Autoras: Berta Vázquez y Fe BarconesR2 MFYCCS Torre Ramona18 dic 2014

• Informe reciente AEMPS1: consumo antiulcerosos en España aumentado 310,4%, (33,3 dosis/habitante/día en 2000 a 136,8 dosis/habitante/día en 2012), debido incremento utilización IBP.

• IBP 96,2% del consumo de antiulcerosos (más usado omeprazol); consumo antihistamínicos H2 disminuido menos de mitad.

• Algunas razones justifican este aumento: uso incorrecto (gatroprotección sin justificación clínica, cronificación indicaciones correctas, afecciones gástricas menores)2,3

• A pesar fármacos bien tolerados corto plazo y históricamente muy seguros, en últimos años descritos efectos adversos poco frecuentes pero potencialmente graves: • riesgo aumentado fracturas, infecciones entéricas, deficit de B12, hipomagnesemia.

1. Utilización de medicamentos antiulcerosos en España durante el período 2000-2012. Informe de utilización de medicamentos U/AUL/V1/15012014. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.[Publicado 27/01/2014]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/ medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/antiulcerosos.pdf 2. Madridejos R. Inhibidores de la bomba de protones y el balance riesgo/ beneficio. Butlletí d’informació terapèutica. Generalitat de Catalunya. 2013;24. 3. Carrillo Santiesteve P, Amado Guirado E, De la Fuente Cadenas JA, Pujol Ribera E, Tajada C, Calvet S, et al. Adecuación de la prescripción de antiinflamatorios no esteroideos y gastroprotección en atención primaria.Aten Primaria. 2008;40:559-64

Revisar criterios gastroprotección,y actualizar datos sobre seguridadde fármacos antiulcerosos con evidenciacientífica más reciente

Pacientes en tratamiento con AINE y con factores de riesgo5,6,9

Deben presentar como mínimo alguna de estas características:

Historia previa úlcera o complicaciones GIEdad > de 65 añosTerapia concomitante con anticoagulantes, antiagregantes, corticoides orales o antidepresivosPresencia comorbilidad grave (cardiovascular, renal o hepática) diabetes o HTADosis máxima AINE periodos prolongadosAAS dosis bajas para prevención cardiovascular, además de un AINE, o antecedentes úlcera o sangrado gastrointestinal.

5. Inhibidores de la bomba de protones: ¿Se puede vivir sin ellos? Boletín INFAC. 2010;18.6. Recomendaciones para la prescripción de los inhibidores de la bomba de protones en el medio ambulatorio. Servei de Salut. Illes Balears. Junio2010.9. Rostom A, Dube C, Wells GA, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD002296. doi:10.1002/14651858.CD002296. Up-to-date 2009. Disponible en: http://www.mrw.interscience.wiley. com/cochrane/clsysrev/articles/CD002296/frame.html

Pacientes en tratamiento antiagregante y con factores de riesgo:

Historia previa de úlcera o complicaciones GI (hemorragia, perforación GI)Doble antiagregación: simultáneamente AAS y otro antiagreganteTratamiento concomitante con anticoagulantePresentación de mas de una de estas condiciones: Edad > 60 años, tratamiento concomitante glucocorticoides y síntomas dispepsia o reflujo gastroesofágico.

6. Recomendaciones para la prescripción de los inhibidores de la bomba de protones en el medio ambulatorio. Servei de Salut. Illes Balears. Junio2010.

Pacientes en tratamiento con un anticoagulante y con factores de riesgo 4

Historia previa de úlcera o complicaciones GIEdad > 60 añosTratamiento concomitante con AAS forma crónica o AINEMonitorizar International Normalized Ratio (INR) y ajustar dosis caso de prescribir IBP con antagonista vitamina K por riesgo interacción

Nuevos anticoagulantes orales: solo fichas técnicas dabigatrán y rivaroxabán especifican no observaron interacciones significativas con pantoprazol y otros IBP ( para dabigatrán ) y omeprazol (para rivaroxabán). No datos eficacia de disminuir riesgo HD si asociados 10

4. Grupo de trabajo Sector Zaragoza I Salud. Empleo de los inhibidores de la bomba de protones en la prevención de gastropatías secundarias a fármacos. Guía de Práctica Clínica. Enero 2012.10. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Fichas técnicas de medicamentos. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

Pacientes en tratamiento con corticoides

No existen directrices claras ni estudios permitan establecer recomendaciones precisas sobre indicación de gastroprotecciónSolo existe evidencia casos anteriormente descritos en tratamiento concomitante con AINE o antiagregante o pacientes de alto riesgo de hemorragia digestiva

4. Grupo de trabajo Sector Zaragoza I Salud. Empleo de los inhibidores de la bomba de protones en la prevención de gastropatías secundarias a fármacos. Guía de Práctica Clínica. Enero 2012.

