ECULIZUMAB EN PACIENTES CON SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - JUNIO DE 2017 ACTUALIZACIÓN

Autores1: Arango Vélez Elkin Fernando, Arroyave Claudia Lucía, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Botero Juan Pablo, Zuluaga Héctor, Pachón Inés.

RESUMEN

Introducción: Los pacientes con Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) padecen un trastorno raro con un pobre pronóstico, debido a que el tratamiento convencional se acompaña de una mortalidad importante y daño de la función renal que los lleva a diálisis o trasplante renal (TR), y deterioro la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). El eculizumab (EC) parece ser una alternativa de intervención para para estos pacientes. Objetivo: Evaluar la eficacia del EC en el tratamiento de pacientes con SHUa. Metodología: Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas, ensayos clínicos con asignación al azar, estudios observacionales y evaluaciones de tecnologías en salud. La definición de desenlaces y las recomendaciones, se hicieron de acuerdo al GRADE. Las búsquedas se realizaron en Pubmed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database y otras bases de datos de evaluación de tecnologías. Resultados: Se incluyeron cuatro estudios prospectivos fase II sin grupo control, donde se mostró que en los pacientes con SHUa, el EC redujo los desenlaces críticos (mortalidad, necesidad de diálisis en quienes la recibían previo al inicio del medicamento y el rechazo del injerto en los que requirieron TR; mejoró los desenlaces importantes (aumentó la proporción de pacientes libres de microangiopatía trombótica, redujo el riesgo de recaída luego de TR y mejoró la CVRS; existe riesgo de infecciones graves relacionadas con el medicamento. El EC tiene un perfil de seguridad adecuada y los pacientes lo toleran bien. Conclusiones y recomendaciones: existe una evidencia de muy baja calidad sobre la eficacia del EC pacientes con SHUa. A pesar de ello, se recomienda usarlo en estos pacientes, debido los importantes beneficios que se hallaron en los estudios y a la consistencia de dichos resultados en estas investigaciones. (Recomendación Débil) Palabras claves: eculizumab, síndrome hemolítico urémico atípico, SHUa, microangiopaía trombótica

1 Integrantes del Comité de Evaluación de Tecnologías Médicas en Salud. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Disponible en: http://www.hptu.org.co/hptu/es/nosotros/320-comite-de-evaluacion-de-tecnologias-medicas. Dirección de contacto: efarango@hptu.org.co

Keywords: eculizumab, atypical haemolytic uraemic syndrome, aHUS, thrombotic microangiopathies INTRODUCCIÓN

El síndrome hemolítico urémico (SHU) hace parte de las microangiopatías trombóticas (MAT), y se caracteriza por una tríada consistente en anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y falla renal aguda1. El daño endotelial parece ser el primer episodio en su patogenia, con activación plaquetaria y formación de trombos en la microvasculatura. Se reconocen dos tipos de SHU: el clásico y el atípico.

El SHU clásico se asocia a diarrea y da cuenta del 90% de los casos; lo causan bacterias productoras de verocitotoxinas, como la E. Coli, que además producen la toxina Shiga o tipo Shiga2. El SHUa no se asocia a diarrea y aunque su presentación es menos frecuente (10%), tiene un peor pronóstico. La mayoría de las personas que sufren SHU clásico evolucionan satisfactoriamente en 2-3 semanas, un 10% de ellos desarrollan enfermedad renal crónica (ERC) y un 25% presentan secuelas renales permanentes3. Quienes padecen SHUa tienen una mortalidad inicial hasta del 25% y aproximadamente el 50% requerirán una terapia de reemplazo renal a largo plazo4.

El SHUa tiene una incidencia de 2 casos por millón de habitantes al año y una prevalencia de 1 en 100000 niños en Europa5; en Reino Unido reportan una prevalencia <1 por cada 50000 habitantes6. El inicio de la enfermedad se presenta tanto en la niñez (41.6%) como en la adultez (58.4%) y el 70% de todos los casos inician en los primero 40 años de vida7.

Parece existir una susceptibilidad genética para que la enfermedad se presente, ya que existen mutaciones genéticas que llevan a sobreactivación

de la vía alterna del sistema del complemento. Sin embargo, la penetrancia es incompleta y se requiere de situaciones clínicas que actúen como disparadores de la enfermedad, siendo las más comunes: 1) el uso de medicamentos (inmunosupresores, anticancerosos, anticonceptivos, entre otros); 2) el embarazo y; 3) las infecciones, especialmente las del tracto respiratorio8.

El sistema del complemento lo forman un conjunto de proteínas plasmáticas que, se activan en cascada con la finalidad de potencializar una respuesta inflamatoria, la fagocitosis y la lisis celular. Su activación se puede iniciar por la vía clásica (mediada por la formación de antígenos-anticuerpos), por la vía alterna (mediada, entre otros, por componentes bacterianos) y la mediada por lectinas.

Las mutaciones en el gen CFH (que codifica para el factor H del complemento) son las anormalidades más frecuentes, que dan cuenta hasta del 30% de las mutaciones detectadas en personas con SHUa9, 10; también reportan la formación de auto-anticuerpos contra el factor H en el 5-10% de los pacientes11-13, mutaciones en el gen de la PCM en el 15%14, en el factor I hasta en el 12%15 y más recientemente han descrito las mutaciones del gen THBD que codifica para la trombomodulina16. Además, en las personas con SHUa aparecen mutaciones relacionadas con genes que codifican para C3 y el factor B15. Una vez se presentan estas susceptibilidades genéticas, los pacientes pueden manifestar el SHUa cuando se exponen a los disparadores ya mencionados.

En general, los pacientes con SHUa tienen peor pronóstico que quienes padecen SHU clásico, con desenlaces muy variables, al encontrar personas con una enfermedad muy grave y otras con compromisos leves. Parece que el desenlace se puede predecir de acuerdo con el tipo de mutación genética, es decir, aquellos con mutaciones del CFH tienen peor pronóstico, ya que el 60-70% mueren o alcanzar el último estadio de la falla renal en el primer año de la enfermedad. El tener mutaciones del FI también sugiere mal pronóstico, ya que el 50-60% mueren o progresan al último estadio de la falla renal. Los que tienen mutaciones de la PCM tienen un mejor pronóstico, debido a que el 80% permanecen sin necesidad de diálisis, aunque pueden experimentar mayor número de recurrencias. Si bien, las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo basados en una anormalidad genética simple pueden dar buenas predicciones del desenlace de la enfermedad, ellas no son absolutas. Además, la edad parece ser un factor pronóstico importante, debido a que la mortalidad a un año es mayor en niños que en adultos (6.7% vs 0.8%, p=0.02), pero la progresión a ERC terminal es más frecuente en adultos (46% vs 16%, p<0.001)7. Es importante tener en cuenta el diagnóstico diferencial del SHUa con otras MAT, tales como la púrpura trombocitopénica trombótica (en la cual hay una deficiencia de la proteína ADAMTS-13) o adquiridas, tales como el SHU típico, ya que su fisiopatología y algunos aspectos del tratamiento pueden variar17.

