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Les anti-arythmiques
DIU de rythmologie
Paris, 22 janvier 2008
J-M DAVY - Montpellier
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AA : le défi, les promesses, et les doutes
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exemple de la FAexemple de la TV-FV
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l’histoire naturelle de la FA
nombre de patients
Paroxystique Persistante Permanente
anomalies structurellesRésistance à la FA
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l’attitude classique• maintenir le rythme sinusal aussi longtemps que possible dans la FA paroxystique
• réduire la FA persistante en répétant les cardioversions (3-5)
• accepter et ralentir la FA permanente quand les récidives sont trop fréquentes
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les avancées des années 80• Développement des nouveaux médicaments antiarrhythmiques : class IA / IC / III / amiodarone
• utilisation d’autres bloqueurs du noeud AV :betaB / calciumB / amio ?
• données épidemiologiques : risque embolique / insuffisance cardiaque / mortalité
• concepts physiopathologiques : cardiomyopathie tachycardie-induite
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doutes thérapeutiques des années 90
• mauvaise utilisation des AVK : non la FA idiopathique mais les patients âgés !
• Risques des AA : mortalité et ICCoplen , Flaker
• Bénéfice affirmé du contrôle de la fréquence V : comportant parfois l’ablation du noeud et le PMK !
REDUIRE OU RALENTIR ?
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1. les AA actuels
2. les AA du futur
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1. Un « poison » du canal ionique
2. AA et fréquence cardiaque
3. Classification des AA
4. Pharmacocinétique des AA
1. les AA actuels
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1 - Antiarythmiques et canal ionique
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2 - AA et fréquence cardiaque
Use dépendance positive des AA de classe I
Use dépendance inverse des AA de classe III purs
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AA de classe I
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AA de classe III
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Classification de HONDEGHEM (1991)
• classe III = prolongation PA/QT• III B = bradycardie dépendant -"use dependance" inverse peu AA et beaucoup pro Aex : classe III pur
• III A = accélération dépendant -"use dependance" positive très AA = défibrillateur chimiqueex : ?
• III AB = cycle indépendant -peu de use dependanceAA et peu pro Aex : amiodarone
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Classe Ic et réfractorité
Notion de période réfractaire post-dépolarisation
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FA et antiarythmiques
• les AA de classe Ic allongent les PR en FA (PR post dépolarisation) , et malgré un ralentissement de la conduction allongent la LOles AA de classe III perdent leurs propriétés d ’allonger les PR et la LO aux cycles rapides en raison de leur use-dépedance inverse
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ARRET par diminution de la conduction - FRANZ , 1994
Réentrée anatomique et conduction
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CAMPBELLRWF - 1994
Classe IC et diminution de la
conduction
Réentrée fonctionnelle et conduction
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WANG et NATTEL, Circ Res 1992
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WANG et NATTEL, Circ 1993
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Classe IC et conduction anisotropique -
CAMPBELLRWF - 1994
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3 - Classification des AA
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Quelle classification ?
• Classification de Vaughan Williams – 1970 : – électrophysiologie cellulaire
• Classification de Touboul – 1975 : – électrophysiologie clinique
• Classification de Harrison – 1985 : – électrophysiologie cellulaire (classe I A, B, et C)
• Classification de Taormina « Sicilian Gambit » -1991 : – des canaux ioniques au système nerveux autonome
• Classification de Hondeghem - 1991: – Physiopathologie des arythmies (classe III)
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Les AA usuels en pratique classe I : bloqueurs Na
• Classe I A : QRS QT – SERECOR : hydroquinidine– RYTHMODAN : disopyramide
• Classe I B : QRS QT– MEXITIL : méxilétine
• Classe I C : QRS QT– FLECAINE : flécaïnidine– RYTHMOL : propafénone– CIPRALAN : cibenzoline
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• Classe II : Bétabloquants– Tous sauf sotalol
• Classe III : PA et QT – SOTALEX : DL sotalol– CORDARONE : amiodarone
• Classe IV : anticalciques– ISOPTINE : vérapamil– TILDIEM : diltiazem
Les AA usuels en pratique - 2
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• Classe I C :– FLECAINE : flécaïnidine– CIPRALAN : cibenzoline
• Classe III :– CORVERT : ibutilide
• et les autres …– CORDARONE : amiodarone– ISOPTINE : vérapamil– TILDIEM : diltiazem– AVLOCARDYL , ….
