Briviact (布瓦西坦[brivaracetam])使用说明书2016年第一版

批准日期：2016年2月19日；公司：UCB, Inc.

http://www.briviact.com/briviact-PI.pdf

FDA药品评价和研究中心中神经学产品部主任Billy

Dunn，M.D.说：“患者对可得到的各种癫痫发作药物可能有不同反应，”

“随Briviact的批准，我感到高兴患者对癫痫有新治疗选择。”

这些重点不包括安全和有效使用BRIVIACT®所需所有资料。请参阅BRIVIACT

完整处方资料。

BRIVIACT®(布瓦西坦[brivaracetam])片，为口服使用

BRIVIACT®(布瓦西坦)口服溶液

BRIVIACT®(布瓦西坦)注射液，为静脉使用

美国初次批准：2016

适应证和用途

BRIVIACT是适用为作为辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者部分发作性癫痫的

治疗。(1)

剂量和给药方法

⑴ 推荐起始剂量是50

mg每天2次。根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25

mg每天2次(50 mg每天)或至100 mg每天2次(200 mg每天)。(2.1)

⑵ 当口服给药是短暂不可行可能使用BRIVIACT注射液。

⑶ 肝受损：对肝受损的所有期，推荐起始剂量是25

mg每天2次；最大剂量是75 mg每天2次(2.5，8.7，12.3)。

剂型和规格

⑴片：10 mg，25 mg，50 mg，75 mg，和100 mg(3)

⑵ 口服溶液：10 mg/mL(3)

⑶ 注射液：50 mg/5 mL单剂量小瓶(3)

禁忌证

对布瓦西坦或在BRIVIACT中无活性成分的任何超敏性。(4)

警告和注意事项

⑴ 自杀行为和意念：对患者监视自杀行为和意念。(5.1)

⑴

神经学不良反应：对睡意和疲乏监视，和忠告患者不要驾驶或操作机械直至他

们对BRIVIACT已得到充分经验。(5.2)

⑵

精神学不良反应：行为反应包括精神症状，易怒，抑郁，攻击性行为，和焦虑

；对患者监视症状。(5.3)

⑶

超敏性：支气管痉挛和血管水肿：告知患者寻求立即医学护理。如发生超敏性

终止和不要再开始BRIVIACT。(5.4)

⑷ 抗癫痫药撤药：BRIVIACT应被逐步地撤去。(5.5)

不良反应

最常见不良反应(对BRIVIACT至少5%和至少比安慰剂更频2%)是睡意/镇静，眩

晕，疲乏，和恶心/呕吐。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系UCB，Inc.电话1-844-599-2273或FDA电话1-800-

FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

⑴

利福平[Rifampin]：因为减低的BRIVIACT浓度，建议同时用利福平患者中增加

BRIVIACT 剂量。(2.6，7.1)

⑵

卡马西平[Carbamazepine]：因为对卡马西平代谢物增加的暴露，如出现耐受

性问题，同时用BRIVIACT患者中考虑减低卡马西平剂量。(7.2)

⑶

苯妥英[Phenytoin]：因为苯妥英浓度可能增加，同时用BRIVIACT患者中应监

视苯妥英水平。(7.3)

⑷

左乙拉西坦[Levetiracetam]：当与左乙拉西坦共同给药BRIVIACT不增加治疗

获益。(7.4)

在特殊人群中使用

妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。(8.1)

完整处方资料

1 适应证和用途

BRIVIACT是适用为作为辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者中部分发作性癫痫

的治疗。

2 剂量和给药方法

2.1 给药信息

当开始治疗，不需要逐渐地剂量递增。推荐起始剂量是50 mg每天2次(100

mg每天)，根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能被向下调整至25

mg每天2次(50 mg每天)或向上至100 mg每天2次(200 mg每天)

[见临床研究(14)]。

当口服给药是短暂地不可行时，可能使用BRIVIACT注射液。BRIVIACT注射液

应被给予如同BRIVIACT片和口服溶液相同剂量和相同频数。

用BRIVIACT注射液临床研究经验是限制至4个连续天的治疗。

2.2 对BRIVIACT片和BRIVIACT口服溶液给药指导

BRIVIACT可用或静脉或口服给药开始。

BRIVIACT片和口服溶液可能有或无食物服用。

BRIVIACT片

BRIVIACT片应与液体整吞。BRIVIACT片不应该咀嚼或碾碎。

BRIVIACT口服溶液

建议用一个经校正的测量装置准确地测量和输送被处方剂量。一个家用茶匙或

汤匙，不是适宜的测量装置.

