Upload File

2011 follow yellow brick pathways - oncowijs follow yellow brick...• at the crossroads of other...

  • Home
  • Documents
  • 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos
66
8 e Post O.N.S. Meeting Follow the yellow brick pathway M-Tor, BRAF, KRAS!!!!!! Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum

Upload: others

Post on 20-Jan-2020

3 views

Category:

Documents


0 download

Report

TRANSCRIPT

Page 1: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

8e Post O.N.S. Meeting

Follow the yellow brick pathwayM-Tor, BRAF, KRAS!!!!!!

Jan OuwerkerkResearch Coördinator Oncologie

Leids Universitair Medisch Centrum

Page 2: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Doelgerichte middelen

Page 3: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

DNA

New ProteinApoptosis

Cellular Proliferation 

Surface Receptor

Ligand

Signaling to Other Cells

External

Cytoplasm

External

Initiatie van Signaal paden

Inactive

Nog inactief

Page 4: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

DNA

New ProteinApoptosis

Cellular Proliferation 

Signaling to Other Cells

External

Cytoplasm

External

Receptor Stimulatie

Activity Stimulated

Samenvoegen

Page 5: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

DNA

New Protein

Apoptosis

Cellular Proliferation 

Signaling to Other Cells

External

Cytoplasm

External

PP PPPP PP

PP PP

CellDifferentiation 

Phosphorylatie

Active

Geactiveerd

Page 6: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

DNA

New Protein

Apoptosis

Cellular Proliferation 

Signaling to Other Cells

External

Cytoplasm

External

PP PPPP PP

PP PP

CellDifferentiation 

Signaal paden

Signaling Cascades

Page 7: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BelangrijkeBelangrijke puntenpunten

1. Ligand and receptor inactief2. Ligand + receptor gestimuleerd3. Phosphorylatie geactiveerd4. Signaal paden

a. Directb. Indirectc. “Verschijnen”d. Participeren in meerdere paden

((LigandLigand = hormoon/eiwit)= hormoon/eiwit)Eggert, 2010

Page 8: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

DNA

New Protein

Apoptosis

Cellular Proliferation 

Signaling to Other Cells

External

Cytoplasm

External

PP PPPP PP

PP PP

CellDifferentiation 

Signaal paden

Signaling Cascades

Direct

Appear

Indirect

Multiple

Page 9: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR

• Namen– Mammalian or mechanistic target of rapamycin– FK506-binding protein 12/rapamycin-associated

protein 1 (FRAP1)• Serine/threonine protein kinase• At the crossroads of other signaling pathways:

– Ras– PI3K/Akt– TSC– NF-κB

Brown et al., 1994Strimpakos et al., 2009

Page 10: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR Signaal Pathway

• Gereguleerd door groeifactoren en voedingsstoffen

• Reguleerd de celgroei en celproliferatie door controlevan de eiwit synthese en metabolisme

• Staat progressie toe van G1 S in the cel cyclus

• Regulator van celmotiliteit (beweeglijkheid) en overleving

Guertin & Sabatini, 2007 Hay & Sonenberg, 

2004Llovet & Bruix, 2008Tokunga et al., 2004

Page 11: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR signaalpad

Page 12: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Regulatoren van mTOR‐activiteit

activeren mTOR

desactiveren mTOR

mTOR

Celgroei & proliferatie

Angiogenese

Eiwitsynthese

Metabolisme

Akt

PI3K ERAbl

Ras

Ras

EGFIGF

Voedings-stoffen

VGEF

Groeisignalen

Kankercel

Page 13: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Vasculaire celgroei

Akt

PI3K

VEGFR

mTOR

VEGFPDGF

PDGFR-

Angiogenese

TumorHIF1/2VHL

mTOR

Eiwitsynthese

Hypoxie-stressgenen

Angiogenegroeifactoren

TKI

MAb tegen VEGF

Page 14: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Voorbeeld: werkingsmechanisme van Torisel™ (temsirolimus) en Afinitor®

(everolimus)

Proliferatie Angiogenese

Groeifactoren

P13-kinase

AKT

4E-BP1P70S6K

HIF-1α

FKBP-12

Torisel/ Afintor

mTOR

Page 15: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Tumor Groei

• Amplificatie (toename) en overactivatie van proto-oncogenen

• Verlies van de functie van tumor suppressor genen

Strimpkapos et al., 2009

Page 16: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR Signaal Pathway Genen