Pacientes en tratamiento con ISRS

Diferentes estudios epidemiológicos sugieren ISRS pueden aumentar l riesgo hemorragia gastroduodenal sobre todo presencia otros factores riesgoHistoria previa de úlcera o complicaciones GIEdad > a 60 añosTratamiento concomitante con AINE, antiagregantes o anticoagulantes

12. Schelleman H, Brensinger CM, Bilker WB, Hennessy S. Antidepressant-warfarin interaction and associated gastrointestinal bleeding risk in a case-control study. PLoS One. 2011;6(6):e21447.

Pacientes con infección por Helicobacter Pylori

Infección He lic o ba c te r p ylo ri se considera factor riesgo independiente, adicional, y se debe abordar separadoDiferentes estudios demostrado infección He lic o ba c te r p ylo ri en pacientes alto riesgo sangrado digestivo o antecedentes de patología gástrica aumenta probabilidad hemorragia digestiva, incluso en estos pacientes, cuando indicado el tratamiento con AINE o AAS dosis bajas, se recomienda investigar presencia microorganismo y erradicarlo antes iniciar tratamiento

4. Grupo de trabajo Sector Zaragoza I Salud. Empleo de los inhibidores de la bomba de protones en la prevención de gastropatías secundarias a fármacos. Guía de Práctica Clínica. Enero 2012.

Para minimizar los efectos adversos gatrointestinales: 16,17,18

Utilizar mínima dósis necesaria AINE o AAS y tratar durante menor tiempo posibleNo prolongar innecesariamente doble antiagregaciónEmplear AINE vida media corta o evitar formulaciones liberación prolongadaUtilizar AINE menos gastrolesivo: ibuprofeno, aceclofenaco y celecoxibReducir dósis o suspender si es posible uso concomitante farmacos aumentan riesgo sangradoTomar AINE después comidasEvitar tabaco y no abusar alcoholAñadir al plan medicación medicamento antiulceroso en caso de presentar factores de riesgo

16. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, et al; Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35:1127-46. 17. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet. 2013;382:769-79. 18. De Abajo FJ, Gil MJ, Bryant V, Timoner J, Oliva B, García-Rodríguez LA. Upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, other drugs and interactions: a nested case-control study in a new general practice database. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:691-701.

• Fármacos demostrado mayor eficacia reducción riesgo hemorragia digestiva inducida AINE o AAS a dósis bajas: IBP y Misoprostol (peor tolerabilidad) (AH2 también)

• Más utilizados práctica son IBP (omeprazol): mayor evidencia prevención úlceras gástricas y duodenales, además más eficiente

• No podemos asumir efecto clase: omeprazol mayor evidencia prevención y tto efectos GI por AINES

• Todos indicación GP aprobada, excepto pantoprazol (úlcera gatroduodenal) y rabeprazol

9. Rostom A, Dube C, Wells GA, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD002296. doi:10.1002/14651858.CD002296. Up-to-date 2009. Disponible en: http://www.mrw.interscience.wiley. com/cochrane/clsysrev/articles/CD002296/frame.html20. Wilcox CM Jr. Gastrointestinal considerations in patients with cardiovascular disease using nonopioid analgesics for mild-to-moderate pain or cardioprotection. Am J Cardiol. 2006;97(9A):17-22.

• Mec.acción: base débil, pasa forma activa medio extremadamente ácido canalículos intracelulares célula parietal, inhibiendo enzima H+-K+-ATPasa (bomba protones).Efecto dosis-dependiente, inhibición altamente eficaz tanto secreción ácida basal como estimulada, independientemente del estímulo.

• Farmacocinética: lábil en pH ácido, por esto se administra gránulos recubrimiento entérico y encapsulados. La absorción tiene lugar en el intestino delgado a las 3-6 horas. La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral, es, aproximadamente, del 35%, incrementándose hasta, aproximadamente, el 60% después de la administración repetida una vez al día. Metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP) 80% dosis administrada vía oral se excreta metabolitos orina y resto heces procedentes principalmente secreción biliar. Función renal reducida, no se modifican biodisponibilidad sistémica y eliminación omeprazol. Alteraciones función hepática incremento del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo, pero con dosis diarias no tendencia del omeprazol acumularse.