当使用BRIVIACT口服溶液，无需稀释。BRIVIACT口服溶液也可通过一个鼻胃

管或胃造口[gastrostomy]管给药。

在首次打开瓶子保留5个月后遗弃任何已用过BRIVIACT口服溶液。

2.3 对BRIVIACT注射液制备和给药指导

BRIVIACT注射液只为静脉使用。

制备

BRIVIACT注射液可被静脉地给予无进一步稀释或被下列稀释液混合：

稀释液

0.9%氯化钠注射液，USP

乳酸林格氏注射液

5%葡萄糖注射液，USP

给药

BRIVIACT注射液应被历时2至15分钟静脉地给药。

非肠道药物产品，任何时候溶液和容器允许，在给药前应肉眼视察颗粒物质和

变色。不应使用有颗粒物质或变色的产品。BRIVIACT注射液是仅为单次剂量。

贮存和稳定性

已稀释溶液不应在室温被贮存超过4小时和可能在聚氯乙烯(PVC)袋中贮存。遗

弃BRIVIACT注射液小瓶内容物的任何未使用部分。

2.4 BRIVIACT的终止

为了缩小癫痫发作风险频数和癫痫状态避免从BRIVIACT突然撤药[见警告和注

意事项(5.5)和临床研究(14)]。

2.5 有肝受损患者

对肝受损的所有期，推荐起始剂量是25 mg每天2次(50

mg每天)和推荐最大剂量是75 mg每天2次(150 mg每天)

[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。

2.6 与利福平共同给药

在同时用利福平患者中增加BRIVIACT剂量至100%(即，剂量增倍)

[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

片

● 10 mg：白色至灰白色，圆，膜包衣，和在一侧凹陷有"u10"。

● 25 mg：灰色，椭圆，膜包衣，和在一侧凹陷有"u25"。

● 50 mg：黄色，椭圆，膜包衣，和在一侧凹陷有"u50"。

● 75 mg：紫色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有“u75”。

● 100 mg：灰绿色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有“u100”。

口服溶液

● 10 mg/mL：略微粘稠，透明，无色至淡黄色，树莓味[raspberry-

flavored]液体。

注射液

● 50 mg在5 mL在一个单剂量小瓶，它是透明，无色，无菌溶液。

4 禁忌证

对BRIVIACT中布瓦西坦或任何无活性成分超敏性(曽发生支气管痉挛和血管水

肿)[见警告和注意事项(5.4)]。

5 警告和注意事项

5.1 自杀行为和意念

抗癫痫药(AEDs)，包括BRIVIACT，在对任何适应证服用这些药物患者自杀的

想法或行为的风险增加。用任何AED对任何适应证治疗患者应被监视对抑郁，

自杀想法或行为的出现或恶化，和/或在情绪或行为中任何不寻常变化。

在11种不同AEDs的199例安慰剂-对照临床试验的合并分析(单-

和辅助治疗)显示患者随机至

AEDs之一与随机至安慰剂患者比较自杀想法或行为风险约倍增(调整后相对风

险1.8，95%

CI:1.2，2.7)。在这些试验中，有中位治疗时间12周，在27,863例AED-

治疗患者中自杀行为或意念估算的发生率为0.43%，与之比较在16,029例安慰

剂-

治疗患者中0.24%，代表对每530例患者治疗增加约一个自杀想法或行为病例

。在试验中药物-治疗患者有四例自杀和在安慰剂-

治疗患者无，但数量太少不允许做出关于药物影响自杀任何结论。

用AEDs观察到自杀的想法或行为的风险增加早在用AEDs药物治疗后一周和评

估治疗时间持续。因为被包括在分析中大多数试验没有延伸超过24周，超过24

周自杀的想法或行为的风险不能被评估。在被分析数据中，各种药物中自杀的

想法或行为的风险是一般地一致。有不同作用机制的AEDs和跨越适应证的一个

范围增加风险的发现提示风险应用于所有AEDs使用对任何适应证。在被分析的

临床试验中，风险实质上不受年龄(5-

100岁)变化。表1显示对所有被评价AEDs按适应证的绝对和相对风险。

在临床试验中有癫痫患者与在临床试验中有精神病或其他情况患者比较，对自

杀的想法或行为相对风险较高，但对癫痫和精神适应证绝对风险差别是相似。

任何人考虑处方BRIVIACT或和人其他AED必须平衡自杀想法或行为的风险与未

治疗疾病的风险。对其中AEDs被处方的癫痫和许多其他疾病是它们本身伴随患

病率和死亡率和自杀想法和行为的一个增加风险。治疗期间自杀想法和行为出

现，应考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否可能与正在治疗疾病相关。

5.2 神经学不良反应

BRIVIACT致睡意，疲乏，眩晕，和协调障碍。患者应对这些体征和症状被监视

和忠告不要驾驶或操作机械直至他们对BRIVIACT已得到足够经验衡量是否它不

良地影响他们驾驶或操作机械的能力。

睡意和疲乏

BRIVIACT致在睡意和疲乏-

相关不良反应(疲乏，乏力，全身乏力，嗜睡，镇静，和昏睡)剂量-

依赖增加[见不良反应(6.1)]。在3期对照辅助性癫痫试验，随机至接受BRIVIAC

T至少50 mg/day患者这些事件被报道为25%( 20%在50 mg/day，26%在100

mg/day，和27%在200

mg/day)与之比较接受安慰剂患者为14%。在治疗早期风险最大但可发生在任

何时间。

眩晕和步态及协调障碍

BRIVIACT致不良反应与眩晕和步态和协调障碍相关(眩晕，头晕，平衡障碍，

共济失调，眼球震颤，步态障碍，和异常协调)

