontribuiscono una ridotta produzione di immu-

noglobuline normali, una moderata neutropeniaspontanea o indotta da chemioterapia , il tratta-mento con alchilanti e/o steroidi, il trapiantoautologo o allogenico di cellule staminali. La pro-filassi degli episodi infettivi è tuttora materia didibattito in molti aspetti.

Il Panel ha valutato le seguenti domande:— Quali sono i pazienti candidati a profilassi con

immunoglobuline endovena? (dosaggio, dura-ta del trattamento-modalità del trattamento)

— I pazienti con MM dovrebbero essere sottopo-sti a vaccinazione anti Haemophilus influenzaegruppo B (Hib) e anti Streptococcus pneumoniae(Sp)?

— I pazienti con MM dovrebbero essere sottopo-sti a vaccinazione anti influenza?

— E’ necessaria la profilassi antibiotica nei pazien-ti con MM?

Analisi della letteraturaL’uso routinario di immunoglobuline endovena

(IGIV) non è raccomandato come profilassi gene-rale delle infezioni batteriche nei pazienti con MMa meno di infezioni gravi ricorrenti e ipogamma-globulinemia policlonale. In questi casi, la dose diIGIV dovrebbe essere tale da mantenere una con-centrazione stabile di IgG superiore a 500 mg/dL,con una dose iniziale di 0.4 mg/kg ogni 3-4 setti-mane. L’uso routinario di di IGIV non è racco-mandato nei pazienti sottoposti a trapianto auto-logo di cellule staminali in assenza di ipogamma-globulinemia e infezioni ricorrenti. L’uso profilat-tico è raccomandato, in assenza di infezioni, neipazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellu-le stamnali da donatore non correlato che presen-tino severa ipogammaglobulinemia nei primi 100giorni dopo il trapianto.

I vaccini attualmente disponibili contro lo Strep-tococcus pneumoniae (Sp) e l’Haemophilus influen-zae di tipo B (Hib) sono sicuri ed efficaci nei sog-getti sani e negli anziani. Nel caso del MM, il pro-blema principale è la possibilità di indurre real-mente una immunità protettiva. Esistono duesituazioni da considerare separatamente: a) ipazienti trattati con chemioterapia convenziona-le; b) i pazienti trattati con trapianto autologo oallogenico di cellule staminali. I pazienti che rice-vono chemioterapia convenzionale sviluppanouna risposta immune protettiva a seguito dellavaccinazione anti-Sp e Hib in una percentualevariabile fra il 20 e il 40%: questi dati sono insuf-ficienti per raccomandare l’uso di vaccini anti-Spe Hib in questa categoria di pazienti che pertantopotrebbero essere inclusi in studi controllati permonitorare la risposta immune e il beneficio cli-nico.23 Il vaccino anti-polisaccaride pneumococci-co 23valente attualmente disponibile ha unaimmunogenicità limitata nei pazienti sottoposti atrapianto autologo o allogenico.24 Tuttavia, lamaggioranza di questi pazienti ha bassi livelli dianticorpi diretti contro il polisaccaride capsulare diSp, e i pazienti sottoposti a trapianto allogenico dicellule staminali con GVHD cronica presentanoun elevato rischio di sviluppare infezioni da batte-