Proto-oncogenes

• Ras• PI3K• Akt• Rheb• S6K1• eIF4E• Cyclin D1

Tumor Suppressor Genes

• PTEN• TSC1/2• LKB136• REDD1• P5337• beclin1

Strimpkapos et al., 2009

Page 17: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR Pathway Associated Genes

• EGFR – upstream regulator of:– Src/STAT pathway– Ras/Raf/MEK/MAPK/ERK pathway– Ras/PI3K/Akt/mTOR pathway– PKC pathway

• IGFR• IRS

Strimpkapos et al., 2009

Page 18: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

mTOR Inhibitie als KankerTherapie

• Sirolimus of Rapamycine (Rapamune®; Wyeth)• Temsirolimus (Torisel®; Wyeth)• Everolimus (Afinitor®, Zortress®; Novartis)• Ridaforolimus or deforolimus (Merck, Ariad)• WYE-125132 (Wyeth)• In combinatie met chemotherapie• Genetisch testen en speciefiek gerichte therapie

Strimpkapos et al., 2009Yu et al., 2010

Page 19: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Bijwerkingen van mTOR Inhibitie

• Mucositis• Rash / huiduitslag• Dyspneu/pneumonitis• Vermoeidheid/anemie• Neutropenie/thrombocytopenie• Hyperglycemie/hyperlipidemie• Misselijkheid/anorexie

Creel, 2009.

Page 20: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAFNormaal signaalpad bij melanomen

Page 21: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Melanoom

• 2015 vijfde meest voorkomende vorm van kanker

• Incidentie 3000 patiënten

• 20% ontwikkelt stadium IV

• Sterfte: 700‐800 patiënten

Page 22: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Stijgende incidentie van het melanoom

Bron: IKC

Page 23: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Classificatie van melanomen

• Cutane melanomen:– Superficial spreading

– Nodulair

– Lentigo maligna

– Acral lentigineus

• Mucosale melanomen

• Uveale melanomen

Page 24: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Normaal signaalpad bij melanomen

VemurafenibPLX4032

Page 25: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

60% van de non-CSD melanomen heeft een BRAF mutatie (80% is V600E)

J. Clin Oncol. 2008, 24:4340

BRAF mutatie niet door blootstellingaan de zon

Page 26: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Ontwikkelingen• Targeted therapy

– BRAF remmers• RG7204 (PLX4032) (selectief voor V600E

gemuteerd BRAF)• RAF265 (selectief voor A-RAF, B-RAF en C-

RAF)• GSK2118436 (selectiviteit?)

– MEK1/2 remmer• GSK1120212• AZD6244• CI-1040

Page 27: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAF-remmersSorafenibSB590885PLX-4032/PLX-4720

MEK remmersAZD6244PD0325901

Inhibitie van B-RAF en MEK in BRAF mutatie+ melanomen

Page 28: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

PLX4032/Vemurafenib

Page 29: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAF mutatie test

• Kits voor versturing overhandigd tijdens initiatie

• Mutatie test wordt uitgevoerd op cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test (Kassel)

• 3-5 dagen na ontvangst zal het resultaat worden gemeld via email

-1

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40 50

Cycles

Nor

mal

ized

Flu

ores

cenc

e

FFPE Tumor Block

Tissue Preparation

Genomic DNA Extraction

TaqMan Real-time PCR

-1

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40 50

Cycles

Nor

mal

ized

Flu

ores

cenc

e

BRAF V600E BRAF WT

Page 30: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosinetriphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein).

39. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9. 41. Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855–67.

BRAF

Geactiveerd RAS

MEK

ERK

P

Oncogenic BRAF signaling41

Normale RAS–RAF pathway signaling39

Groeifactoren

RTK

MutatedBRAF

Excessive cell proliferation and 

survival

MEK

ERK

P

PP

RAS–GTP

Normal cell proliferation and 

survival

• Activatie is onafhankelijk van extracellulairefactoren

• Niet gevoelig vooreigen regulerendesignalen

• Normale activatievan RAS door extracellulairefactoren

10

RAS-RAF signaalpad

Page 31: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

PLX4032 GSK2118436

GSK1120212AZD6244

Werkingsmechanisme BRAF/MEK remming

Page 32: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Fecher, L. A. et al. J Clin Oncol; 25:1606-1620 2007

De ‘mitogen-activated protein kinase(MAPK)’ signaaltransductieroutewaarbij BRAF geblokkeerd wordt

PLX4032GSK2118436

Page 33: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRIM-1Effectiviteit

• Tumorrespons vond plaats in de meerderheid (81%) van patiënten in de V600 + melanoom extensie cohort (960 mg BID)