Aunque no se han detectado ensayos clínicos con asignación al azar (ECAA) que evalúen la eficacia del tratamiento de las personas con SHUa, la mortalidad ha bajado del 50% al 25% desde la introducción de la terapia con plasma18, 19, lo que se explica en parte

por el reemplazo de proteínas del complemento no funcionantes. La plasmaféresis (PF), también agrega el beneficio de remover auto-anticuerpos contra el FH y los componentes del complemento hiperfuncionales, y se considera como la primera línea de tratamiento, la cual debe iniciarse tan pronto como sea posible. Inicialmente, la PF se debe realizar diariamente y titular la dosis para controlar la hemólisis; una vez la hemólisis se controla, la PF se puede suspender, aunque algunos pacientes con defectos genéticos en el complemento, frecuentemente son dependientes de plasma y requieren terapia a largo plazo (semanal o quincenal) para mantener la remisión. Adicionalmente, en momentos del alto riesgo (Ej: infecciones), se debe hacer una vigilancia más estrecha e intensificar el tratamiento, si se requiere. La PF se considera una terapia segura con una mortalidad inferior a 1/10000 procedimientos20; sus complicaciones potenciales incluyen los riesgos asociados con la inserción del acceso vascular, cambios en el balance de fluidos durante el procedimiento, infección, reacciones de hipersensibilidad, transmisiones de virus y tolerancia al tratamiento al largo plazo21. En niños, la PF puede realizarse de forma segura pero tiene otras consideraciones adicionales: alta incidencia de trombosis e infecciones asociadas al catéter y se requiere modificar los tratamientos, para evitar las complicaciones de los volúmenes sanguíneos extracorpóreos grandes necesarios para usar el equipo de aféresis22.

La infusión de plasma (IP) puede utilizarse mientras está disponible la PF. Aunque estas terapias se usan para manejar pacientes con SHUa y pueden mantener transitoriamente un conteo plaquetario y una deshidrogenasa láctica (DHL) normales

en algunos de ellos, la disregulación del complemento y el proceso de MAT pueden persistir23. De hecho, la ERC terminal o la muerte ocurren en aproximadamente el 33-40% de los pacientes durante la primera manifestación clínica del SHUa7. Un año luego del diagnóstico, hasta el 65% de los pacientes tratados con IP o PF mantienen el daño renal permanente, la enfermedad renal progresa a estadios terminales o mueren24.

Hasta el 50% de los pacientes con SHUa requerirán terapia de reemplazo renal y un porcentaje alto de quienes van a trasplante renal (TR) presentan recurrencia de la enfermedad y parece que la anormalidad genética de base predice esta respuesta. Dado que el factor H y el factor I son proteínas séricas sintetizadas predominantemente en el hígado, un injerto de riñón no corregirá el defecto genético que predispone a SHUa y por lo tanto, en estas condiciones la recurrencia ocurre entre el 80-90% de los casos a 1 año. Por el contrario, la PCM es un inhibidor unido a la membrana y como tal, un injerto renal corregirá el defecto del complemento y protegerá contra el SHUa con recurrencias alrededor del 20%25. La probabilidad de recaídas puede reducirse significativamente por la adición de terapias inmunosupresoras y aunque la terapia no esta estandarizada, incluye tratamiento con esteroides, micofenolato mofetil, ciclofosfamida y rituximab, entre otros26. Algunos consideran realizar TR e hígado conjuntamente, para normalizar la regulación del complemento en los casos de las mutaciones del FH y FI, pero con este procedimiento el pronóstico es malo, con una mortalidad del 14% a corto plazo27. Estos hallazgos se pueden contrastar con los de los pacientes con SHU clásico que van a TR, en quienes

la recurrencia es inferior al 1% y la supervivencia del injerto a 10 años es similar a aquellos trasplantados por uropatías o displasias y, significativamente mejor que aquellos trasplantados por otras condiciones renales4.

No se reportan beneficios con aspirina, heparinas o antioxidantes en el tratamiento de estos pacientes28, 29. En los últimos años se han sugerido nuevos agentes para el tratamiento de las personas con SHUa, tales como derivados concentrados de factor H para el plasma humano, para reemplazar en forma específica el plasma fresco congelado en pacientes que presenten la mutación específica; también se ha utilizado el eculizumab (EC) el cual corresponde a un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína C5 del complemento para inhibir su escisión en C5a y C5b, previniendo la generación del complejo C5b-930. La FDA (del inglés, Food and Drug Administration) aprobó su uso en el año 2007 como Soliris®, en ampollas de 300 mg para reducir la hemólisis en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna y, más recientemente para pacientes con SHUa, con el fin de inhibir la MAT mediada por el complemento. La EMA (del inglés: European Medicines Agencies) también aprobó su uso para las mismas indicaciones.

El uso del EC ha generado una gran expectativa en los últimos años, debido a que, aunque se espera que logre beneficios en los pacientes con SHUa, tiene un gran impacto económico para cualquier sistema de salud, pues su costo unitario es de aproximadamente $11’000000 (pesos colombianos), lo que representa un costo de más de mil millones de pesos por paciente al año. En vista de que hay presión de la industria farmacéutica para su uso, el Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud (CETS) del Hospial Pablo

Tobón Uribe (HPTU), consideró realizar la valoración de este medicamento para los pacientes con SHUa y responder las siguientes preguntas:

En el tratamiento de los pacientes con SHUa, el uso del EC vs. tratamiento convencional (PF o IP):

1. ¿Reduce la mortalidad global? 2. ¿Disminuye ERC terminal

(necesidad de TR o diálisis)? 3. ¿Reduce la incidencia de rechazo

del injerto en los pacientes con TR?

4. ¿Mejora la calidad de vida relacionada a la salud (CVRS)?

5. Aumenta el estado libre de MAT (no disminución de plaquetas >25%; no necesidad de PF ni diálisis)

6. Reduce la proporción de racaídas del SHUa luego del TR

7. Aminora la incidencia de infecciones graves relacionadas al tratamiento

METODOLOGÍA Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas de estudios clínicos controlados con asignación aleatoria (ECAA), que incluyeran pacientes con SHUa y compararan la aparición de los desenlaces críticos e importantes con el uso de EC vs. tratamiento convencional. Además, se buscaron evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica, que incluyeran estos componentes para la toma de decisiones. Cuando no se encontraron revisiones sistemáticas, se buscaron ECAs, o estudios observacionales.

La definición de desenlaces se realizó por consenso entre los expertos en el tema y los investigadores, con base en la recomendación del grupo GRADE1. Se definieron los siguientes desenlaces críticos: 1). Mortalidad; 2). ERC terminal (necesidad de TR o diálisis); 3). Rechazo del injerto en pacientes

con TR. Desenlaces importantes: 1). Percepción de CVRS; 2). Estado libre de MAT (no disminución de plaquetas >25%, no necesidad de PF ni de diálisis); 3). Recaída de la enfermedad luego de TR; 4). Infecciones graves asociadas al tratamiento. Desenlaces no importantes: 1). Necesidad de PF o IP; 2). Níveles de deshidrogenasa láctica (DHL); 3). Conteo de plaquetas; 4). Hemoglobina (Hb) sérica; 5). Depuración de creatinina (DC).

Las búsquedas se realizaron en bases electrónicas como: PubMed (1966-2017), Embase (1988-2017), CINHAL (1982-2017), Cochrane Library, Trip Database, INAHTA, HTAi, EUnetHTA, CADTH, Health Technology Assessment, University of Otago (New Zaland), INAHTA-OSTEBA, SIGN, CRD, NGC, NHMRC, NZGG, NICE, ICSI y Clinical Trials. Además, se hizo búsqueda manual. Las búsquedas se hicieron hasta el 6 de junio de 2017.