Les AA usuels en pratique - iv
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Classification et efficacité
• La classification ne nous aide pas pour prédire la plus grande efficacité :– Exemple de l’amiodarone
• La classification nous aide par contre pour prédire l’absence d’efficacité :– Exemple du vérapamil
• La classification nous aide par contre pour prédire la (rare) place des associations = 2 AA de classe différente :– Exemple de CORDARONE + FLECAINE
![Page 50: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/50.jpg)
L’efficacité au long cours : le succès de l’amiodarone
![Page 51: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/51.jpg)
Étude CTAF – D. Roy, 2000
• 403 patients avec 1 accès de FA de plus de 10 min ces 6 derniers mois
• Ni infarctus récent ni insuffisance cardiaque NYHA III-IV
![Page 52: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/52.jpg)
Étude CTAF – D. Roy, 2000
Tout patient randomisé – RR 0.43 – 69% vs 39% à 1 an
![Page 53: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/53.jpg)
Étude CTAF – D. Roy, 2000
Patient en RS à la randomisation – RR = 0.45
![Page 54: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/54.jpg)
AFFIRM – 1st AA drug substudy
• 410 patients randomisés pour :- amiodarone 200 mg- sotalol 240 mg- classe IA ou IC : quinidine 600 mg, disopyramide 300 mg, propafénone 450 mg, flécainide 100 mg
• Patient sans récidive : vivant, sous AA, en RS, sans CEE
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AFFIRM – 1st AA drug substudy
![Page 56: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/56.jpg)
AFFIRM – 1st AA drug substudy
![Page 57: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/57.jpg)
L’efficacité au long cours : l’équivalence des autres AA
![Page 58: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/58.jpg)
Étude CTAF – D. Roy, 2000
![Page 59: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/59.jpg)
AFFIRM – 1st AA drug substudy
![Page 60: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/60.jpg)
Les effets II° cardiaques des AA
• Les torsades de pointe : uniquement– Les AA de classe I A : tous, dose-indépendant– Les AA de classe III : III purs, dose-dépendant
• Les troubles conductifs intra-V et les TV « toxiques » post-IDM :– Les AA de classe I A, B et C
• Les effets inotropes négatifs :– Tous sauf amiodarone
• Les troubles conductifs sinusaux et nodaux– Toutes les classes I, II, III, IV et digoxine !
![Page 61: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/62.jpg)
• Amiodarone : seul AA sans– Torsade de pointe– TV sur IDM ancien– BAV infra-nodal en cas de bloc de branche– Effet inotrope négatif en cas d’insuffisance cardiaque
– et grande efficacité !!
• Pourquoi ? : – effets multiples I + II + III + IV ??
• Par contre :– troubles conductifs sinusaux et nodaux
Les effets II° cardiaques des AA
![Page 63: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/63.jpg)
effets II° extra-cardiaques des AA
• exemple de l’amiodarone– dysthyroïdies– thésaurismoses– > 30 % après 3 ans de TT !!
• exemples – des hypoglycémies sous Cipralan– des allergies cutanées sous Quinidine
• A contrario :– Effets neuro-sensoriels des AA de classe I– Effets atropiniques du Rythmodan
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• Dans le cas de l’amiodarone :– Tous les 6 mois : TSH– Tous les 6 mois : Rx des poumons– Pas de place pour la surveillance ophtalmo !
• Pour les autres AA :– Aucune surveillance extra-cardiaque
• Les effets secondaires extra-cardiaques ne sont pas classe-dépendants et l’essai d’un autre AA est toujours indiqué en cas d’intolérance
effets II° extra-cardiaques des AA
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![Page 66: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/66.jpg)
Une méta-analyse récente
Lafuente-Lafuente, C. et al. Arch Intern Med 2006;166:719-728.