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

%C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(Sum

of L

esio

n Si

ze)

• Onderzoeker bepaald• Inclusief bevestigde & onbevestigde tumorrespons

Page 34: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

34

Toxiciteit bij 960 mg BID dosis

(n=32)

Gewrichtspijn 34%

Huid SCC  31%

Uitslag 25%

Misselijkheid 16%

Moeheid 13%

Lichtgevoeligheid 16%

Hand‐voet syndroom 13%

Jeuk 13%

Lymfopenie 6%

• Bijwerkingen werden behandeld met dosisinterrupties en/of aanpassingen

• Behandeling werd niet gestaakt vanwege AEs

BRIM-1Toxiciteit

Page 35: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRIM-2Effectiviteit - Respons (2)

*** 7 patiënten hadden 100% tumorafname, waarvan 3 met een bevestigde CR;1 patiënt had een onbevestigde CR en bij 3 patiënten waren nog non-target lesie aanwezig

• van 122 patiënten waren baseline en ≥ 1post-baseline scans met meetbare ziekte aanwezig

RECIST 30% Decrease

***

RECIST 30% Decrease

***

Sosman J, et al. Oral presentation at Melanoma 2010, Sydney, Australia.

Page 36: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BijwerkingenAlle Graden, 

%Graad 3, %

Gewrichtspijn 57.6 6.1Huiduitslag 51.5 6.8Lichtgevoeligheid 49.2 3.0Vermoeidheid 38.6 1.5Kaalheid 33.3 ‐Huid SCC 24.2 24.2Jeuk 27.3 2.3Huid papilloma(verruca)

27.3 0

• 130 patiënten hadden tenminste een drug-gerelateerde AE

BRIM-2Bijwerkingen > 25% van de

patiënten

Sosman J, et al. Oral presentation at Melanoma 2010, Sydney, Australia.

Page 37: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRIM-2Squamus Cell Carcinoma –

Keratoacanthoom (KA) Subtype

Eigenschappen KA subtype• Huidkleurig, glad, halfbolvormig en vertoond meestal centraal een krater• Goedgedifferentieerd neoplasie met lage kans op invasie/metastasering • Kan snel groeien• Standaard behandeld door excisie

KA in the Fase I RG7204 Studie• Waargenomen op de aan de zon blootgestelde huid• Resulteerde niet in stopzetten van de behandeling

Sosman J, et al. Oral presentation at Melanoma 2010, Sydney, A

Page 38: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BijwerkingenAlle 

Graden, %Graad 3, %

Misselijkheid 21.2 0.8Spierpijn 20.5 0.8Diarree 18.0 0Perifere oedeem 16.7 0Hoofdpijn 15.2 0GGT verhoging 13.6 6.1Abnormale verhoorningvan de huid

12.9 0

Braken 11.4 0Hand‐voet syndroom 8.3 1.5Uveitis (ontsteking van de iris)

3.8 0

BRIM-2Bijwerkingen < 25% van de patiënten

Sosman J, et al. Oral presentation

at Melanoma 2010, Sydney, Australia.

Page 39: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAFV600E melanoma patient PET scan: PLX4032 (Vemurafenib) behandeling met 320 mg BID

BaselineNa 14 dagen behandeling

Page 40: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAFV600E melanoma patient PET scan: PLX4032 (Vemurafenib) behandeling met 720 mg BID

BaselineNa 14 dagen behandeling

Page 41: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

BRAF V600E melanoma patient met 720 mg BID

lever

darmen

bot

85% tumor afname in de viscerale lesies

Page 42: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Studie patient na 14 dagenbehandeling met Vemurafenib

Goedemorgen,

Gisteren hebben we de fentanylpleister van 12,5 microgram/uur verwijderd en geen nieuwe meergeplakt. L heeft helemaal geen pijn meer.Het gaat echt heel goed. Iedere dag zie je de uitwendigzichtbare tumoren nog slinken. L is nog wel behoorlijkmoe maar hij is wel de hele dag op van half 10 's ochtends tot 11 uuur/half 12 's avonds. Hij bemoeit zichook weer met de boerderij (dingen achter de computer, nog geen fysiek werk) en kan ook weer op de kinderenpassen zodat ik wat makkelijker even weg kan. Ik vindhet echt bijzonder en had dit 2 weken geleden nietkunnen bedenken.