[见不良反应(6.1)]。在3期对照辅助性癫痫试验，这些事件被报道在16%患者随

机至接受BRIVIACT至少50

mg/day与之比较接受安慰剂患者为10%。在治疗早期风险最大但可发生在任

何时间。

5.3 精神学不良反应

BRIVIACT致精神学不良反应。在3期对照辅助性癫痫试验，接受BRIVIACT患者

约13%报道精神学不良反应(至少50

mg/day)与之比较接受安慰剂患者为8%。精神事件包括非-

精神症状(易怒，焦虑，神经紧张，攻击性，好战性，愤怒，激动，坐立不安，

抑郁，郁闷，哭泣，冷淡，情绪变化，情绪波动，影响不稳，精神运动亢进，

异常行为，和调节障碍)和精神症状两方面(精神疾病与幻觉，妄想，急性精神

病，和精神病行为一起)。总共1.7%成年患者用BRIVIACT治疗因为精神学反应

终止治疗与之比较接受安慰剂患者为1.3%。

5.4 超敏性：支气管痉挛和血管水肿

BRIVIACT可能致超敏性反应。服用BRIVIACT患者曽报道支气管痉挛和血管水

肿，如一例患者用BRIVIACT治疗后发生超敏性反应，药物应被终止。

对布瓦西坦或任何无活性成分有以前超敏性反应患者禁忌BRIVIACT

[见禁忌证(4)]。

5.5 抗癫痫药撤药

如同用大多数抗癫痫药，因为增加的癫痫发作频数和癫痫状态的风险一般应逐

步地撤去BRIVIACT

[见剂量和给药方法(2.4)和临床研究(14)]。但如因为一个严重不良事件需要撤药

，可考虑迅速终止。

6 不良反应

在说明书其他处描述以下严重不良反应：

● 自杀行为和意念[见警告和注意事项(5.1)]

● 神经学不良反应[见警告和注意事项(5.2)]

● 精神学不良反应[见警告和注意事项(5.3)]

● 超敏性：支气管痉挛和血管水肿[见警告和注意事项(5.4)]

● 抗癫痫药撤药[见警告和注意事项(5.5)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与

另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在成年癫痫患者进行的所有对照和非对照试验，BRIVIACT被给予作为辅助治疗

至2437例患者。这些患者中，1929例被治疗共至少6个月，1500例共至少12

个月，1056例共至少24个月，和758共至少36个月。在有部分发作性癫痫患者

3期安慰剂-

对照研究的合并分析中总共1558例患者(1099例患者用BRIVIACT治疗和459例

患者用安慰剂治疗)构成安全性人群(研究1，2，和3)

[见临床研究(14)]。在表2中展示的不良反应是根据这个安全性人群；在这些研

究治疗的中位长度为12周。在那些研究中患者，约51%为男性，74%为高加索

人，和中位年龄为38岁。在3期对照癫痫研究，用BRIVIACT治疗患者68%发生

不良事件和用安慰剂治疗为62%。用BRIVIACT治疗剂量至少50

mg/day患者发生频数至少5%和大于安慰剂的最常见不良反应为睡意和镇静(1

6%)，眩晕(12%)，疲乏(9%)，和恶心和呕吐症状(5%)。

对随机至接受BRIVIACT在推荐剂量50 mg，100 mg，和200

mg/day患者，由于不良事件的终止率分别为5%，8%,和7%，与之比较随机至

接受安慰剂患者为4%。

表2列出对BRIVIACT剂量至少50

mg/day对BRIVIACT发生比安慰剂更频至少2%的不良反应。

在表2中列出不良反应中除了睡意和镇静没有明显的剂量-依赖增加。

血液学异常

BRIVIACT可致血液学异常。在3期对照辅助性癫痫研究，总共1.8%的BRIVIAC

T-治疗患者和1.1%的安慰剂-

治疗患者有至少一次临床上意义减低的血细胞计数(<3.0 x

109/L)，和0.3%的BRIVIACT-治疗患者和0%安慰剂-

治疗患者有至少一次临床上意义减低的嗜中性计数(<1.0 x 109/L)。

用BRIVIACT注射液不良反应

用BRIVIACT注射液不良反应是一般地相似于用BRIVIACT片观察到。接受BRIVI

ACT注射液至少3%患者发生其他不良事件包括味觉障碍，欣快情绪，醉的感觉

，和输注部位疼痛。

按性别比较

按性别不良反应的发生率无显著差别。

7 药物相互作用

7.1 利福平

在当接受用利福平同时治疗患者，与利福平共同给药因为CYP2C19诱导可能减

低BRIVIACT血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。处方者应增加BRIVIACT剂量上至