• Se recomienda administración IBP por mañana, preferiblemente sin alimentos ( excepto esomeprazol cualquier hora con/sin alimentos )

• Problemas deglución: alternativa esomeprazol sobres o lansoprazol comprimidos bucodispersable; comprimidos gatrorresistentes no triturar, partir.

• IBP pueden considerarse equivalentes terapéuticos y intercambiables todos por omeprazol a dósis equipotentes:

Bien tolerados corto plazo, en larga evolución efectos adversos:

Osteopenia, osteoporosis y riesgo fractura: 21,22

Informe 2012 AEMPS:•incremento moderado riesgo fractura vertebral, cadera o muñeca•>1 año tto•Edad avanzada, dosis elevada o factores riesgo

21. AEMPS. Informe mensual de seguridad. Marzo 2012. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): riesgo de fracturas óseas. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/informeMensual/2012/marzo/informe-medicamentos.htm#p222. Anónimo. Ús prolongat d’inhibidors de la bomba de protons (IBP) i risc de fractures. Butlletí groc. 2012;25.

Neumonía: 5

•supresión ácida que originaría sobrecrecimiento flora bacteriana gastrointestinal y provocaría invasión pulmonar broncoaspiración •metanálisis 2012 datos 9 estudios cohortes y casos y controles: no uso de IBP (OR: 1,39 e intervalo de confianza [IC] 95% 1,09-1,76); IBP en los 30 días previos (OR: 1,65 e IC 95% 1,25-2,19); IBP a dosis altas (OR: 1,50 e IC 95% 1,33-1,68), e IBP a dosis bajas (OR: 1,17 e IC 95% 1,11-1,24) 23

•casos y controles 71.985 pacientes ambulatorios: aumento del riesgo de neumonía tomando IBP comparado con IBP en el pasado (OR: 1,29; IC 95%: 1,15-1,45) 24

5. Inhibidores de la bomba de protones: ¿Se puede vivir sin ellos? Boletín INFAC. 2010;18.23. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5:337-44. 24. Hermos JA, Young MM, Fonda JR, Gagnon DR, Fiore LD, Lawler EV. Risk of community-acquired pneumonia in veteran patients to whom proton pump inhibitors were dispensed. Clin Infect Dis. 2012; 54:33-42.

Infecciones entéricas por Clostridium difficile: •Food and Drug Administration publicó nota alertaba sobre riesgo diarrea por Clostridium difficile (C. difficile) en pacientes que usaban IBP 25

•Metanálisis reciente 51 estudios epidemiológicos (37 de casos y controles y 14 estudios de cohortes) encontró asociación significativa entre uso de IBP y infección C. difficile (OR: 1,65; IC 95%: 1,47-1,85) 26

25. Anónimo. Proton Pump Inhibitors (PPIs) - Drug Safety Communication: Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD) can be associated with stomach acid drugs. FDA U.S. Food and Drug Administration. 2012:1. ID 92145. Disponible en: http://www.fda.gov/Safety/ MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ ucm290838.htm 26. Tleyjeh IM, Bin Abdulhak AA, Riaz M, Alasmari FA, Garbati MA, AlGhamdi M, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e50836.

Déficit nutrientes: •Dificultad absorción vitamina B12 y calcio en condiciones hipergastrinemia, también casos reducción absorción hierro y magnesio con utilización IBP o AH2 (hierro ttos crónicos) 27

•2011 AEMPS informó hipomagnesemia producirse pacientes tratamiento IBP mínimo 3 meses y mayoría en tratamientos 1 año 28. Estudio prevalencia reciente asociación entre uso IBP y reducción niveles séricos magnesio pacientes tratados concomitantemente con diuréticos (OR: 1,54; IC 95% 1,22-1,95) 29

27. Vakil N. Prescribing proton pump inhibitors: is it time to pause and rethink? Drugs. 2012;72:437-45. 28. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa 2011/157, de 23 de diciembre de 2011: Riesgo de hipomagnesemia asociado a los medicamentos inhibidores de la bomba de protones (IBP). Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/ notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2011/ NI-MUH_27-2011.htm 29. Danziger J, William JH, Scott DJ, Lee J, Lehman LW, Mark RG, et al. Proton-pump inhibitor use is associated with low serum magnesium concentrations. Kidney Int. 2013;83:692-9.