Hartelijke groet,

Corine

Page 43: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Drug-gerelateerde toxiciteit in >10% van patiënten in extensieCohort bij MTD (2 x dd 960 mg)

Adverse Event All Grades Grade ≥3

Rash 68 % 3 % Arthralgia 48 % 3 %Photosensitivity 42 % 3 % Fatigue 32 % 7 % Cutaneous SCC 23 % 23 % Pruritis 23 % 0 % Palmar-plantar dysesthesia 23 % 3 % Nausea 19 % 3 % Alopecia 16 % 0 % Hyperbilirubinemia 13 % 3 %

Page 44: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Rash tijdens gebruik van RG7204= BRAF remmer

Page 45: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Plantaire dysesthesie bij gebruik van RG7204 = BRAF remmer

Page 46: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Fotosensibiliteit bij het gebruik van RG7204 = BRAF remmer

Page 47: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Plaveiselcelcarcinoom vanhet type keratoacanthoom bij RG7204 gebruik (BRAF remmer)

Bij vorming van plaveisel cel carcinoom (SCC - BCC, actinickeratosis, of keratoacanthoma; Behandeling volgens lokale procedures = excisie)

Bij gebruik van Vemurafenibregelmatige controle bij gynaecoloog en dermatoloog

Plaveiselcelcarcinoom

Page 48: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Voorzorg maatregelen

• Patienten die Vemurafenib gebruiken mogen niet in de zon

• Altijd insmeren met SPF 50

• Hoofd bedekt houden met hoed  /pet

• Regelmatig controle door dermatoloog/gynaecoloog op plaveiselcel carcinomen

Page 49: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Medicatie• Vemurafenib wordt geleverd in tabletvorm (240mg)

in flesjes met 30 of 120 tabletten (<25°C) • Patiënten zullen een 4-wekelijkse dosering

meekrijgen, op dag 1 van elke kuur• Dosering: 960 mg (4 tabletten) BID

– totale dagelijkse dosis 1920 mg– 1 uur voor de maaltijd, of 2 uur na de maaltijd– bij overgeven niet opnieuw innemen

• Patiënten zullen een dagboekje meekrijgen met de vraag daar de doseringen in te noteren die NIET zijn ingenomen

• Patiënten zullen de gebruikte flesjes dienen in te leveren bij elke visite (compliance meten)

Page 50: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Co-medicatie

• Alle benodigde co-medicatie is toegestaan, met de volgende uitzonderingen– alternatieve-kruiden therapie

– Medicatie gemetaboliseerd door CYP450 1A2, 3A4 en C29 enzymen of die de CYP3A4 enzymen induceren of remmen moeten met beleid worden toegepast wanneer gecombineerd met Vemurafenib

Page 51: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

EGFR Signaling Cascade and EGFR Signaling Cascade and KK--rasras

Akt

SOS

FOS Myc

P13K

FKHRmTOR

PTEN

MEK 1/2

MAPK

BADGSK-3

Shc

Grb-2

Ras

Raf

Junp27

Cyclin D-1

LigandLigand

SignalSignalAdaptersAdaptersand Enzymesand Enzymes

SignalSignalCascadeCascade

EGFREGFR dimerdimer

TranscriptionTranscriptionFactorsFactors

STAT

Page 52: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Historie

• 1975 rol van oncogenen in ontwikkeling kanker

• 1982 mutatie KRAS gevonden in menselijke kankercel

• 1984 EGFR pathway, relatie KRAS activatie

• 1987 30% colonca gemuteerd KRAS gen

• 2006 data impact KRAS mutatie op effect anti-EGFRtherapie

Page 53: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Wat is KRAS?

RAS genen komen tot expressie in bijna alle cellen

Controle van cel groei

KRAS is een gen dat codeert voor eiwitten in EGFR signaling pathway betrokken bij ontstaan en groei van kanker

Page 54: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

EGFR pathway

Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007

B-Raf mutation:• CRC (10%)• Melanoma (70%)• Papillary thyroid cancer (50%)

Ras mutation:• CRC (45%)• Pancreatic cancer (90%)• Papillary thyroid cancer (60%)• NSCLC (30%)

EGFR overexpression:• CRC (27–77%)• Pancreatic cancer (30–50%)• Lung cancer (40–80%)• NSCLC (14–91%)

MAPK

MEK

Raf

Ras

TGF-α

Grb2

SosEGFR*

Cell Proliferation

Page 55: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

K-Ras mutaties in EGFR pathway– Ras eiwit essentiëel in EGFR

pathway voor celgroei

– Remming EGFR remt de pathway

– Mutation van K-RAS gen continue activatie van RAS eiwit, waardoor blokkadeEGFR nutteloos wordt