100%(即，倍增剂量) [见剂量和给药方法(2.6)]。

7.2 卡马西平

用卡马西平共同给药对卡马西平-环氧，卡马西平的活性代谢物暴露可能增加。

尽管可得到的数据没有揭示任何安全性担忧，当共同给药如提出耐受性问题，

应考虑卡马西平剂量减低[见临床药理学(12.3)]。

7.3 苯妥英

因为BRIVIACT可能增加苯妥英的血浆浓度，当患者同时BRIVIACT是被添加至

应监视苯妥英水平或终止正在进行的苯妥英治疗[见临床药理学(12.3)]。

7.4 左乙拉西坦

当两药被共同给药，BRIVIACT不提供对左乙拉西坦增加治疗获益[见临床研究(

14)]。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别C

在妊娠妇女没有适当和对照良好研究。在动物研究中，在血浆暴露大于临床暴

露布瓦西坦

产生发育毒性的证据。妊娠期间只有如潜在获益公正地胜过对胎儿潜在风险才

应使用BRIVIACT。

在器官形成阶段布瓦西坦的口服给药(0，150，300，或600

mg/kg/day)至妊娠大鼠不产生任何显著母体或胚胎胎儿毒性。最高被测试剂

量是伴随母体血浆暴露(布瓦西坦血浆浓度相比时间曲线下面积，一个暴露量度

，AUC)约为在人中在最大推荐剂量(MRD) 200

mg/day暴露的30倍。在器官形成阶段期间对妊娠兔口服给药布瓦西坦(0，30

，60，120，或240 mg/kg/day)

在最高测试剂量导致胚胎胎儿死亡率和减低胎兔体重，它也对母体毒性。最高

无效应剂量120 mg/kg/day)是伴有母体血浆暴露约在MRD时人暴露4倍。

当妊娠和哺乳至始至终布瓦西坦(0，150，300，或600

mg/kg/day)是口服给予大鼠，在最高剂量在子代中观察到生长减低，性成熟

延迟(雌性)，和长期神经行为变化。最高无效应剂量(300

mg/kg/day)为伴有母体血浆暴露约在MRD时人暴露的7倍。

妊娠注册

医生们被忠告建议服用BRIVIACT妊娠患者纳入北美抗癫痫药妊娠注册。通过电

话免费电话号1-888-233-2334可以做到，和必须由患者她们自己做。

在网址http://www.aedprenancyregistry.org/也可找到有关注册信息。

8.2 阵痛和分娩

不知道BRIVIACT在人中对阵痛和分娩的影响。

8.3 哺乳母亲

不知道BRIVIACT是否被排泄在人乳汁中。在大鼠研究中曽显示布瓦西坦排泄在

乳汁。

因为许多药物被排泄至人乳汁，应做出决定是否终止哺乳或终止BRIVIACT，考

虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

已被确定在16岁青少年BRIVIACT安全性和有效性[见临床研究(14)].

尚未确定在低于16岁患者中BRIVIACT的安全性和有效性。

在幼年大鼠和犬中研究布瓦西坦对产后新生畜生长和发育的潜在不良影响。

口服给药(0，150，300，或600

mg/kg/day)至大鼠在发育的新生和幼年阶段期间导致死亡率增加，体重增量

减低，延迟雄性性成熟，和在最高测试剂量不良神经行为效应和在所有剂量减

小脑大小和体重。因此，没有确定无-

效应剂量；在幼年大鼠最低测试剂量是伴有血浆暴露(AUC)约在成年在最大推

荐剂量(MRD)200

mg/day暴露的2倍。在犬中，在发育的新生和幼年期自始至终口服给药(0，15

，30，或100

mg/kg/day)诱发肝变化相似于在成年动物在最高剂量时观察到但对生长，骨

密度或强度，神经学测试，或神经病理学评价无不良影响。总体无效应剂量(30

mg/kg/day)和对发育参数不良影响的无-影响剂量(100

mg/kg/day)为伴有血浆暴露约分别等同于和4倍于成年人在MRD时的暴露。

8.5 老年人使用

在双盲，安慰剂-对照癫痫试验(n=38)