Las palabras clave fueron:

“eculizumab”, “atypical haemolytic uraemic syndrome”, “thrombotic microangiopathies”, “aHUS”. RESULTADOS

No se encontraron ECAA, ni meta-análisis; con la estrategia de búsqueda; se encontraron cuatro estudios clínicos prospectivos fase II sin grupo control (dos de ellos disponibles en un solo artículo31 y otros dos con su respectiva publicación individual32, 33), una revisión sistemática de estudios clínicos34, dos revisiones no sistemáticas (de casos clínicos y series de casos)35, 36, tres evaluciones de tecnologías en salud (ETS), un estudio económico37 y nueve protocolos de estudios clínicos (no ECAA) en curso publicados en www.clinicaltrials.gov (NCT00838513, NCT01194973, NCT00844428, NCT01770951, NCT01193348, NCT01757431, NCT01755429, NCT01522170, NCT01522183).

Legendre CM et al31, en 2013 publicaron los resultados de dos estudios prospectivos fase II, multicéntricos (27 sitios en Europa y Norteamérica), abiertos y de un solo brazo, donde evaluaron por análisis de intención de tratar, la eficacia y seguridad del EC a 26 semanas en pacientes con SHUa.

Los criterios de inclusión para ambos estudios fueron: edad ≥12 años, peso ≥40 kg, evidencia de hemólisis (DHL > limite superior normal, haptoglobina < al límite inferior normal o presencia de esquistocitos) y daño renal (creatinina por encima del valor normal).

Para el estudio 1 reclutaron pacientes con las siguientes características adicionales:

• Conteos plaquetarios <150x109/L en el momento del tamizaje y una disminución >25% de plaquetas antes de la complicación de MAT más reciente.

• Al menos 4 sesiones de IP o PF en la semana previa al tamizaje.

Para el estudio 2 incluyeron pacientes con las siguientes características adicionales:

• Disminución en el conteo plaquetario <25% durante un periodo de 8 semanas.

• Requerir IP o PF entre 1 y 3 veces/semana cada 2 semanas por al menos 8 semanas.

Los criterios de exclusión para ambos estudios fueron: actividad de ADAMTS-13 < 5% (descarta pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica), infecciones por E. coli productor de toxina tipo Shiga o exposición previa al EC.

Ambos estudios tuvieron dos desenlaces primarios; el porcentaje de pacientes que alcanzaron la normalización de los valores

hematológicos sostenidos por un periodo ≥4 semanas (plaquetas y DHL) fue común para ambas investigaciones; el segundo desenlace primario fue diferente entre los dos trabajos: en el primero midieron la inhibición de la MAT mediada por el complemento por un tiempo ≥12 semanas (cambio en el promedio de las plaquetas y proporción de pacientes que alcanzaron plaquetas normales); en el estudio 2 cuantificaron el estado libre de MAT ≥12 semanas (no disminución en el conteo plaquetario >25%, no necesidad de PF o IP y no requerimiento de diálisis).

Ambos estudios tuvieron los siguientes desenlaces secundarios:

• Incidencia de intervenciones por MAT (número de tratamientos con PF o IP y diálisis nuevas).

• Respuesta completa de la MAT (normalización hematológica más mejoría en la función renal: reducción >25% creatinina sérica por al menos 4 semanas).

• Cambios en la Hb ≥ 2gr/l con relación a los valores basales.

• DHL normal. • Cambios en la función renal. • Cambios en la CVRS (medida con

el cuestionario EQ-5D [del inglés: EuroQoL Group 5-Dimension])38: esta escala puntúa de 0 a 1 indicando que los mayores puntajes se relacionan con CVRS.

• Farmacocinética y farmacodinamia. • Seguridad y tolerabilidad.

El estudio 1 tuvo un desenlace secundario adicional: estado libre de MAT por al menos 12 semanas.

Los pacientes recibieron EC entre 1-6 horas luego de la administración de plasma o de la PF más reciente. Les administraron 900 mg/semana/4 semanas, luego 1200 mg una semana más tarde y continuaron con una dosis de 1200 mg cada 2 semanas. Todos

los pacientes recibieron vacunación contra meningococo dos semanas previas al inicio del EC o antibióticos profilácticos hasta dos semanas después de la vacunación.

Resultados. Incluyeron 37 pacientes (17 en estudio 1 y 20 en estudio 2), todos recibieron EC por 26 semanas; durante el período de extensión la mediana de seguimiento fue de 64 semanas (rango 2 a 90) para el 76% de los participantes de la primera cohorte y 62 de semanas (rango 26 a 74) para el 95% de la segunda cohorte de pacientes. En ambos estudios hubo mayor proporción de adultos (mediana de edad 28 años), predominio del sexo femenino y con daño renal sustancial (TFG <60 ml/min/1.73 m2 de superficie corporal).

En estudio 1, la mediana del intervalo entre el diagnóstico de SHUa y el tamizaje fue de 9.7 meses y todos tuvieron daño renal sustancial durante una mediana de 17 días; en el estudio 2 la mediana del intervalo entre el diagnóstico de SHUa y el tamizaje fue de 48.6 meses y el 90% de los pacientes tuvieron enfermedad renal sustancial por una mediana de 299 días.

En el estudio 1, el EC produjo inhibición de la MAT, al producir un incremento promedio de plaquetas con relación al valor basal de 73x109/L (IC95% 40x109/L a 105x109/L, p<0.001) a 26 semanas y de 91x109/L (IC95% 67x109/L a 116x109/L, p<0.001) a 64 semanas; el 82% de los pacientes tuvieron un conteo normal a la semana 26 y el 88% a la semana 64.

En el estudio 2, el 80% de los pacientes estuvieron libres de eventos de MAT a la semana 26, proporción que aumentó al 85% a las 62 semanas.

La normalización de los valores hematológicos (conteo plaquetario y concentraciones de DHL) ocurrieron en

el 88% de los pacientes en el estudio 1 y en el 90% de los participantes del estudio 2.

Todos los desenlaces secundarios, mostraron mejoría significativa en ambos estudios y se mantuvieron en el tiempo; obtuvieron los siguientes resultados:

Estado libre de MAT: en el estudio 1, el 88% (15/17) de los pacientes lograron este desenlace a la semana 26 y el 76.5% a la semana 64.

Incidencia de intervención por MAT: para ambos grupos, hubo una disminución significativa en este desenlace desde el punto de vista estadístico, pero es difícil la interpretación desde el punto de vista clínico. En el estudio 1 por ejemplo, los pacientes antes de empezar la terapia tenían una tasa de eventos/paciente/día de 0.88 (rango 0.04 a 1.59) y estos se disminuyeron, tanto a la semana 26 como a la semana 64 a 0 (rango 0 a 0.31). En el estudio 2, los pacientes iniciaron con una tasa de eventos/paciente/día de 0.23 (rango 0.05 a 1.09), mientras que en las semanas 26 y 64 la tasa fue de 0 (rango 0 a 0).

Respuesta completa de la MAT: mejoró en ambos estudios; en el estudio 1 reportaron que el 65% de los pacientes respondieron a la semana 26 y el 76% a la semana 64; para el estudio 2, el 25% respondieron a la semana 26 y el 35% a la semana 64.

Cambios en la Hb ≥2gr/l: ambos estudios evidenciaron mejoría. En el estudio 1, el 65% de los pacientes lograron este desenlace a la semana 26 y el 76% lo alcanzaron a la semana 64. En el estudio 2, el 45% y el 50% obtuvieron este desenlace a la semana 26 y 64, respectivamente.

DHL normal: la lograron el 82% de los pacientes del estudio 1 a 26 semanas y

el 88% a 64 semanas. En el estudio 2 se dio en el 95% tanto a la semana 26 como a la 64.