![Page 67: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/67.jpg)
Arrêt pour effets secondaires - 1
Lafuente-Lafuente, C. et al. Arch Intern Med 2006;166:719-728.
![Page 68: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/68.jpg)
Arrêt pour effets secondaires - 2
Lafuente-Lafuente, C. et al. Arch Intern Med 2006;166:719-728.
![Page 69: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/69.jpg)
Effets pro-arythmiques : tachy- ou brady- (1)
Lafuente-Lafuente, C. et al. Arch Intern Med 2006;166:719-728.
![Page 70: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/70.jpg)
Effets pro-arythmiques : tachy- ou brady- (2)
Lafuente-Lafuente, C. et al. Arch Intern Med 2006;166:719-728.
![Page 71: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/71.jpg)
mortalité
![Page 72: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/72.jpg)
4 - AA et pharmacocinétique
![Page 73: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/73.jpg)
![Page 74: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/75.jpg)
![Page 76: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/76.jpg)
![Page 77: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/78.jpg)
L’efficacité immédiate : le succès des classes Icsur la cardioversion
la place de la pharmacocinétique!
![Page 79: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/79.jpg)
Méta-analyse de Chevalier – 2003placebo vs amiodarone : 6 études 595 patients
![Page 80: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/80.jpg)
Méta-analyse de Chevalier – 2003classe Ic vs amiodarone : 7 études 579 patients
![Page 81: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/81.jpg)
Les AA actuels :
on peut mieux faire …
![Page 82: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/82.jpg)
La question des années 2000 : réduire ou ralentir
5 études et une méta-analyse
![Page 83: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/83.jpg)
Critère d’évaluation principal : mortalité totale
(toutes étiologies confondues) Mortalité(%
)
0 1 2 3 4 5
0
5
10
15
20
25
“Fréquence”
“Rythme”
p=0,078
“Fréquence” n : 2027,0 1926,78 1827,148 1329,210 774,275 236,306
“Rythme” n : 2033,0 1932,80 1807,175 1316,257 780,314 255,352
Temps
(années)
The AFFIRM investigators N Engl J Med 2002; 347(23): 1825-33.
![Page 84: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/84.jpg)
Critère composite 2re : décès, AVC invalidants, encéphalopathies anoxiques, saignements majeurs, arrêts cardiaques
Evénements(%
)
0 1 2 3 4 5
0
5
10
15
20
30
“Fréquence”
“Rythme”
p=0,3453
“Fréquence” n : 2027 1888 1760 1264 722 208
“Rythme” n : 2033 1895 1746 1259 719 231
25
Temps
(années)
The AFFIRM investigators N Engl J Med 2002; 347(23): 1825-33.
![Page 85: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/85.jpg)
Méta-analyse des 5 études « réduire / ralentir »
de Denus, S. et al. Arch Intern Med 2005;165:258-
262.
![Page 86: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/86.jpg)
de Denus, S. et al. Arch Intern Med 2005;165:258-262.
![Page 87: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/87.jpg)
mortalité
AVC AIT
de Denus, S. et al. Arch Intern Med 2005;165:258-262.
![Page 88: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/88.jpg)
Analyse « sous traitement » de la mortalité18 covariants :- 12 paramètres de base cliniques (n= 3677 patients) ou échographiques (n= 2796 patients)
- 6 paramètres temps-dépendant : RS, AVK, digoxine,béta-, Ca-, médicaments AA
- p < 0,01
Affirm investigators, Circulation 2004;109:1509
rôle du rythme sinusal ?