65岁和以上患者的数量不充分不允许适当评估BRIVIACT在这个人群的有效性

。一般说来，对一位老年患者剂量选择应是明智的，通常开始于给药范围的低

端，反映较大频数的减低肝，肾，或心功能，和的同时疾病或其他药物治疗[见

临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损

对有受损的肾功能患者无需剂量调整。在有肾病终末期进行透析患者中没有数

据，和在这个患者群建议不使用BRIVIACT[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损

因为在BRIVIACT暴露中增加，建议对肝受损所有期调整剂量[见剂量和给药方

法(2.5)和临床药理学(12.3)]。

9 药物成瘾和依赖性

9.1 受控物质

BRIVIACT含布瓦西坦(美国毒品滥用稽查室DEA评审后确定时间表)。

9.2 成瘾

在一项人成瘾潜能研究，单剂量BRIVIACT在治疗和超治疗剂量与阿普唑仑[alp

razolam](C-IV)(1.5 mg和3 mg)比较。BRIVIACT在推荐单剂量(50

mg)比阿普唑仑引起较少镇静和欣快效应；但是，BRIVIACT超治疗单剂量(200

mg和1000 mg)与对成瘾其他测量是相似于阿普唑仑。

9.3 依赖性

在安慰剂-

对照辅助治疗研究合并评述中没有用BRIVIACT身体依赖性潜能或一个戒断综合

征的证据[见警告和注意事项(5.5)]。

10 药物过量

在人中用BRIVIACT药物过量临床经验有限。在一例患者服用BRIVIACT的一个

单剂量1400

mg报道睡意和眩晕(最高推荐单剂量14倍)。用BRIVIACT过量报道以下不良反

应：头晕，平衡障碍，疲乏，恶心，复视，焦虑，和心动过缓。一般说来，伴

随BRIVIACT过量不良反应是与已知不良反应一致。对用BRIVIACT过量没有特

异性抗毒药。在过量事件中，应使用任何过量处理的标准医学实践。应确保一

个适当气道，加氧和通气；建议监视心率和节律和生命征象。应联系一个合格

的毒物控制中心为对处理用BRIVIACT过量更新信息。对用血液透析去除布瓦西

坦没有数据，但因为布瓦西坦在尿中排泄低于10%，不期望血液透析增强BRIVI

ACT清除率。

11 一般描述

BRIVIACT(布瓦西坦[brivaracetam])的化学名为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-

propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl]