ri capsulati, quindi, per il potenziale beneficio otte-nibile, il vaccino è raccomandato a 12 e 24 mesipost-trapianto. Per gli stessi motivi, la vaccinazio-ne contro Hib dovrebbe essere proposta ai pazien-ti sottoposti a trapianto autologo o allogenico a12, 14 e 24 mesi post-trapianto. La vaccinazionecontro l’influenza si è dimostrata utile negli indi-vidui sani di età superiore a 65 anni. Studi retro-spettivi eseguiti in soggetti con situazioni clinichepredisponenti hanno mostrato una riduzione dioltre il 50% nell’incidenza di infezioni respirato-rie e nei decessi. I vaccini anti influenzali hannoun eccellente profilo di sicurezza e un buon rap-porto costo-beneficio: sono però controindicati neisoggetti allergici alle proteine dell’uovo o durantel’infezione acuta. Nell’emisfero Nord il vaccinoinattivato contro l’influenza dovrebbe essere som-ministrato normalmente fra ottobre e novembre.La vaccinazione contro l’influenza è generalmen-te raccomandata nei pazienti con MM, tenendopresente che il grado di protezione clinica puòessere inferiore rispetto a quella degli individuisani. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cellulestaminali autologhe o allogeniche24 la vaccinazio-ne anti influenzale stagionale è raccomandata pertutta la vita, iniziando prima del trapianto ed ese-guendo un richiamo 6 mesi dopo. E’ consigliata lavaccinazione dei membri della famiglia e degliindividui che sono a contatto con il paziente, ini-ziando la stagione precedente il trapianto e conti-nuando per i due anni successivi. I pazienti conMM sono a rischio aumentato di infezione duran-te la chemioterapia di induzione e dopo trapiantoautologo o allogenico di cellule staminali. Anchele fasi di remissione o di plateau comportano unelevato rischio infettivo se sono somministrati ste-roidi come terapia di mantenimento, per lunghiperiodi. Una profilassi antibiotica (trimetoprim-sulfametossazolo) può diminuire l’incidenza diinfezioni batteriche durante i primi due mesi dichemioterapia, ma i dati sono insufficienti per rac-comandarne un uso esteso.25 L’uso di profilassiantibiotica non è routinariamente consigliatadurante la neutropenia indotta da chemioterapiastandard a causa dell’emergenza di ceppi battericiantibioticoresistente; fa eccezione l’uso di trime-toprim-sulfametossazolo per prevenire la polmo-nite da Pneumocystis carinii (PC). La profilassiantibiotica ed antivirale dovrebbe essere sommi-nistrata ai pazienti sottoposti a trapianto autolo-go o allogenco di cellule staminali.25

RaccomandazioniL’uso routinario di immunoglobuline endovena non

è raccomandato nei pazienti con MM, trattati o meno:l’impiego deve essere riservato a pazienti con infezio-ni gravi ricorrenti e ipogammaglobulinemia policlo-nale o a pazienti sottoposti a trapianto allogenico dicellule staminali da donatore non familiare, che pre-sentino severa ipogammaglobulinemia entro i primi100 giorni post-trapianto (grado C).

La dose iniziale di immunoglobuline dovrebbe esse-re di 0.4 g/kg ogni 3-4 settimane, fino a raggiungereun livello sierico di IgG superiore a 500 mg/dL. Suc-



P. Tosi

cessivamente il trattamento dovrebbe essere aggiusta-to al fine di mantenere un livello sierico di IgG supe-riore a 500 mg/dL (grado B).

I dati finora disponibili sono insufficienti per stabi-lire l’utilità della profilassi antibiotica durante la neu-tropenia causata da chemioterapia convenzionale.L’associazione di trimetoprim-cotrimossazolo è indi-cata nei pazienti sottoposti a terapia con desametaso-ne ad alte dosi.

Profilassi antibatterica-antivirale dovrebbe essereroutinariamente somministrata a pazienti sottopostia trapianto di cellule staminali autologhe o allogeni-che. Non c’è evidenza per raccomandare l’uso routi-nario di vaccino anti-Sp o anti-Hib nei pazienti intrattamento chemioterapico convenzionale (grado C).Il vaccino 23valente contro il polisaccaride pneumo-coccico è raccomandato a 12 e 24 mesi dopo il tra-pianto di cellule staminali autologhe o allogeniche; lavaccinazione contro haemophilus tipo B dovrebbe esse-re eseguita a pazienti sottoposti a trapianto di cellulestaminali autologhe o allogeniche a 12, 14 e 24 mesipost-trapianto, indipendentemente dall’età del rice-vente (grado B). La vaccinazione stagionale control’influenza è raccomandata in tutti i MM (grado B).Nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminaliautologhe o allogeniche la vaccinazione dovrebbe esse-re eseguita prima del trapianto, 6 mesi dopo, e conti-nuare tutta la vita (grado B). I familiari del tra-piantato o coloro che sono in stretto contatto con luidovrebbero ricevere la vaccinazione prima del tra-pianto e annualmente nei due anni successivi (gradoA).