![Page 89: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/89.jpg)
Circulation 2004;109:1509
![Page 90: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/90.jpg)
Les études « réduire vs ralentir » :
rien ne vaut le rythme sinusal, mais sans les AA
actuels …
![Page 91: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/91.jpg)
2. les AA du futur
1 – d’autres bloqueurs des canaux ioniques
2 – des anti-arythmiques agissant sur d’autres échanges ioniques
3 – des traitements anti-arythmiques par des médicaments « non-anti-arythmiques »
![Page 92: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/92.jpg)
Les nouveaux anti-arythmiques : 3 directions
1 – d’autres bloqueurs des canaux ioniques
![Page 93: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/93.jpg)
De nouveaux bloqueurs des canaux ioniques“Conventional” agents Mechanism of action
Azimilide Class III (IKs _ IKr blocker)
Tedisamil Class III (IKr _ Ito blocker)
Ersentilide Class III (IKr blocker) _ _-blocker
Trecetilide Class III (IKr _ INa blocker)
Almokalant, terikalant Class III (IKr blocker)
SB237376 Class III (IKr blocker)
ARH050642 Class III
EMD60263 Class III _ Ca sensitizer
HMR1402 Class III (IKs blocker)
HMR1556 Class III (IKs blocker)
L768673 Class III (IKs blocker)
Ambasilide Ito, IK1, IKAch, IKur, and INa blocker
Dronedarone (SR33589) Class I–IV
E0474 Class I _ III
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dofétilide
TIKOSYN
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azimilide
STEDICOR
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Dronedarone: MULTAQ
• Dronedarone is a new benzofurane derivative
Dronedarone(MW=593)
O
O
O
N(CH2)3
C4H9
C4H9
C4H9
CH3SO2NH
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(1) Lalevée et coll. (2003) J Cardiovasc Electrophysiol 14;885-890
(2) Gautier et coll. (2003) J Cardiovasc Pharmacol 41:191-202.
Dronedarone:Multifactorial ionic mechanism of action
• Outward currents:
• Inward currents:10.01IK(Ach) (atrium)
<30>30IK1 (ventricle)
3010IKs (ventricle)
102-3IKr (ventricle)
AmiodaroneDronedaron
eguinea-pig (IC50; µM)2
100.2ICa(L) (guinea-pig; CI50, µM)2
-41%-97%INa (human; 3 µM)1
AmiodaroneDronedaron
e
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Dronedarone:Electrophysiological effects
Manning A et al, J Cardiovasc Pharmacol, 1995; 25:
70 90 110
SCL
AH
HV
WCLAERP
AVNERP
VERP
10 30 50
+ 5 mg/kg IV (+ 50 min)
+ 2.5 mg/kg IV (+ 50 min)
+ 1 mg/kg IV (+ 50 min)
5 mg/kg IV (+ 50 min)
baseline
1 mg/kg IV (+ 50 min)
2.5 mg/kg IV (+ 50 min)
Model: Anesthetized dogs
![Page 99: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/99.jpg)
Sicouri et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27 Sicouri Fund Clin Pharmacol 1999;13:72
.Dronedarone reduces transmural dispersion of ventricular repolarization
• Effects of d-Sotalol and Dronedarone on transmuralrepolarization of the dog ventricle
![Page 100: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/100.jpg)
Dronedarone: protects from class III drug-induced EADs
• Effect of Dronedarone on EADs induced by Dofetilide in vitro in Dog Purkinje Fibers
Varro A, et al. Brit J Pharmacol 2001;133:625
beforedronedarone
Cycle Length5000 ms
after10µM dronedarone
50 m
V
0 mV0 mV
200 ms
Control1µMdofetilide(40 min)
![Page 101: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/101.jpg)
Études « pivot » : EURIDIS et ADONISObjectif primaire : première récidive de FA-flutter
PlaceboDronedarone 400 mg, bid
Cumulative Incidence
0 60 120 180 240 300 360
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Time (days)
Log-rank test results: p = 0.0138
ADONIS Placebo (N=208)
Dronedarone800 mg(N=417)
pts with a recurrence 146 246
Median time in days 59 158
RR (95% CI) 0.725 ([0.590;0.890])
EURIDIS Placebo(N=201)
Dronedarone 800mg(N=411)
pts with a recurrence 155 272
Median Time in days 41 96
RR (95% CI) 0.784 ([0.644;0.955])
Log-rank test results: p=0.0017Cumulative Incidence
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Cumulative Incidence