butanamide。它的分子式为C11H20N2O2和它的分子量为212.29。化学结构

式为：

布瓦西坦是一种白色至灰白色结晶粉。它是非常溶于水，缓冲液(pH

1.2，4.5，和7.4)，乙醇，甲醇,和冰醋酸。它是自由地溶于乙腈和丙酮和溶于

甲苯。在正己烷中非常微溶。

片

BRIVIACT片是为口服给药和含以下无活性成分：羧甲基纤维素钠，一水乳糖，

betadex(β-环糊精)，无水乳糖，硬脂酸镁，和薄膜包衣剂指定下面：10

mg片：聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇3350，二氧化钛25 mg和100

mg片：聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，黑色氧化

铁50

mg片：聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，氧化铁红

75

mg片：聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇3350，二氧化钛，黄色氧化铁，氧化铁红

，黑色氧化铁。

口服溶液

BRIVIACT口服溶液含10

mg布瓦西坦每mL。无活性成分是枸橼酸钠，无水枸橼酸，对羟基苯甲酸甲酯

，羧甲基纤维素钠，三氯蔗糖，山梨醇溶液，丙三醇，覆盆子味，和纯水。

注射液

BRIVIACT注射液是一个透明，无色液体提供以一个无菌，无防腐剂溶液。BRI

VIACT注射液 含10 mg布瓦西坦每mL为静脉给药。一小瓶含50

mg布瓦西坦药物物质。它含以下无活性成分：乙酸钠(三水化物)，冰醋酸(为p

H调整至5.5)，氯化钠，和注射用水。

12 临床药理学

12.1 作用机制

不知道BRIVIACT发挥其抗惊厥活性的精准机制。布瓦西坦显示一个高度和选择

性亲和力对在脑中突触小泡蛋白2A(SV2A)，这可能有助于抗惊厥作用。

12.2 药效动力学

与乙醇相互作用

在一项健康受试者药代动力学和药效动力学相互作用研究，共同给药 of

BRIVIACT(单剂量200

mg[大于最高推荐单剂量2倍])和乙醇(连续静脉输注实现一个血乙醇浓度60

mg/100 mL

5小时期间)增加乙醇对精神运动功能，注意力，和记忆的影响。BRIVIACT和乙

醇的共同给药引起在扫视峰值速度，追求平稳，自适应跟踪性能，和视觉模拟

评分(VAS)警觉从基线较大减低，和与单独BRIVIACT或单独乙醇比较身体摇摆

和扫视反应时间从基线更大增加。当用BRIVIACT和乙醇共同给药时立即单词回

忆得分普遍地较低。

心脏电生理学

在一个剂量4倍于最大推荐剂量，BRIVIACT不延长QT间隔至临床上相关程度。

12.3 药代动力学

BRIVIACT片，口服溶液，和注射液可以互换使用。在推荐剂量布瓦西坦表现线

性和时间-无关药代动力学。

吸收

布瓦西坦是高度可渗透的和口服给药后被迅速地和几乎完全地被吸收。药代动

力学是剂量-正比例从10至600

mg(从一个范围延伸超过在剂量和给药方法中描述的最小和最大单次给药剂量

水平[见剂量和给药方法(2.1)])。对片无食物服用中位Tmax是1小时(范围0.25至

3小时)。与一个高-

脂肪餐共同给药减慢吸收，但吸收程度维持不变。特别地，当一个50

mg片是给予与一个高-

脂肪餐，Cmax(在一个剂量间隔，一个暴露度量[metric])在一个剂量间隔期间

的最高布瓦西坦血浆浓度是减低37%和Tmax被延迟3小时，但AUC(area

under the

布瓦西坦血浆浓度相比时间曲线，一个暴露量度)是基本上无变化(减低5%)。

分布

布瓦西坦是弱地与血清蛋白质结合(≤20%)。分布容积是0.5

L/kg，一个数值接近机体总水容积。布瓦西坦是迅速地和均匀地分布在大多数

组织中。

消除

代谢

布瓦西坦是主要地通过酰胺部分的水解被代谢形成相应羧酸代谢物。和在其次

地通过丙级侧链上的羟基化形成羟基代谢物。水解反应是通过肝和肝外酰胺酶

介导。羟基化通路主要是通过CYP2C19介导。在人受试者具有在CYP2C19遗

传变异，羟基代谢物的生成被减低2-倍或10-

倍，而布瓦西坦本身的血水平是分别增高22%或42%，在有一个或两个突变等

位基因个体。

CYP2C19弱代谢型和用CYP2C19抑制剂患者可能需要剂量减低。通过羟基代

谢物上酰胺部分的水解或羧酸代谢物上丙基侧链的羟基化(主要地通过CYP2C9)

创建另外一个羟酸代谢物。 3个代谢物没有一个是药理学活性。

排泄

布瓦西坦是主要地通过代谢和通过在尿中排泄消除。在摄入后72小时内超过95

%的剂量，包括代谢物，是在尿中排泄。粪便排泄占剂量的低于1%。低于10%

剂量在尿中未变化被排泄。34%剂量是以羧酸代谢物在尿中被排泄。末端血浆

半衰期(t1/2)是约9小时。

特殊人群

年龄

老年人群：在老年受试者一项研究中(65至79岁；肌酐清除率53至98

mL/min/1.73 m²)接受BRIVIACT 200

mg每天2次(最高推荐剂量2倍)，在65至75和>75岁组布瓦西坦的血浆半衰期

分别为7.9小时和9.3小时。布瓦西坦的稳态血浆清除率是略微较低于(0.76

mL/min/kg)年轻健康对照(0.83 mL/min/kg)。

性别

男性和女性受试者间未观察到布瓦西坦药代动力学差别。

种族/民族

一项群体药代动力学分析比较高加索和非-

高加索患者显示无显著药代动力学差别。

肾受损

一项研究在有严重肾受损受试者(肌酐清除率 <30

mL/min/1.73m²和不需要透析)揭示布瓦西坦的血浆AUC相对于健康对照为中

度地增加(21%)，而酸，羟基，和羟酸代谢物的AUCs分别增加3-倍，4-

倍，和21-倍。这些无活性代谢物的肾清除率为减低10-

倍。在进行血液透析患者中尚未研究布瓦西坦[见在特殊人群中使用(8.6)]。

肝受损

在有肝硬化，Child-

Pugh级别A，B，和C受试者中一项药代动力学研究，显示布瓦西坦暴露与匹配

的健康对照比较分别增加50%，57%，和59%[见剂量和给药方法(2.5)和在特殊

人群中使用(8.7)]。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

药物-代谢酶抑制作用

布瓦西坦不抑制CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2D6，或3A4。布瓦西坦

微弱地抑制CYP2C19和预期在人中将不引起CYP2C19显著抑制作用。布瓦西

坦为环氧水解酶的一个抑制剂，(IC50 = 8.2

μM)，提示布瓦西坦在体内可能抑制酶。

药物-代谢酶诱导作用

布瓦西坦在浓度至10

μM引起小或无CYP1A2，2B6，2C9，2C19，3A4，和环氧水解酶mRNA的表

达的变化。可能布瓦西坦在体内不诱导这些酶。

转运蛋白

布瓦西坦不是P-

gp，MRP1，或MRP2的底物。布瓦西坦不抑制或弱抑制BCRP，BSEP，MAT

E1，MATE2/K，MRP2，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP

1B3，或P-gp，提示布瓦西坦在体内可能不抑制这些转运蛋白。

在体内药物相互作用的评估

与抗癫痫药(AEDs)药物相互作用研究

从所有2和3期研究和在安慰剂-

对照，3期研究在辅助治疗在部分发作性癫痫的治疗的人群暴露-

反应分析血浆药物浓度的合并分析中研究BRIVIACT(25 mg每天2次至100

mg每天2次)和其他AEDs间潜在的相互作用。没有相互作用需要改变BRIVIACT

的剂量。用卡马西平和苯妥英相互作用可能是临床上重要[见药物相互作用(7.2)