Cambios en función renal: hubo incrementos en la TFG a la semana 26 con respecto a los valores basales en ambos grupos; en el estudio 1 el aumento promedio fue de 32 ml/min/1.73m2 (IC95% 14 a 49) y en el estudio 2, fue de 6ml/min/1.73m2 (IC95% 3 a 9), mejoría que se mantuvo de forma similar a la semana 60. En ambos estudios, la mejoría en la TFG se acompañó de disminución en la proteinuria. En el estudio 1, la diálisis se suspendió en 4 de 5 pacientes (80%) de los que la requirieron previo al EC. En ambos estudios la iniciación temprana del EC (intervalo entre la manifestación clínica del SHUa y la inclusión en el estudio), se asoció con mayor mejoría en la TFG durante el periodo de tratamiento (p<0.001 en ambos estudios).

CVRS: en el estudio 1 a 26 semanas, el incremento promedio de la escala EQ-5D fue de 0.32 (IC95% 0.24 a 0.39) y en el estudio 2, fue de 0.1 (IC95% 0.05 a 0.15). El umbral clínicamente significativo es de 0.0638, el cual lo superaron el 87% de los pacientes del estudio 1 y el 73% del estudio 2.

Seguridad y tolerabilidad: no hubo muertes durante el tratamiento. Los eventos adversos fueron frecuentes, especialmente las infecciones del tracto respiratorio superior que, afectaron a una tercera parte de los pacientes. No reportaron casos de muerte o septicemia por meningococo. En estudio 1 todos los pacientes tuvieron al menos un evento adverso serio; cuatro de ellos fueron reportados como posiblemente relacionados con el eculizumab y uno, lo consideraron como grave (hipertensión en un paciente con historia de este trastorno). En el estudio 2, 10 pacientes (50%) tuvieron eventos adversos serios; dos

estas de ellas tuvieron un total de tres eventos posible o probablemente relacionados con el medicamento (peritonitis, influenza y trastorno venoso), los cuales los consideraron como graves y se resolvieron sin suspender la terapia. No reportaron eventos adversos luego de las 26 semanas de tratamiento. No reportaron toxicidad acumulativa o eventos adversos serios relacionados con infección (incluyendo infecciones por meningococo) durante la extensión.

Los autores concluyeron que el EC es efectivo en el tratamiento de los pacientes con SHUa y la intervención más temprana se asocia con mayor beneficio clínico, ya que inhibe la MAT mediada por el complemento, disminuye la necesidad de intervención relacionada con la MAT, mejora de forma significativa el conteo plaquetario y la función renal, se asocia con mejoría sustancial del riñón y con desenlaces clínicos en estos pacientes.

Existen críticas a estas conclusiones debido a que la característica fluctuante de la enfermedad, la naturaleza de las recaídas y la falta de ECAA, hacen difícil determinar el verdadero rol del EC en el tratamiento de los pacientes con SHUa39. Licht C et al40, en 2015 publicaron los resultados de extensión con seguimiento a 24 meses de las dos investigaciones descritas previamente. En estudio 1, de los 17 pacientes que iniciaron la intervención con EC, 13 entraron a la fase de extensión y 11 (64.7%) permanecieron hasta el punto de corte a los dos años, momento en el cual 5 pacientes continuaron con el medicamento del estudio, 6 pasaron a recibir EC comercial y dos se retiraron debido a deterioro de la función renal. En este estudio, la mediana de exposición al EC fue de 100 semanas (rango 2 a 145).

En estudio 2, de los 20 pacientes que iniciaron la intervención, todos terminaron el seguimiento hasta la semana 26 y 19 (95%) continuaron durante el periodo de extensión (recibieron EC por 78 semanas o más), y a los dos años, 18 (90%) participantes recibían dicho tratamiento (16 con el medicamento del estudio y dos con una versión comercial del mismo). La mediana de exposición al EC fue de 114 semanas (rango 26 a 129). La actividad del complemento terminal se inhibió suficientemente en ambos estudios a los 24 meses.

Desenlaces primarios. En estudio 1, el tratamiento con EC se asoció con incremento significativo en el conteo de plaquetas vs el valor basal (semana 26: p<0.001; semana 52: p<0.001; semana 104: p<0.001), lo que indicó inhibición de la MAT. El conteo de plaquetas se normalizó en el 82% de los pacientes a las 26 semanas y en el 88% tanto al año como a los dos años. Así mismo, los criterios de normalización hematológica la cumplieron el 76% de los participantes a las 26 semanas, proporción que se incrementó al 88% al año y a los dos años.

En estudio 2, los criterios de estado libre de MAT los cumplieron el 80% de los pacientes en la semana 26, el 85% al año y el 95% a los dos años. La normalización hematológica la alcanzaron el 90% de los participantes en los tres puntos de corte.

Desenlaces secundarios. En estudio 1 el 88% de los pacientes alcanzaron el estado libre de MAT tanto a las 26 semanas, al año y a los dos años. El número de eventos/paciente/día de MAT pre-tratamiento de 0.88 (rango 0.04 a 1.59), se redujo a 0 (rango 0 a 0.31) en cada una de las semanas de seguimiento (p<0.001). La respuesta completa fue evidente en el 65% de los

pacientes durante la semana 26 y en el 76% tanto al año como a los dos años.

En estudio 2, la mediana del número de eventos/paciente/día de MAT, se redujo de un valor basal de 0.23 (rango 0.05 a 1.09) a 0 (rango 0 a 0) en la semana 26 y se mantuvo así hasta el seguimiento de dos años (p<0.001). La respuesta completa se incrementó en forma progresiva así: 25% a la semana 26, 35% al año y 55% a los dos años.

Desenlaces hematológicos. En estudio 1, la DHL se normalizó en ocho de cada diez pacientes (82%) en la semana 26 y se incrementó al 88% en las semanas 52 y 104. Los niveles de Hb cambiaron en forma significativa (p<0.001) en un promedio de 37 gr/L (DE 26) en la semana 26, 32 gr/L (DE 23) al año y 36 gr/L (DE 31) a los dos años.

En estudio 2, el 85% de los pacientes mantuvieron el conteo de plaquetas normal durante todo el seguimiento y el 70% hicieron los mismo con los niveles de DHL. A los dos años, el 90% cumplieron con la normalización del conteo de plaquetas y el 95% normalizaron los niveles de DHL. En lo referente al cambio de la Hb, a la semana 26 fue de 11 gr/L (DE 19), 5 gr/L (DE 16) al año y 14 gr/L (DE 16) a los dos años.

Desenlaces renales. En estudio 1, la TFG mejoró con el tratamiento desde los valores basales al compararlo con el valor de la semana 26 y se mantuvo así hasta los dos años. El aumento en la TFG entre el primer y el segundo año fue estadísticamente significativo (p=0.0285). En estudio 2, los cambios en la TFG que se dieron a los dos años, no difirieron de los que hallaron a las 26 y a las 52 semanas.

A los dos años, en estudio 1 cuatro de cinco pacientes (80%) con diálisis descontinuaron su uso; uno de los pacientes requirió nuevamente diálisis

antes de la semana 26 y otro en el día 444. En estudio 2, de los dos pacientes que requirieron diálisis previo al EC, uno de ellos continuó con ella hasta el segundo año de seguimiento y el otro, la requirió hasta que recibió un TR el día 217.

CVRS. El tratamiento con EC mejoró la percepción de CVRS, situación que inició desde la primera semana en estudio 1 (p=0.0398) y en la semana tres en estudio 2 (p=0.0013); este beneficio se mantuvo durante los dos años de seguimiento (p<0.05, comparado con el valor basal).