0 60 120 180 240 300 3600 60 120 180 240 300 3600 60 120 180 240 300 360Time (days)
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Étude ERATO : fréquence ventriculaire en FA permanente – Holter de 24h
n = 165 patients
76.2
90.290.6
86.5
70
75
80
85
90
95
Baseline D14
Time
Ventricular rate in bpm
(Mean ± SEM)
Placebo
Dronedarone
-11.7 bpm* (p=22x10-14)
*Treatment effect
estimate by ANCOVA
![Page 103: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/103.jpg)
159.6
162.4
129.7
152.6
120
125
130
135
140
145
150
155
160
165
170
Baseline D14
Time
Ventricular rate (bpm) during
max. exercise (Mean ± SEM)
Placebo
Dronedarone
-24.5 bpm*
(p=10-12)
*Treatment effect
estimate by ANCOVA
Étude ERATO : fréquence ventriculaire en FA permanente – ECG d’effort
![Page 104: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/104.jpg)
Les nouveaux anti-arythmiques : 3 directions
2 – des anti-arythmiques agissant sur d’autres échanges ioniques
![Page 105: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/105.jpg)
anti-arythmiques agissant sur d’autres échanges ioniques
• Modulateurs des connexines• Inhibiteurs de l’échangeur Na+/H+• Agoniste de l’adénosine• Inhibiteur de l’échangeur Na+/Ca+• Antagonistes des récepteurs 5 HT4• Bloqueurs des canaux activés par l’étirement : « SAC »
![Page 106: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/106.jpg)
« nouveaux » anti-arythmiques – Camm, 2005Novel agents Mechanism of action
RSD1235, AZD7009, AVE1231 Atrial repolarization delaying action
NIP142 Class III (IKur and IK,Ach blocker)
CP060S Class IV (Na_/Ca2_ exchange)
Tecadenoson Selective adenosine A1-blocker
DTI0009 Selective adenosine A1-blocker
GsMtx4 Stretch receptor antagonist
Abanoquil (UK-52046) _1A-antagonist
Cariporide Na_/H_ exchange inhibitor
E3174 Angiotensin II antagonist
KB-R7943 Na_/Ca2_ exchange inhibitor
AAP10, ZP123 Connexin modulator
KB130015 Thyroid antagonist
Piboserod 5-HT4 receptor inhibitor
ZP123, AAP10 Connexin modulator
![Page 107: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/107.jpg)
Les nouveaux anti-arythmiques : 3 directions3 – des traitements anti-arythmiques par des médicaments « non-anti-
arythmiques »
![Page 108: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/108.jpg)
traitements anti-arythmiques par des médicaments « non-
anti-arythmiques »
• Sartans et IEC• Anti-aldostérones• Statines• Corticostéroides• Oméga-3
![Page 109: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/109.jpg)
TT AA par des médicaments « non-anti-arythmiques »Medicaments Cibles possibles Données actuelles
IEC et sartans HypertensionInsuffisance cardiaqueEffets directs : fibrose, AA
Données expérimentalesEtudes rétrospectivesEtudes prospectives limitéesMéta-analyseUne étude en cours : ACTIVE
Anti-aldostérones HypertensionInsuffisance cardiaqueEffets directs : fibrose, AA
Données cliniques : reductionde la mort subiteObservations cliniques : CEE et aldostéronémie
Statines Insuffisance coronaireMaladie athéromateuseEffets directs : anti-inflammatoires, anti-oxydants
Données expérimentalesEtudes cliniques rétrospectivesEtudes de registres
Corticostéroïdes Effets anti-inflammatoires Données expérimentalesEtudes prospectives limitées
Oméga-3 et huiles de poisson Effets hypolipémiantsEffets anti-arythmiques directs
Données expérimentalesDonnées cliniques : TV et FVEtudes discordantes
![Page 110: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/110.jpg)
Gersh, 2005
![Page 111: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/111.jpg)
Wachtell , 2005
![Page 112: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/112.jpg)
Potentiel d’action
![Page 113: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/113.jpg)
Défibrillation interne
![Page 114: 2008 DIU AA DAVYpacingrp.online.fr/DIU/Les antiarythmiques JM Davy... · 2008. 5. 11. · Analyse «sous traitement» de la mortalité 18covariants: - 12 paramètres de base cliniques](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022052019/6032ac5c1d860d1eca35dcf0/html5/thumbnails/114.jpg)
La thérapie cellulaire : un TT AA du futur ?