211510114 angiogenese tumoral final
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ANGIOGÊNESE TUMORAL
The Dark Side of Angiogenesis
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Angiogênese Tumoral
Carlos Roberto Figueiredo Coelho
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Angiogênese xVasculogênese
Vasculogênese: Formação de novosvasos a partir de células totipotentes.
Angiogênese: Brotamento de novoscapilares a partir de vasos sangu neospré!e"istentes.
Até um passado recente, acreditava-se que avasculogênese só acontecia no período pré-natal e que, a
partir do nascimento, a única maneira deneovascularização seria por brotamento (angiogênese) .
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Angiogênese: Bom ou Mau?
#rocesso controlado$ através de um e%uil brioentre &atores pr'!angiogênicos e anti!angiogênicos
Bruce R. (etter$ )*he scienti&ic contributions o& +. ,udah Fol-man tocancer research $Nature Reviews ancer, vol. /$ pp. 012!0314 566/.
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Angiogênese Tumoral
7!5mm8: )9... dist;ncia m
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Angiogênese e ProgressãoTumoral
*rans&ormação e multiplicação celular9mutagênese e mitogênese →
#roli&eração descontrolada 9neoplasia?isseminação tumoral através dos'rgãos
% nível de vascularização dos tumoressólidos é um e&celente indicador de seu
potencial metast'tico.
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7/96@ RB $ Robert .4 RevieD Article: *umor Angiogenesis$ 566/.
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Terapias an i!angiogênicas
A maioria dos atuais agentes%uimioterapêuticos anti!cancer genos
utiliEados na pr
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Terapias an i!angiogênicas:Desafios
Resistência relativa H terapia anti!V GF=ip'"ia induEida pelo tratamento.
I +# J: Regulação #ositiva bFGF.
J KLMJ: *erapias Combinadasstratégia de alta e&ic
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"eferências:
• Robert . @erbel$ )RevieD article: *umorangiogenesis $(#e New )n"land *ournal
%+ edicine $ vol. N3/$ pp. 56NO!561O4566/.• Poshia-i @ubota$ )*umor angiogenesis
and anti!angiogenic *herapQ $ enter +ornte"rated edical Researc#, c#ool o+edicine, /eio 0niversit1, (o21o, *apan3
5675.•
,. Fol-man$ )*umor angiogenesis:
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Sinali$a%ão &o ch naAngiogênese Tumoral
Fabiana +. +ansur
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'omponen es da (ia
Ø +oléculas ligadas H membranaReceptores: &o ch ) $ otch 5$ otch N$&o ch *
igantes: +agged ) $ ,agged 5$ ?ll5$ ?ll5$Dll*
Ø nEimas proteol ticas*AC 9s tio 5Gamma!secretase 9s tio N
Ø ?om nio intracelular otch 9 SC?
Ø Fator transcricional C e +A+
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Fig. 7. *he otch signaling cascade. *he otch receptors 9 otch7!1 are single!pass transmembrene proteins that are activated bQ the?elta!li-e and ,agged &amilies o& membrane!bound ligands e"pressed on ad acent cells. Snteraction Dith ligands leads to tDo additionalproteolQtic cleavages 9TA'# and g!secre ase comple" that liberate the &o ch in racellular domain ,&-'D. &rom the plasma membrane.*he SC? translocates to the nucleus$ Dhere it &orms a comple" Dith the ? A binding pro ein 'S/ . Co!activators$ such as MAM/ $ arerecruited to the SC?TC comple"$ leading to the transcriptional activation o& otch target genes. otch receptors can be post!translationallQ modulated bQ glQcosQlation$ Dhich are mediated bQ the enEQmes o& the glQcosQltrans&erase Fringe and J!&ucosQltrans&erase 7 9J!Fut $ and phosphorQlation. Sn addition$ otch can be regulated bQ di&&erent N ligases to undergo ubi%uitination andsubse%uent proteolQsis or endocQtosis.From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueE a$b$(hao!,un iu a$b.