Seguridad. Todos los pacientes enrolados tanto en estudio 1 como en el 2, presentaron al menos un evento adverso; a los dos años el 100% de los pacientes del estudio 1 experimentaron eventos adversos serios, proporción que fue del 60% en el estudio 2; dichos desenlaces fueron menos frecuentes entre la semana 26 y los dos años de seguimiento. No reportaron casos de infección por meningococo en ninguno de los estudios. De los 6 pacientes del estudio 1 y los dos del estudio 2, quienes descontinuaron el uso del EC, no reportaron MAT en las siguientes 8 semanas en las cuales fueron monitorizados. Fakhouri F et al32 , en 2016 publicaron un estudio prospectivo fase II, multicéntrico (23 centros de Norteamérica y Europa), abierto y sin grupo control, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia del EC para inhibir la MAT mediada por complemento en pacientes adultos con SHUa. La investigación la llevaron a cabo entre agosto de 2010 y septiembre de 2011.

El estudio consistió en un periodo de tamizaje de 7 días, seguido por una fase de tratamiento de 26 semanas y una fase de extensión de dos años.

Incluyeron pacientes con una edad >18 años con diagnóstico de SHUa, conteo

de plaquetas <150x103/uL, Hb < al limite inferior del rango normal, DHL >1.5 veces el limite superior del rango normal y creatinina sérica > al límite superior del rango normal. No exigieron anormalidades en el complemento para ingresar al estudio. Los criterios de exclusión y las dosis fueron semejantes a las descritas por Legendre, C.M. et al31.

Evaluaron los siguientes desenlaces primarios: Respuesta completa de la MAT (normalización hematológica: conteo de plaquetas >150x103/uL y DHL < al límite superior del rango normal; y preservación de la función renal: incremento <25% en creatinina sérica con respecto al valor basal), valores que debían ser confirmados por 2 o más mediciones consecutivas obtenidas en un intervalo de >4 semanas.

Como desenlaces secundarios incluyeron: Respuesta modificada de la MAT (normalización hematológica: plaquetas y DHL; y mejoramiento función renal: disminución >25% en la creatinina sérica desde el valor basal), estado libre de eventos de MAT (ausencia de: disminución del conteo plaquetario >25% desde el basal, PF o IP y nueva diálisis >12 semanas), frecuencia de intervención de la MAT (número de PF o IP y/o nuevas eventos de diálisis por paciente-día), normalización hematológica y mejoramiento en los parametros hematológicos (conteo de plaquetas, DHL y niveles de Hb) y medición de la función renal (TFG y mejoría de la ERC al menos en un estadio). La CVRS la evaluaron con los cuestionarios EQ-5D, FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy Fatigue) y el SF36. Además, midieron la frecuencia de eventos adversos. Realizaron análisis por intención de tratamiento con los pacientes que recibieron al menos una dosis de EC.

Resultados. Incluyeron 44 adultos, de los cuales 41 recibieron el tratamiento y 38 (93%) completaron el seguimiento a 26 semanas. La edad promedio fue de 40 años, el 68% fueron mujeres y el 93% fueron blancos. En el 51% de los pacientes identificaron una o más mutaciones genéticas del complemento, anticuerpos o delecciones; el 73% de los participantes tuvieron SHUa de novo, el 85% recibieron EC luego de intervención con PF o IP; el 59% de los pacientes habian recibido diálisis pre-tratamiento (mediana 13 días; rango 2 a 2376) y nueve (22%) tuvieron antecedente de TR.

Eficacia en desenlace primario. La respuesta completa de la MAT la lograron el 73% de los pacientes (IC95% 57 a 86) a las 26 semanas de seguimiento. De los participantes que requirieron diálisis previo al ingreso, el 71% cumplieron los criterios de respuesta completa de la MAT, mientras que en quienes no requirieron diálisis dicho desenlace se presentó en el 77%. La mediana de tiempo para obtener una respuesta completa de la MAT fue de 56 días (rango 2 a 147).

La respuesta modificada completa de la MAT la alcanzaron el 56% (IC95% 40 a 72) de los participantes en una mediana de 57 días (rango 2 a 147). El estado libre de eventos de MAT se dio en el 90% de los pacientes (IC95% 77 a 97), después de una media de 6.1 días (DE 14.3). La frecuencia de intervenciones para la MAT se redujo significativamente desde una mediana por paciente antes del tratamiento de 0.6 (rango 0 a 1.4) a 0.0 (rango 0 a 0.6) mientras recibian la intervención con EC (p<0.001). De los 35 pacientes que recibian PF o IP previo al ingreso al estudio, todos descontinuaron dicho tratamiento en un rango de 0 a 163 días; 4 de 6 pacientes que no recibieron PF o IP, requirieron dicha intervención durante el periodo del

estudio y ninguno de los que permancieron con EC hasta la semana 26, lo requirió.

Desenlaces hematológicos. El 98% (IC95% 87 a 100) de los pacientes tuvo normalización del conteo plaquetario en una mediana de 8 días (rango 0 a 84), con mejorías desde la primera semana de tratamiento con EC, beneficio que obsevaron hasta el final del seguimiento en la semana 26. La normalización de la DHL la hallaron en 37 pacientes (90%; IC95% 77 a 97), en una mediana de 54 días (rango 2 a 146). El 88% (IC95% 74 a 96) de los participantes alcanzaron la normalización hematológica en una mediana de 55 días (rango 2 a 146). El 61% tuvo mejoría en el nivel de Hb de al menos de 2 gr/dL en la semana 26, con una mediana de tiempo de 25 días (rango 7 a 113).

Desenlaces de enfermedad renal. La TFG mejoró en el 54% (IC95% 37 a 69) al menos en 15 ml/min/1.73 m2 en la semana 26; la mejoría se dío desde la primera semana de tratamiento con EC y se mantuvo hasta el final del seguimiento. Los beneficios fueron superiores para los pacientes que recibian diálisis al inicio del estudio. En la semana 26, el promedio de creatinina fue de 1.7 mg/dL (DE 0.8). En lo referente a la ERC, al final del estudio el 63% de los pacientes mejorarón al menos en un estadio su condición, el 83% de los pacientes con diálisis previa descontinuaron esta intervención (en cinco de ellos se suspendió antes del inicio del EC), sin que tuviesen que ser sometidos nuevamente a ella durante su permanencia en el estudio. De los 17 pacientes sin diálisis en la linea de base, 4 (24%) requirieron ser sometidos a dicho tratamiento durante la intervención con EC; al final de la semana 26 un total de 6 pacientes (15%) estaban recibiendo diálisis, lo

que contrasta con los 19 (46%) en la semana 0.

CVRS. En la semana 26, el 57% de los pacientes reportaron beneficios clínicamente significativos (puntajes >0.06) con el cuestionario EQ-5D y cambios estadísticamente significativos (p<0.001) tanto con el FACIT-F como con el SF36.

Seguridad. Todos los pacientes experimentaron al menos un evento adverso con el tratamiento; en el 44% fueron serios, uno de los cuales presentó meningitis por meningococo, lo que llevó a la interrupción del EC en el día 98); otro paciente padeció sepsis por meningococo, quien se recuperó sin secuelas y sin suspender el EC. No reportaron muertes durante el desarrollo de la investigación, ni eventos adversos no esperados. Greenbaum LA et al33, en 2016 publicaron un estudio prospectivo fase II, abierto, multicéntrico (17 sitios en Norteamérica, Europa y Australia) y de un solo brazo, cuyo objetivo fue establecer la eficacia y seguridad del EC en pacientes menores de 18 años con SHUa, durante un seguimiento de 26 semanas. Los datos los recogieron entre septiembre de 2010 y marzo de 2012.