Hipersecreción ácida de rebote: •Uso continuado IBP semanas cuando se retira IBP.•Se desconoce mecanismo acción y medidas preventivas para minimizar este efecto 27

•Algunas estrategias sugeridas: evitar retirada brusca (reducción paulatina) o cambiar tratamiento por AH2, como ranitidina, durante 4 semanas o duración tratamiento IBP no supere 2 semanas 30

27. Vakil N. Prescribing proton pump inhibitors: is it time to pause and rethink? Drugs. 2012;72:437-45. 30. Oscanoa Espinoza TJ. Seguridad de los inhibidores de la bomba de protones. Rev Gastroenterol Perú. 2011;31:49-55. Disponible en: http:// www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1022-51292011000100009& script=sci_arttext

Neoplasias: •En 2012, se publicó primer caso carcinoma secundario a hipergastrinemia por IBP tras más 15 años de tratamiento 2

•Descartar enfermedad neoplásica si úlcera

2. Madridejos R. Inhibidores de la bomba de protones y el balance riesgo/ beneficio. Butlletí d’informació terapèutica. Generalitat de Catalunya. 2013;24.

Reisgos de interacciones con otros medicamentos: •Interacciones farmacológicas forma similar para todo grupo de IBP y las más estudiadas debidas metabolismo hepático citocromo P450•IBP más evaluado omeprazol: interacciones más importantes con fármacos estrecho margen terapéutico (digoxina, fenitoína o antagonistas de la vitamina K)•Anticoagulantes orales antagonistas vitamina K: no necesario cambiar omeprazol por, ajustar dosis anticoagulante según INR 31

31. Esplugues JV, Martí-Cabrera M, Ponce J. Seguridad de la utilización de los inhibidores de la bomba de protones. Med Clin (Barc). 2006;127: 790-5.

Riesgos de interacciones con otros medicamentos:

•Más controversia: clopidogrel con omeprazol y esomeprazol. Actualmente, evidencia científica no concluyente y efecto de clase no se puede descartar manera definitiva 32,35:

• La AEMPS, en 2010, emitió informe desaconsejando uso concomitante clopidogrel con omeprazol y esomeprazol .

• Guía de práctica clínica reciente recomienda no necesario cambiar IBP en tratados clopidogrel, ya que evidencia científica no suficientemente sólida para afirmar mayor riesgo de episodios cardiovasculares

• práctica clínica diaria: más recomendable valorar manera individual necesidad asociar IBP al antiagregante según factores riesgo y valorar utilización AAS como antiagregante recomendado

32. Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, Grosso AM, Timmis A, Hemingway H, et al. Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort and within person study designs. BMJ. 2012;345:e4388. 33. Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis. Int J Cardiol. 2013;167: 965-74. 34. Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Huang H, et al. Adverse cardiovascular effects of concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel in pacients with coronary artery disease: a systematic reviw and meta-analysis. Arch Med Res. 2012;43:212-24. 35. Dunn SP, Steinhubl SR, Bauer D, Charnigo RJ, Berger PB, Topol EJ. Impact of proton pump inhibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the CAPRIE and CREDO trials. J Am Heart Assoc. 2013;2:e004564.

• Indicación tratamiento preventivo úlcera gatroduodenal: factores riesgo + efectos adversos (iatrogenia) + interacciones + cosste/beneficio + adhesión

• Tratamiento preventivo IBPs: AINES, antiagregantes, anticoagulantes, corticoides sistémicos o antidepresivos ISRS, con factores de riesgo GI ( edad avanzada, patología gastrointestinal , concomitante fármacos gastrolesivos).

• Antes pautar antiulceroso gastroprotector: considerar cambio tratamiento base (sustituir IANE por analgésico, necesario AD o doble antiagregación…) o estilo de vida (tbc, OH).

• AINES y AAS: menor dosis efectiva, menor tiempo necesario• Ibuprofeno: AINE menos gastrolesivo.• Recomendable AINES y AAS después comidas.• IBP elección: Omeprazol.• Tomar IBPS por mañana, en ayunas.• Cuidado uso crónico IBP: aumento incidencia osteoporosis, osteopenia,

neumonía, fracturas fragilidad, infección por C.difficile, deficit de absorción de nutrientes, hipersecreciónácida rebote, Nefritis intersticial aguda.

• No evidencia científica interacción omeprazol/clopidogrel. Si inhibidores de vitamina K ajustar INR

“Evaluar periódicamente riesgo/beneficio (papel clave MAP)”