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22



Linee Guida


la necessità di eliminare la produzione di catenaleggera amiloidogenica il più rapidamente possi-bile e la fragilità di questi pazienti dovuta al dan-no sistemico causato dalla deposizione di ami-loide. Attualmente, la terapia più efficace neltrattamento dell’amiloidosi AL è il trapianto dicellule staminali autologhe (ASCT) dopo che-mioterapia con alte dosi di melphalan. Tuttavia,l’elevata mortalità peritrapiantologica (21% incentri di riferimento) limita questo approccio aduna minoranza di pazienti, 25-30% che soddi-sfano i seguenti criteri: ≤ 2 organi coinvolti,assenza di severo coinvolgimento cardiaco(NYHA >II), creatininemia ≤ 2 mg/dL ed età ≤60anni.6,7 Pazienti ≤ 60 anni che non sono elegibi-li per ASCT, ma senza severo coinvolgimento car-diaco, ipotensione sintomatica o sincopi ricor-renti dovrebbero eseguire raccolta di cellule sta-minali alla diagnosi. I pazienti che non sono ele-gibili per l’ASCT sono quelli a prognosi peggio-re, con esigua finestra terapeutica e che necessi-tano di un trattamento che svolga la propriaazione rapidamente. Le recenti esperienze indi-cano che gli schemi comprendenti il desameta-zone ad alte dosi sono in grado di indurre rispo-sta ematologica in un tempo mediano di 3-4mesi.8,9

RaccomandazioniL’amiloidosi AL associata a mieloma dovrebbe esse-

re trattata con chemioterapia ad alte dosi seguita daASCT se le seguenti condizioni sono soddisfatte: ≤ 2organi coinvolti, assenza di severo coinvolgimentocardiaco (NYHA>II), creatininemia ≤ 2 mg/dL edetà ≤ 60 anni (grado C).

La raccolta di cellule staminali dovrebbe esserevalutata alla diagnosi anche nei pazienti di età ≤60anni che non sono elegibili per l’ASCT, ma che nonpresentano insufficienza cardiaca, ipotensione sinto-matica o sincopi ricorrenti, che rendono la procedu-ra di mobilizzazione troppo rischiosa (grado C).

Una volta raccolte le cellule staminali, questipazienti dovrebbero essere trattati con melphalan(0.25 mg/kg, per os) + HD-Dex (40 mg, per os) per


Raccomandazioni per il tratta-mento delle complicanze:amiloidosi, insufficienza renalee sindrome da iperviscosità

GIAMPAOLO MERLINI

Area di Ricerca di Biotecnologie e Tecnologie Biomedi-che, IRCCS Policlinico San Matteo, Dipartimento di Bio-chimica, Università degli Studi di Pavia

Amiloidosi

Nel 15-20% dei casi di mieloma la catena leg-gera causa una amiloidosi (AL) sintomatica.1Questa severa complicanza deve essere presa inconsiderazione in presenza dei seguenti segni esintomi:- proteinuria, con o senza insufficienza renale;- scompenso cardiaco con segni clinici ed

ecocardiografici di cardiomiopatia restrittiva;- epatomegalia;- neuropatia.

Segni molto suggestivi, quali la macroglossiacon impronta dei denti e porpora periorbitalesono presenti solo in circa il 15% con amiloido-si AL.2

La diagnosi richiede sempre la conferma biop-tica e la dimostrazione della caratteristica biri-frangenza verde al microscopio in luce polariz-zata dopo colorazione con rosso Congo. Le sedipreferenziali di biopsia sono:

1. agoaspirato con ago sottile del grasso peri-ombelicale (sensibilità 80-90%).