Criterios de inclusión: edad entre 1 mes y 18 años con diagnóstico de SHUa, peso corporal >5 kg, conteo de plaquetas < al límite inferior del rango normal, DHL >1.5 veces el límite superior normal, Hb < al límite inferior normal, prueba de Coombs negativa y creatinina serica > al percentil 97 para la edad. Excluyeron los pacientes con SHU de otro tipo, deficiencia ADAMTS13 <5%, PF o IP por más de 5 semanas previo al ingreso, diálisis crónica por ERC, uso previo de EC o hipersensibilidad a sus componentes.

Todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento o recibieron antibioticos profilácticos hasta dos semanas luego de la vacunación.

El estudio lo dividieron en cuatro fases: tamizaje de 7 días, 26 semanas de tratamiento con EC, extensión del tratamiento por dos años y 12 semanas de observación luego de descontinuar la intervención, con el fin de evaluar la seguridad. El medicamento lo administraron a dosis pre-especificadas de acuerdo al peso corporal en dos fases: una de inducción (varió entre 1 y 4 semanas) y una de mantenimiento hasta completar el tratamiento. Realizaron análisis por intención de tratar con los pacientes que recibieron al menos una dosis de EC.

Desenlace primario. Proporción de pacientes que lograron una respuesta completa a la MAT (normalización hematológica: conteo de plaquetas >150x109/L, DHL < al límite superior normal, y mejoramiento de la función renal: disminución de la creatinina sérica >25% desde el valor basal) sobre dos mediciones consecutivas separadas al menos por 4 semanas.

Desenlaces secundarios. Estado libre de eventos de MAT (no reducción del conteo de plaquetas >25% desde el valor basal; no PF o IP; no diálisis); frecuencia de intervención de la MAT (número de eventos de PF o IP, o diálisis por paciente/día); normalización hematológica (conteo de plaquetas >150x109/L, DHL < al límite superior normal); aumento de la Hb >2 gr/L; reducción >25% en la creatinina sérica; mejoramiento en la TFG >15 ml/min/1.73 m2 y del estadio de la ERC al menos un nivel; la CVRS la evaluaron con el cuestionario FACIT-F pediátrico (niños de 7 a 17 años). Por

último, evaluaron desenlaces de seguridad.

Resultados. Ingresaron 22 pacientes que fueron tratados con EC, de los cuales 19 (86%) completaron el seguimiento a las 26 semanas; tres pacientes suspendieron el tratamiento antes de la semana 26 y en promedio la exposición al EC fue de 5.5 meses (DE 1.3). La mediana de peso fue de 20 kg (rango 7 a 95) y el 50% presentó anormalidades genéticas en el complemento o en el auto-anticuerpo del factor H. El 27% reportaron historia familiar de SHUa y el 73%, tuvieron diagnóstico de novo de este trastorno al ingresar al estudio. El 45% recibian tratamiento con PF o IP en la línea de base y el 82% tuvieron una TFG <60 mL/min/1.73 m2; 50% recibieron diálisis previo al estudio por una mediana de 13 días (rango 1 a 4836) y dos pacientes (9%) habían recibido TR por ERC terminal.

Eficacia en el desenlace primario (semana 26). La respuesta completa de la MAT la lograron el 64% (rango 41 a 83) de los pacientes en una mediana de 8.6 semanas (rango 1 a 21.9).

Eficacia en los desenlaces secundarios (semana 26). El estado libre de eventos de MAT la reportaron en el 95% (rango 77 a 100) de los participantes del estudio; la mediana de eventos de intervención por paciente/día bajó de 0.4 a 0.0 (p<0.0001); los 10 pacientes que recibian PF o IP en la línea de base, suspendieron dicho tratamiento durante las 26 semanas de seguimiento; el 82% de los pacientes mostraron normalización hematológica y el 95% normalización del conteo de plaquetas, después de una mediana de 55 días (rango 1 a 153) y 7 días (rango 1 a 80), respectivamente; así mismo, el 82% (rango 60 a 95) normalizaron los valores de DHL en una mediana de 48 días (rango 1 a 153) y el 68% (rango

45 a 86) incrementaron los valores de Hb al menos en 2 g/dL. El 73% pacientes redujeron la creatinina sérica >25% después de una mediana de 21 días (rango 2 a 140), el 86% aumentaron al menos en 15 ml/min/1.73 m2 la TFG y el 80% mejoraron en uno o más niveles el estadio de la ERC; de 11 pacientes que recibian diálisis al inicio del estudio, 9 (82%) lograron abandonar dicho tratamiento en una mediana de 7 días (rango 4 a 15), uno de ellos lo hizo antes de comenzar a consumir EC; 11 pacientes no recibian diálisis en la línea de base y no la requirieron durante su permanencia en la investigación; en la semana 26, dos pacientes (9%) recibian diálisis.

La anteriores beneficios fueron tanto para los pacientes con y sin anormalidades en el complemento, bien fueran estas mutaciones genéticas, polimorfismos o auto-anticuerpos del factor H.

Los eventos adversos derivados del tratamiento ocurrieron en 20 de los 22 pacientes que recibieron al menos una dosis de EC, los cuales fueron en su mayoría de una gravedad leve a moderada; los más frecuentes fueron fibre, tos, dolor abdominal, diarrea e infecciones del tracto respiratorio superior. Tres de los eventos fueron clasificados como severos y se presentaron en dos pacientes (uno presentó falla de médula ósea; otro fue una falla respiratoria aguda y el tercer evento fue una fractura de muñeca). Los eventos adversos serios severos los encontraron en el 14% de los pacientes y los moderados en uno de cada 3 participantes (32%). No reportaron muertes, ni infecciones por meningococo. Rathbone J. et al34, en 2013 publicaron una revisión sistemática para determinar la eficacia y seguridad del EC para pacientes con SHUa,

comparado con opciones convencionales de tratamiento.

Incluyeron todos los diseños de estudio, salvo reportes de casos, en los que reclutaron pacientes con SHUa (sin restricciones de edad). En este trabajo consideraron como intervención el uso de EC y como control, aquellos que no lo recibieron; en ambos casos, recibieron tratamiento convencional con IP, PF, diálisis y TR, según la situación particular de cada paciente.

Identificaron los estudios en: MEDLINE, Biological Abstracts, NHS EED, NHS HTA, Web of Science, Central/CCTR, CDSR, CINAHL, Citation Indexes y DARE; adicionalmente, hicieron búsquedas en clinicaltrials.gov, en la base de datos del portafolio de estudios clínicos controlados corrientes del Reino Unido y en la literatura gris. Las pesquisas las llevaron a cabo hasta junio de 2013 sin restricción por lenguaje, lo que les permitió encontrar tres estudios en dos publicaciones.

La primera publicación fue la que realizó Legendre et al en 201331, ya descrita en este documento.

La segunda publicación la realizó el Gruppo R et al en 2011 (referenciada en la revisión sistemática41, sin tener acceso al documento completo), en la que incluyeron 15 pacientes pediátricos de diferentes centros, con edades entre 2 meses y 12 años, y una mediana de seguimiento de 14 meses.