– Mutatie in K-Ras is aanwezigin 45% van de patiëntencolonca (K-Ras mutanten) versus K-RAS wild-type (55%)

Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007

MAPK

MEK

Raf

Ras

TGF-α

Grb2

SosEGFR*

Page 56: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Activatie van EGFR zorgt vooractivatie van KRAS

21

Page 57: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

AngiogeneseCeloverleving

Metastasering

EGFR activatie

Tumor

Tumor

Bloedvat

Bloedvat

EGFR activatie stimuleert processenbelangrijk voor tumorgroei

Proliferatie

Page 58: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

KRAS gen is er in twee vormen: Niet gemuteerd (wild type) en

wel gemuteerd

Met niet gemuteerd KRAS, anti-EGFR therapie blokeerd de activatie van EGFR en remt het signaal dat tot proliferatie, angiogenese en mestastasering leidt (9, 14)

Bij gemuteerd KRAS, anti-EGFR therapie heeft maar gedeeltelijkeffect, dit omdat het gen een gemuteerdKRAS eiwit er voor dat EGFR geactiveerdblijft ondanks dat het EGFR wordt geremd ( 9, 14)

Page 59: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Zonder ligand – geen signalering Met ligand – signalering Met EGFR-remmer – geen signalering

Celkern

K-RAS

Celkern

K-RAS

Celkern

K-RAS

Angoigenese

Celoverleving Celproliferatie

Metastasering

Page 60: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Zonder ligand – signalering Met ligand – signalering Met EGFR-remmer – signalering

Celkern

K-RAS

Celkern

K-RAS

Celkern

K-RAS

AngiogeneseCeloverleving Celproliferatie

Metastasering

Celoverleving CelproliferatieCeloverleving Celproliferatie

Metastasering

Page 61: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

NCIC CTG C0.17: PFS in the Mutant K-ras Subgroup

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 2 4 6 8 10 12

Time from Randomisation (Months)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on F

ree

CetuximabBSC

CetuximabBSC

81 21 8 383 27 9 4

HR HR 0.99 0.99 95% CI (0.73,1.35) 95% CI (0.73,1.35)

Log rank pLog rank p--value: value: 0.960.96

Study armStudy arm MS (months)MS (months) 95% CI95% CI

CetuximabCetuximab + BSC+ BSC 1.81.8 1.7 1.7 –– 1.81.8

BSC aloneBSC alone 1.81.8 1.7 1.7 –– 1.81.8

Page 62: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

NCIC CTG C0.17: PFS in the NCIC CTG C0.17: PFS in the KK‐‐rasras WildWild‐‐Type PatientsType Patients

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 2 4 6 8 10 12

Time from Randomisation (Months)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on F

ree

CetuximabBSC

CetuximabBSC

117 74 50 26 8 5113 43 14 2 1 1

HR HR 0.40 0.40 95% CI (0.30,0.54) 95% CI (0.30,0.54)

Log rank pLog rank p--value: value: <0.0001<0.0001

Study armStudy arm MS (months)MS (months) 95% CI95% CI

CetuximabCetuximab + BSC+ BSC 3.83.8 3.1 3.1 –– 5.15.1

BSC aloneBSC alone 1.91.9 1.8 1.8 –– 2.02.0

Page 63: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Cetuximab/Panitumumab en KRAS• Cetuximab blokkeert

EGFR en downstream effecten

• Mutatie van KRAS gen geactiveerd KRAS eiwit onafhankelijk van EGFR

• Het anti-tumor effect gemedieerd door EGFR blokkade wordtgebypassed door gemuteerd KRAS

Vectibix

Page 64: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Vectibix® / Erbitux ® : Bepaal tijdigKRAS-status

Esteller M et al. J Clin Oncol. 2001;19(2):299-304. Benvenuti S et al. Cancer res. 2007;67(6):2643-2648. Conlin A et al. Gut. 2005;54(9):1283-1286.