Qualora negativo:2. biopsia delle ghiandole salivari minori labia-

li. La combinazione delle due tecniche raggiun-ge una sensibilità di circa il 95-98%.

Qualora ambedue risultassero negative e inpresenza di un forte sospetto clinico:

3. considerare con molta cautela, per le possi-bili complicanze emorragiche, la necessità di ese-guire biopsia dell’organo coinvolto.3 E’ necessa-rio far precedere la biopsia da una valutazionecompleta della coagulazione. La biopsia d’orga-no è raramente necessaria per definire la strate-gia terapeutica.

Va sempre valutata la possibilità di una ami-loidosi ereditaria sistemica (causata da variantidi transtiretina, fibrinogeno, lisozima, apolipo-proteina AI e AII) tenendo presente che unaanamnesi familiare positiva è presente in pocopiù della metà dei soggetti con amiloidosi eredi-taria di prima diagnosi.4,5 Nel definire la strate-gia terapeutica si deve considerare il bilancio fra

G.Merlini24


4 giorni, ogni 28 giorni. I pazienti con contro-indicazione all’ASCT e alla raccolta di cellule stami-nali (ad esempio pazienti con insufficienza cardiacaisolata) dovrebbero essere trattati con HD-Dex (40mg, per os per 4 giorni, ogni 28 giorni)(grado B).

Pazienti inelegibili al trattamento con HD-Dex,per la presenza di aritmia ventricolare refrattaria altrattamento, sanguinamento del tratto gastro-inte-stinale o con psicosi, dovrebbero essere trattati conmelphalan e prednisone standard.

Pazienti refrattari o recidivati dovrebbero esseretrattati con ID-Dex + Thal (dexametazone 20 mgper os per 4 giorni ogni 21 giorni e thalidomide 100mg/die con incremento, se tollerato, di 100 mg/2settimane, fino ad un massimo di 400 mg/die).

Durante il trattamento con thalidomide è neces-sario monitoraggio mensile con ECG dinamico Hol-ter per prevenire pericolose bradicardie (grado D).

L’insufficienza renale

Insufficienza renale è presente alla diagnosi incirca il 20-30% dei pazienti con mieloma10-13 edè reversibile in circa il 50% durante il primo annodalla diagnosi.13 Disidratazione (spesso seconda-ria a processi infettivi acuti), ipercalcemia eimpiego di farmaci nefrotossici concorrono assie-me alla proteina di Bence Jones al danno rena-le.10,14 Per quanto riguarda il problema dibattutodell’impiego dei mezzi di contrasto, la letteratu-ra riporta un’incidenza di insufficienza renaleacuta in pazienti con mieloma ai quali sono sta-ti somministrati mezzi di contrasto tradizionalicompresa fra lo 0.6 e l’1.25%.15 Questa bassaincidenza supporta l’impiego dei mezzi di con-trasto, quando clinicamente indicati, in questipazienti avendo cura di mantenere una idrata-zione adeguata.15

In circa il 10% dei pazienti l’insufficienza rena-le evolve verso la fase terminale e la dialisi.16

Completo recupero della funzione renale, anchein soggetti con insufficienza renale acuta trattatacon dialisi, si osserva in più della metà dei pazien-ti, ma può richiedere diversi mesi.11,13,17-20 Larisposta alla chemioterapia è il più importantefattore prognostico anche nei pazienti con insuf-ficienza renale.21,22 L’alcalinizzazione delle urinerende neutre o anioniche le catene leggere chesono cariche positivamente23 riducendo l’intera-zione con la mucoproteina di Tamm-Horsfallcarica negativamente, e quindi la formazione dicilindri intratubulari; tuttavia, il ruolo dell’alca-linizzazione delle urine nel trattamento dell’in-sufficienza renale mielomatosa rimane non defi-nito. Il ruolo del trapianto di rene è controversosia per la possibilità di ricorrenza del danno rena-le da catene leggere nell’organo trapiantato siaper la prognosi a lungo termine del mieloma.24 Ipazienti con insufficienza renale rispondono allachemioterapia standard (con opportuna riduzio-ne dell’alchilante) in modo non differente daipazienti con funzione renale preservata.13,25 Tera-pia ad alte dosi seguita da ASCT può essere prati-cata con successo nei pazienti in dialisi.26