En este estudio ningún paciente requirió diálisis durante el tratamiento con EC, las plaquetas se normalizaron en la mayoría de ellos (14/15), la respuesta completa de la MAT la alcanzaron el 47% de los casos y reportaron mejoría en la TFG. Los pacientes que tenían una duración de la MAT grave más reciente (<2 meses) tuvieron mayor probabilidad de alcanzar la respuesta completa al

compararlos con los que tuvieron mayor duración de la misma (>2 meses). Durante el estudio ocurrieron dos muertes, las cuales no las atribuyeron al tratamiento con EC (uno por cirugía de la arteria carotídea secundaria a estenosis arterial y el otro por enfermedad injerto contra huésped luego de trasplante de médula ósea).

Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron el evento adverso más frecuente (32%). Luego de la finalización del estudio, un paciente presentó infección por meningococo con recuperación completa.

Los autores concluyeron que el tratamiento con EC es seguro y efectivo en pacientes con SHUa, a pesar de que no se haya hecho la comparación en forma directa con la mejor terapia disponible, el hecho de que los pacientes no hayan requerido nuevas diálisis y no se presentaran muertes durante el seguimiento extensión de los estudios, los resultados son mejores que los reportados sin el uso del EC en adultos (mortalidad del 0.8% y ERC terminal del 46% a un año)7. Por otro lado, la ausencia de muertes, la no necesidad de nuevas diálisis y la mejoría en la TFG es prometedora, dados los reportes previos de mortalidad a 1 año del 6.7% y de ERC terminal del 16% en niños7. Zuber J. et al35, en 2012 publicaron una recopilación de 24 reportes de casos, de pacientes (11 niños y 13 adultos) con SHUa que recibieron EC; 14 estudios involucraron pacientes con riñones nativos42-55 y 10 con riñones trasplantados56-66. La mutación más frecuentemente que encontraron fue en CFH (42%). De los 24 pacientes que recibieron el medicamento, 19 eran resistentes a la terapia con plasma, 2 fueron tratados como terapia de primera línea para un episodio de SHUa y 3 luego de una reacción

alérgica al plasma o por conveniencia personal.

El EC alcanzó la remisión completa en los 21 pacientes con SHUa activo, en los cuales se utilizó como terapia de primera línea o como terapia de rescate en quienes fueron resistentes al tratamiento con plasma. Entre quienes hicieron remisión completa, 10 mostraron recuperación total de la función renal y 8 recuperación parcial; 6 estaban en diálisis y durante el tratamiento con EC, cuatro de ellos se liberaron de esta terapia luego de una mediana de 6.8 meses (rango 2-22). La extensión de la recuperación de la función renal, se correlacionó en forma inversa con el intervalo de tiempo entre el inicio de un episodio de SHUa y la iniciación del medicamento.

Adicionalmente, en tres pacientes que requirieron terapia con plasma por periodos largos, el EC permitió suspender dicha terapia.

El artículo incluye los resultados de tres series de casos, donde aparecen dos estudios prospectivos que evaluaron el uso del EC en SHUa en 37 pacientes, los cuales fueron publicados por Legendre CM et al en 201331 (ya descritos previamente). Además, describen un estudio retrospectivo de 30 pacientes (adultos y adolescentes), el cual incluyó 19 pacientes pediátricos (2-17 años) con SHUa, donde hallaron que al 50% de quienes recibian diálisis previamente (4/8), les discontinuaron dicha terapia luego de administrar el EC; el 37% mejoraron la TFG en al menos 15 ml/min/1.73m2 y el 42% alcanzaron o mantuvieron parámetros hematológicos normales por al menos 4 semanas.

Los autores concluyeron que el EC se puede considerar como una terapia de primera línea, óptima cuando el diagnóstico de SHUa es inequívoco y el tratamiento tiene el potencial de rescatar la función renal. Existen

situaciones importantes que requieren posterior estudio, como son la duración apropiada del tratamiento de acuerdo con los determinantes genéticos y la historia clínica, la estrategia óptima para prevenir la recurrencia postrasplante y un análisis de costo-eficacia. Noris M. et al36, publicaron en 2013 un artículo cuyo proposito fue arrojar luces de cómo los avances en el entendimiento de la fisiopatología del SHUa impacta la prevención y cura de la recurrencia de esta condición luego de TR.

En el documento describen 10 reportes de casos de la literatura, en los que usaron EC como profilaxis para prevenir la recurrencia de SHUa en pacientes con alto riesgo de presentarla. De estos pacientes, 9 tenían una mutación del gen CFH o un híbrido CFH/CFHR1 y el resto tenía una mutación C3.

Sólo un paciente tuvo pérdida del injerto por trombosis arterial inmediata en el primer día del TR, los otros 9 tuvieron un curso pos-trasplante libre de recurrencia y ninguno de ellos había suspendido la terapia al momento de la publicación (seguimiento entre 2-39 meses).

Los resultados los contrastaron con los riesgos presentados en pacientes que no recibieron tratamiento con EC y estimaron que para el caso de la mutación del gen CFH y CFH/CFHR1, el riesgo de recurrencia pos-TR está alrededor del 64% y el rechazo del injerto fue del 52% (en el 82% la causa de la falla del injerto fue por recurrencia de la enfermedad); para el caso de la mutación C3, el riesgo de recurrencia pos-TR fue alrededor del 40% y el rechazo del injerto alcanzó el 52% (en el 75% la causa de la falla del injerto fue por recurrencia de la enfermedad).

La publicación muestra además, 19 reportes de casos en los cuales el EC lo usaron para tratar la recurrencia del SHUa pos-trasplante. En todos los pacientes, las características hematológicas se normalizaron una vez se inició el EC y la función renal mejoró en los meses siguientes. Siete de los pacientes (37%) presentaron recurrencia del SHUa.

Los autores concluyeron que probablemente los pacientes con SHUa que tienen algo riesgo de recurrencia por sus características genéticas, deberían recibir profilaxis con EC para el TR. Scottish Medicines Consortium, 201267: En ausencia de una comunicación del titular para la autorización de la comercialización del medicamento, este consorcio del Reino Unido recomienda no utilizar el EC para pacientes con SHUa por el Servicio Nacional de Salud de Escocia. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 201368:

Con ésta ETS, los autores quicieron evaluar la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del EC en pacientes con SHUa.

Con base en los hallazgos, sugieren no incluir este medicamento para dicha indicación, debido a las limitaciones importantes de los estudios clínicos, las cuales incluyen la carencia de criterios diagnósticos claros para la enfermedad, la ausencia de un grupo comparador para evaluar las diferencias del desenlace, la corta duración de los seguimientos y la falta de datos que evalúen desenlaces clínicamente importantes. Por tal motivo, el beneficio clínico del EC no se puede establecer adecuadamente. NICE (National Institute for Clinical Excellence)69:

NICE recomienda que el EC se use en personas con SHUa, siempre y cuando se den las siguientes condiciones:

• Coordinación del uso del EC a través de un centro de expertos.

• Sistemas de monitorización para registrar el número de personas con diagnóstico de SHUa y el número de las que reciben EC, con la dosis y duración de tratamiento.

• Un protocolo nacional para iniciar y detener el tratamiento por razones clínicas.

• Un programa de investigación con métodos robustos para evaluar cuando parar el tratamiento o ajustar las dosis.

van den Brand et al37, en 2017 publicaron un estudio económico cuyo objetivo fue estimar la costo/efectividad de diferentes escenarios de la terapia de reemplazo renal en pacientes con SHUa.

Dicho estudio lo realizaron bajo la perspectiva del sistema de salud de Holanda, el horizonte fue el tiempo de vida y los pacientes fueron aquellos que tuvieron SHUa con ERC terminal.