和(7.3)]。表3总结相互作用。

与其他药物药物相互作用研究

其他药物对BRIVIACT的影响

用CYP抑制剂或转运蛋白抑制剂共同给药可能不显著影响布瓦西坦暴露。

与利福平共同给药减低布瓦西坦血浆浓度45%，一种影响或许是CYP2C19诱导

的结果[见剂量和给药方法(2.6)和药物相互作用(7.1)]。

口服避孕药

BRIVIACT 200

mg每天2次(推荐最大每天剂量的2倍)与一个含炔雌醇[ethinylestradiol](0.03

mg)和左炔诺孕酮[levonorgestrel](0.15

mg)口服避孕药的共同给药分别减低雌激素和孕激素AUCs

27%和23%，对排卵的抑制无影响。但是，BRIVIACT 50

mg每天2次与一个含炔雌醇(0.03 mg)和左炔诺孕酮l(0.15

mg)口服避孕药的共同给药不显著影响任一物质的药代动力学。期望相互作用

没有临床意义。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

癌发生

在一项致癌性研究在小鼠，口服给予布瓦西坦(0，400，550，或700

mg/kg/day)共104周在雄性小鼠在两个测试最高剂量。增加肝肿瘤的发生率(

肝细胞腺瘤和癌)。在剂量(400

mg/kg)不伴有肝肿瘤增加，血浆暴露(AUC)是约等于在人中在最大推荐剂量(

MRD)200 mg/day时暴露。口服给药(0，150，230，450，or 700

mg/kg/day)给大鼠共104周在最高测试剂量在雌性大鼠中导致胸腺肿瘤(良性

胸腺瘤)发生率增加。在最高剂量不伴有胸腺中肿瘤增加，血浆暴露为在人中M

RD时约9倍。

突变发生

布瓦西坦在体外遗传毒性是阴性(Ames，小鼠淋巴瘤，和CHO染色体畸变)和体

内(大鼠骨髓微核)试验。

生育力受损

布瓦西坦在交配前和早期怀孕自始至终的口服给药(0，100，200，或400

mg/kg/day)至雄性和雌性大鼠对生育力不产生不良影响。最高测试剂量伴有

在人中在MRD时血浆暴露约6(雄性)和13雌性)倍。

14 临床研究

在3项固定剂量，随机化，双盲，安慰剂-

对照，多中心研究(研究1，2,和3)，其中包括1550例患者在有或无继发性泛化

部分发作性癫痫确定BRIVIACT作为辅助治疗的有效性。被纳入患者有部分发作

性癫痫用1至2个同时抗癫痫药(AEDs)没有适当地控制。在各个这些研究中，72

%至86%患者是服用2个或更多同时AEDs有或无迷走神经刺激。跨越3项研究中

位基线癫痫发作频数为9次癫痫发作每28天。患者有癫痫的均数时间约23年。

所有试验有一个8-

周基线期，此时患者被要求有至少8次部分发作性癫痫。基线期接着一个12-

周治疗期。在这些研究中没有滴定期。研究1比较BRIVIACT的剂量50

mg/day和100 mg/day与安慰剂。研究2比较BRIVIACT的一个剂量50

mg/day与安慰剂。研究3比较BRIVIACT的剂量100 mg/day和200

mg/day与安慰剂。BRIVIACT被给予以在等同地分次每天2次剂量。BRIVIACT

治疗的终止时，患者被向下-滴定调整为接受25，50，和100

mg每天2次BRIVIACT患者分别历时1-，2-，和4-周时间。

在研究1和研究2主要疗效结局为在7-

天时部分发作性癫痫频数是超过安慰剂减低百分率，而对研究3主要结局是在2

8-天中部分发作性癫痫频数超过安慰剂减低百分率。

对所有三项研究对统计显著性的标准为p<0.05。表4展示主要疗效结局超过安

慰剂在癫痫发作频数百分率变化，根据每项研究方案定义的7-和28-

天癫痫发作频数疗效结局。

图1展示在3项关键性研究中对所有合并患者每28天按类别部分发作性癫痫频数

从基线减低患者的百分率。

患者其癫痫发作频数增加在其左侧显示“变坏”