• De KRAS status als predictieve factor• KRAS bepalingen worden ondermeer uitgevoerd in

academische centra• De uitslag van een KRAS bepaling is bekend na 2-3

weken• Een KRAS mutatie kan aangetoond worden in het

oorspronkelijk tumormateriaal• De wild-type KRAS status (tumor) komt voor bij ongeveer

60% van de CRC patiënten

Vectibix® SmPC December 2007

Page 65: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Conclusie KRAS CRC

• Voor toediening cetuximab/panitumumab EGFR en KRAS status bepalen

• Alleen geven indien tumor EGFR+ én KRAS wild type

Page 66: 2011 Follow yellow brick pathways - Oncowijs Follow yellow brick...• At the crossroads of other signaling pathways: –Ras – PI3K/Akt –TSC –NF-κB Brown et al., 1994 Strimpakos

Gok niet… maar KRAS


“Follow the Yellow Brick Road to financial aid…”

My Leadership Journey Down the Yellow Brick Road

Adventures in Oz Beyond the Yellow Brick Road

HAND TOSSED PIES - Yellow Brick Road Casino

The Wizard of Oz - rhandlonclass.weebly.comrhandlonclass.weebly.com/uploads/3/9/2/6/39263787/... · Yellow Brick Road, Emerald City Tin Man, Scarecrow, Cowardly Lion Yellow brick

the yellow brick road - Federal Reserve Bank of Cleveland

Lego Digital Designer - Overlook Sys LEGO GPS satellite assembly...2 x 301024 BRICK 1X4 - Bright Yellow 2 x 300124 BRICK 2X4 - Bright Yellow 4 x 306226 ROUND BRICK 1X1 - Black 3 x

Yellow brick road

The Yellow Brick Road Full Details.doc

Yellow Brick Road Sports Magazine

Red Brick Robin Jay Caveman Green Brick Spartan Warrior ... · Red Brick Robin Jay Pharaoh Caveman Green Brick Yellow Brick Spartan Warrior Explorer Mummy Yoda Pop Star . Weight Lifter

K-284 Little Brick House (Yellow Brick House)2004/05/14  · K-284 Yellow Brick House Georgetown c.1819 On the 1787 resurvey of Georgetown, Lot No. 7 corresponds to the location of

BRICK BY BRICK: LEGO SHIPBUILDING - United States NavyUSSConnecticut StepbyStepInstructions Step4:9Lay9down9the9fourth9layer9(Shown9in9Gray) YELLOW&BRICKS& 6 Indicated9a2x29slanted9piece

Yellow Brick Road Holdings Investor Update

By Ron Harlan, Ph.D. FOLLOW THE YELLOW BRICK ROAD BUILDING THE YELLOW BRICK ROAD TO TRANSFER SUCCESS: CREATING SUCCESSFUL PATHWAYS TO PREDICTABLE TRANSFER

Quinault Indian Nation Follow the Yellow Brick Road Follow the Yellow Brick Road. Follow, follow, follow, follow, Follow the Yellow Brick Road. Follow

The yellow brick road for consumer - Latham & Watkins

BILL OF MATERIALS · BRICK Ø16 W. CROSS 614324 ‐ Bright Yellow 1 BRICK Ø16 W. CROSS 6143199 ‐ Dark Stone Grey 2 FINAL BRICK 2X2 3036724 ‐ Bright Yellow 1. Name Picture Part

following the yellow brick road: the lived journey - DRUM - University

Travelling the Yellow Brick Road Together · Travelling the Yellow Brick Road Together Understanding and Promoting Small Business Growth and Entrepreneurship Part 2 Journal of the

Yellow Brick Road - Bulletin Boards for the Music Classroom

Following the Yellow Brick Road A Senior Project Gina Workman

The Information Yellow Brick Road

Could Open be the Yellow Brick Road to Innovation in

01-Bushido Martial Arts Yellow Belt Manual by Jason Brick

Spring 2018 Follow the Yellow brick Road! The Wonderful

Follow the yellow brick road to emerging technologies

Yellow Brick Road AND Student Life Final Linkedin

following the yellow brick road: the lived journey

Travelling the Yellow Brick Road Together

Yellow Brick Road Annual Report 2015

SimLIR & Beyond the Yellow Brick Road...Beyond the Yellow Brick Road-Elton John, Goodbye Yellow Brick Road 10 What’s immediate exhaustion look like? • Existing businesses solely

Yellow Brick Roadies Yellow Brick Roadies - Amazon S3s3.amazonaws.com/stannarlington/stannschool/wp-content/uploads/raz... · Yellow Brick Roadies Yellow Brick Roadies ... They ran

Yellow Brick Road Activity

#HelloYellow QUIZ - YoungMinds · Round three - Name the yellow song 1. Yellow Submarine, the Beatles, 2. Big Yellow Taxi, Joni Mitchell, 3. Yellow, Coldplay, 4. Goodbye Yellow Brick