Raccomandazioni

L’insufficienza renale dovrebbe essere prevenutaevitando la disidratazione, trattando aggressiva-mente le complicanze infettive, l’ipercalcemia e l’ipe-ruricemia ed evitando l’impiego di farmaci nefrotos-sici (NSAIDs, antibiotici nefrotossici)(grado C).

La biopsia renale non è essenziale e si deve valuta-re con attenzione il rischio emorragico per la possi-bile compresenza di amiloidosi AL (grado B).

Il paziente dovrebbe essere reidratato, inducendouna diuresi di almeno 3 L/die (grado C), sotto stret-to controllo clinico, (anche attraverso la misurazio-ne della pressione venosa centrale se una linea cen-trale è disponibile) (grado D).

La dialisi, sia emodialisi che dialisi peritoneale,dovrebbe essere applicata in tutti i pazienti con insuf-ficienza renale avanzata. La plasmaferesi dovrebbeessere applicata ai soggetti con insufficienza renalerapidamente progressiva (grado A) ma nell’ambitodi uno studio clinico.

Il desametazone ad alte dosi dovrebbe essere utiliz-zato immediatamente in attesa di definire la strate-gia terapeutica e valutare l’esito della terapia di sup-porto (grado B). La chemioterapia successiva dovreb-be essere VAD-based (grado B).

L’ASCT può essere eseguito in pazienti in dialisicon opportuna riduzione del melphalan (grado B). Ipazienti non elegibili per ASCT e nei quali regimiVAD-based sono controindicati possono essere trat-tati con melphalan e prednisone standard (grado B)riducendo la posologia del dosaggio di melphalan(riduzione del 50% se GFR è di 40-50 mL/min, men-tre non dovrebbe essere utilizzato se GFR < 30mL/min). Il dosaggio di ciclofosfamide dovrebbe esse-re ridotto del 25% se la GFR è compresa fra 10 e 50mL/min e del 50% se GFR < 10 mL/min (grado C).

Iperviscosità

Meno del 2% dei pazienti con mieloma pre-sentano segni di iperviscosità alla diagnosi.27 Lemanifestazioni cliniche di iperviscosità includo-no: sanguinamento delle mucose, cefalea, verti-gini, nistagmo, ipoacusia, atassia, parestesie, di-plopia, convulsioni, sonnolenza e stupore fino alcoma, scompenso cardiaco congestizio. Le mani-festazioni oftalmiche più comuni sono la dilata-zione delle vene, emorragie retiniche, seguite datrombosi della vena retinica centrale. E’ possibi-le monitorare la viscosità ematica attraverso l’e-same seriato del fondo dell’occhio. Segni di iper-viscosità compaiono solitamente quando la con-centrazione di componente monoclonale IgA oIgG è superiore a 60 g/L,28 ma sono possibilieccezioni a concentrazioni minori.

RaccomandazioniPazienti con iperviscosità sintomatica dovrebbero

essere trattati con plasmaferesi (3-4 litri di plasmasostituiti da albumina 5%) fino alla risoluzione deisintomi o alla normalizzazione della viscosità pla-smatica (grado C).

La procedura dovrebbe essere ripetuta ad interval-li regolari, generalmente quotidianamente per 3-5


giorni per prevenire la ricorrenza dei sintomi. (gra-do C).

La chemioterapia dovrebbe essere iniziata nonappena concluso il trattamento aferetico (grado D).

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