有部分发作性癫痫频数从基线减低百分率改善的患者被显示在最右边的4个类别

。

图1：跨越所有三项双盲试验对BRIVIACT和安慰剂按癫痫发作反应的类别患者

的比例

用左乙拉西坦治疗

在研究1和2，其中评价BRIVIACT剂量50 mg和100

mg天，患者的约20%是同时用左乙拉西坦。虽然患者数是有限，当BRIVIACT

被添加至左乙拉西坦，BRIVIACT没有提供添加获益。

尽管研究3排除同时用左乙拉西坦患者，研究3评价100和200

mg每天，在这个研究约54%患者以前曽暴露至左乙拉西坦。

16 如何供应/贮存和处置

16.1 如何供应

BRIVIACT片

● 10

mg是白色至淡白色，圆，膜包衣，和一侧凹陷有"u10"。它们被供应如下:

60片瓶 NDC 50474-370-66

● 25 mg是灰色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有"u25"。它们被供应如下：

60片瓶 NDC 50474-470-66

100片单元剂量纸盒 NDC 50474-470-09

● 50 mg是黄色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有"u50"。它们被供应如下：

60片瓶 NDC 50474-570-66

100片单元剂量纸盒 NDC 50474-570-09

● 75 mg是紫色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有“u75”，它们被供应如下：

60片瓶 NDC 50474-670-66

● 100

mg是绿灰色，椭圆，膜包衣，和一侧凹陷有“u100”。它们被供应如下：

60片瓶 NDC 50474-770-66

100片单元剂量纸盒 NDC 50474-770-09

BRIVIACT口服溶液

● 10

mg/mL是一个略微粘稠，透明，无色至淡黄色，覆盆子味的液体。在棕色玻璃

瓶内供应:

300 mL瓶 NDC 50474-870-15

BRIVIACT注射液

● 50 mg/5 mL是一个透明，无色，无菌溶液在无色单剂量玻璃小瓶内供应。

10小瓶纸盒 NDC 50474-970-75

16.2 贮存和处置

贮存在25°C(77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)间。见USP控制室温。

不要冻结BRIVIACT注射液或口服溶液。

遗弃首次打开瓶保留5个月后的任何未使用BRIVIACT口服溶液。

BRIVIACT注射液小瓶是仅为单剂量使用[见剂量和给药方法(2.3)]。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

自杀行为和意念

与患者，他们的护理员，和/或家庭商讨抗癫痫药，包括BRIVIACT，可能增加

自杀想法和行为的风险，和忠告患者将警戒对抑郁症状出现或恶化；在情绪或

行为中不寻常变化；或自杀想法，行为，或关于自我危害想法。忠告患者，他

们的护理员，和/或家庭报告担忧行为立即地告知卫生保健提供者

[见警告和注意事项(5.1)]。

神经学不良反应

与患者商讨BRIVIACT致睡意，疲乏，眩晕，和步态障碍。这些不良反应，如观

察到，是更可能发生在治疗早期但可能发生在任何时间。忠告患者不要驾驶或

操作机械直至他们已得到成分经验对BRIVIACT衡量是否它不良地影响他们驾驶

或操作机械的能力[见警告和注意事项(5.2)]。

精神学不良反应

忠告患者BRIVIACT致行为变化(如，攻击性，激动，愤怒，焦虑，和易怒)和精

神症状。指导患者报告这些症状立即地至其卫生保健提供者[见警告和注意事项

(5.3)]。

超敏性：支气管痉挛和血管水肿

忠告患者用BRIVIACT可能发生超敏性的症状包括支气管痉挛和血管水肿。他们

经受超敏性的体征和症状指导他们寻求立即医学护理[见警告和注意事项(5.4)]

。

抗癫痫药撤药

忠告患者未咨询他们的卫生保健提供者不要终止使用BRIVIACT。BRIVIACT应

正常地被逐渐地撤药减低对增加的癫痫发作频数和癫痫状态[见警告和注意事项

(5.5)]。

妊娠

忠告患者告知他们的卫生保健提供者如她们BRIVIACT治疗期间成为妊娠或意向

成为妊娠。鼓励患者参加北美抗癫痫药妊娠注册如她们成为妊娠。这个注册收

集关于妊娠期间抗癫痫药安全性的信息[见在特殊人群中使用(8.1)]。

给药指导

与患者商讨BRIVIACT可有或无食物被服用。指导患者BRIVIACT片应与液体整

吞服和不要咀嚼或压碎[见剂量和给药方法(2.2)]‘

忠告患者BRIVIACT口服溶液的剂量应用校正过测量装置测量和不是一个家用茶

匙。指导患者在首次打开瓶后5个月遗弃任何未使用的BRIVIACT口服溶液[见剂

量和给药方法(2.2)]