Construyeron un modelo de Markov, en el cual los escenarios de tratamiento fueron: 1. Diálisis; 2. TR sin EC; 3. TR con EC por 12 meses; 4. TR y EC sobre recurrencia a 3 meses y; 5. TR y EC indefinido; asumieron que la probabilidad de recurrencia fue del 28.4% durante el primer año luego del TR.

Resultados. No tuvieron recurrencias el 87% de los pacientes que recibieron EC por tiempo indefinido luego del TR, el 69% de quienes recibieron EC por 12 meses, y el 55.3% tanto para quienes no recibieron EC luego del TR como para aquellos en los que el EC solo se administró sin presentaban recaídas; el 44.7% del grupo de TR sin EC presentó una recaída, proporción

más alta al compararla con los demás grupos de tratamiento; en quienes recibieron EC indefinido el 13% tuvo una recaída.

El TR sin EC, el cual llevó a ganar 8.34 QALYs (años de vida ajustados por calidad), fue la alternativa de tratamiento con menor costo (402412 euros); la diálisis tuvo un mayor costo (406897 euros) con una menor ganancia de QALYs (3.73); la inducción con EC por 12 meses, permitió ganar 9.53 QALYs a un costo de 918347 euros; el tratamiento con EC indefinido llevó a una ganancia de 9.36 QALYs a un costo de 5441576 euros, por lo que se consideraron inferiores al TR sin EC; mientras que la intervención con EC sobre recurrencia mostró una ganancia de 9.55 QALYs a un costo de 425097 euros y un costo incremental de 18748 euros por QALY.

Los autores concluyeron que, el TR es más costo/efectivo que la diálisis para tratar a pacientes con SHUa con ERC terminal, y adicionar EC a dicho tratamiento desencadena en una mayor ganancia de QALYs. Además, la opción de administrar EC sobre la recurrencia lleva a una ganancia de QALYs semejante a ofrecer dicho medicamento como inducción o en forma indefinida, a un costo más bajo.

DISCUSIÓN

Esta ETS mostró, con una evidencia de muy baja calidad, que el EC es efectivo para el tratamiento de los pacientes con SHUa, bien sean estos niños33 o adultos32, debido a que genera beneficios en los desenlaces críticos (reduce la mortalidad, los eventos de ERC terminal y el rechazo del injerto en quienes reciben TR) e importantes (aumenta la proporción de pacientes en estado libre de MAT y mejora la percepción de CVRS31, 33; así mismo, impacta en forma favorable los desenlaces no importantes (incrementa

la cantidad de pacientes con normalización hematológica, respuesta completa a la MAT, aumentos de la Hb y de la TFG; reduce los niveles de creatinina, de DHL y los niveles de actividad del complemento)31-33, 40. Los beneficios, se acompañan de un perfil de seguridad bueno, lo que se refleja en una incidencia baja de eventos adversos graves asociados al tratamiento con seguimientos hasta de dos años31-33, 40.

El tratamiento con EC parece ofrecer mejores beneficios cuando se inicia en una fase temprana del SHUa; con los seguimientos extendidos hasta dos años, se presenta como un medicamento con baja incidencia de eventos adversos graves que pongan en riesgo la vida de los pacientes31, 40,

69; y la mayoría de ellos se resuelven sin suspender la administración del tratamiento y la recuperación se da sin secuelas importantes. Se destaca que los eventos adversos son menos frecuentes luego de la semana 26 y se mantienen bajos hasta el segundo año de seguimiento40. A pesar de lo anterior, se debe tener en cuenta que una de las investigaciones reportó un caso de meningitis por meningococo y otro de sepsis por el mismo patógeno; la persona con meningitis tuvo que suspender el EC, mientras que quien tuvo sepsis se recuperó sin secuelas y sin interrumpir el tratamiento32.

Aun existe incertidumbre con respecto a la duración del tratamiento con EC en los pacientes con SHUa, debido a que el mayor seguimiento que reporta la literatura no excede los 24 meses40; de otro lado, al descontinuar la administración de EC al finalizar las investigaciones, hicieron seguimiento por dos meses a 8 pacientes, sin que detectaran en ellos reactivación de la MAT40.

Se debe reconocer que la mejor forma de establecer el rol de un tratamiento

en el curso de un trastorno de la salud como es el SHUa, es mediante la realización de ECAA, debido a que estos permiten controlar de una mejor forma los sesgos que se pueden presentar y además, el tener un grupo control, facilitará conocer si los cambios que se dan en los pacientes son producto de la intervención a prueba o existen otras factores que los puedan explicar70. Los estudios para EC en pacientes con SHUa son series de casos sin grupo control, que están sujetos a gran cantidad de sesgos (no enmascaramiento, no cegamiento y pérdida de datos) y por si mismos dejan incertidumbres sobre la efectividad de este medicamento31-33, 40.

Los resultados benéficos del EC en pacientes con SHUa los soportan 4 estudios fase II sin grupo control, en los cuales se encuentra consistencia en la magnitud y dirección del efecto, tanto en las personas adultas como en los niñós. Así mismo, al comparar los resultados de la investigaciones con EC vs el curso de la enfermedad en los pacientes con el tratamiento convencional, los primeros son bastante superiores debido a que la mortalidad, la necesidad de diálisis, el requerimiento de TR y el deterioro de la CVRS son mayores sin EC23, 31-33, 40,

69.

A pesar de los resultados alentadores que se dan con el uso del EC, aun quedan preguntas que resolver como son69: 1. ¿cuánto tiempo se debe administrar el medicamento?; 2. ¿cuál es la dosis óptima que se debe suministrar a los pacientes?; 3. ¿cuál es el efecto a largo plazo, tanto en su efectividad como en la incidencia de eventos adversos?.

Por último, se deben realizar estudios de costo/beneficio del uso de EC en pacientes con SHUa en Colombia, debido al alto precio económico que se debe pagar por el tratamiento de estas

personas, situación que puede llevar a problemas financieros tanto a los pacientes y sus familias como al sistema de salud69.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES En pacientes con SHUa, el EC:

Desenlaces críticos.

Reduce la mortalidad. (Evidencia de muy baja calidad)

Disminuye la necesidad de diálisis en los pacientes que la recibian antes de iniciar el medicamento. (Evidencia de baja calidad)

Reduce el riesgo de rechazo del injerto luego de TR en niños. (Evidencia de muy baja calidad) Desenlaces importantes.

Aumenta el estado libre de MAT (respuesta completa), tanto en niños como en adultos. (Evidencia de baja calidad)

Aminora el riesgo de recaída de la enfermedad luego de TR. (Evidencia de muy baja calidad)

Existe riesgo de infecciones graves relacionadas al uso del medicamento, sin reporte de muertes o secuelas por esta causa. (Evidencia de muy baja calidad)

Mejora la percepción de CVRS. (Evidencia de muy baja calidad)

De acuerdo con los hallazgos de la evaluación de esta tecnología en salud:

En el tratamiento de los pacientes con SHUa, se recomienda usar el EC, debido a que reduce el riesgo de muerte, la necesidad de diálisis, el riesgo de rechazo del injerto luego de TR y el riesgo de recaída en quienes requieren TR; además, aumenta la percepción de CVRS y la proporción de

pacientes en estado libre de MAT. Los anteriores resultados se acompañan de una buena tolerancia del medicamento por parte de los pacientes y un perfil de seguridad adecuado. (Recomendación débil).

Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la

literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud, para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe.

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1http://www.gradeworkinggroup.org