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A ua%ão &o ch na "amifica%ão Vascular
Célula da ponta 9Utipdireciona migração do brotoangiogênico com e"pressão
de ?ll1 por ativação doV GF$ bFGF e =SF7!a4
Célula!ei"o 9Ustal- recebesinal do ?ll1 pelo receptor
otch4 Redução da sensibilidade aV GF4
+odulação da rami&icaçãovascular4
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0igure 12 ?ll1 and ,agged7 shoD antagonistic &unction during sprouting angiogenesis. *ipWstal- cell selection is mediated via ?ll1W otch lateral inhibition betDeen the Cs thatconstitute the vasculature$ resulting in the tQpical salt!and!pepper distribution o& tip cells along the vascular endothelium. 9 A For a detailed e"planation about ?ll1W otch lateralinhibition see Figure 1. 98 Genetic or pharmacological inhibition o& ?ll1 deregulates the tipWstal- selection process4 dramaticallQ increases the number o& tip cells$ the number o&sprouts and branching$ resulting in a hQperdense and interconnected ple"us. 9 *he opposite observation has been made a&ter ,agged7 inhibition in phQsiological andpathological angiogenesis$ as ,agged7 antagoniEes reciprocal ?ll1!mediated otch activation &rom the stal- to the tip cell. Fromhttp:WWperspectivesinmedicine.orgWcontentWNW7Wa66030OWF3.e"pansion.html
http://perspectivesinmedicine.org/content/3/1/a006569/F5.expansion.htmlhttp://perspectivesinmedicine.org/content/3/1/a006569/F5.expansion.html
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Via Dll*3&o ch
#atologia RobbinsXCotran$ p.767 T /Y edição.
?iminuição da e"pressão de V GF!5Regulação da &ormação das )tip cells
imitação do brotamento de novos vasosControle da rami&icação
JrganiEação vascular
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#s udos
Sndução de resistência p's terapia anti!V GF:
Ativação de outros mecanismos pr'!angiogênicos
#romoção da neoangiogênese tumoral diretamente via otch:m células de carcinoma epiderm'ide de cabeça e pescoço
9= CC
alta e"pressão de ,agged 74
aumento dos capilares tumorais4
ova estratégia de terapia anti!angiogênica:
blo%ueio da via otch
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Poss4(eis al(os da (ia &o ch naerapia an i umoral
Fig. N. #otential cancer therapeutics bQ targeting otch signaling. *hese include decoQ otch ligand 9soluble ?ll1 $ disruption o& tDo
proteolQtic cleavages bQ *AC inhibitor and G Ss$ gene silencing bQ siR As$ miR As$ histone chaperon and polQhomeotic 9#=techni%ues$ and transcriptional regulation 9? !+A+ 7 .From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueEa$b$ (hao!,un iu a$b.
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m células de arcoma de @aposi
5S- 9inibidor gamma!secretase
blo%ueio de otch 7$ 5 e 1
redução da proli&eração de Cs
redução do crescimento do tumor
m células tumorais mam
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An icorpos monoclonais,mA7s.An i!Dll*
Fig. 5. *Do anti!tumor angiogenesis models. 9A eutraliEing V GF!V GFR signaling bQ anti!V GF monoclonal antibodies
9bevaciEumabWavastin inhibits tumor vessel &ormation and reduces tumor siEe.,B. An agoni$ing Dll*!&o ch signaling 76 ei her an i!Dll* an i7odies or solu7le Dll* paradoxicall6 promo es 7lood (essel forma ion 7u inhi7i s umor gro8 h2 "educed umor gro8 his resul ed from poor perfusion of ne8l6 formed capillaries2 From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$
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Aplica%ão cl4nica de erapias!al(o &o ch[ preciso considerar:S. speci&icidade 9di&erentes e&eitos de
receptores e ligantes em cada célula 4SS.*erapias combinadas 9interação comoutras vias como #SN@WA-t 4
SSS. &ic
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, ?u&raine$ P Funahashi$ , @ita eDs-i Jncogene 9566/ otch signaling regulatestumor angiogenesis bQ diverse mechanisms. ature 52: 37N5T37N2.
ing Pin$ Jmaida C. VelaE%ueE$ (hao!,un iu 95676 otch signaling: mergingmolecular targets &or cancer therapQ. Biochemical #harmacologQ /6: 0O6T267.
oguera!*roise S$ ?alQ C$ #apadopoulos ,$ CoetEee $ Boland #$ Gale \ et al.95660 Bloc-ade o& ?ll1 inhibits tumour groDth bQ promoting non!productiveangiogenesis. ature 111: 76N5T76N2.
RidgDaQ ,$ (hang G$ \u P$ taDic-i $ iang \C$ ChantherQ P et al. 95660 Snhibition o&?ll1 signalling inhibits tumour groDth bQ deregulating angiogenesis. ature 111: 76/NT76/2.
Aasia J. Rehman and Cun!Pu \ang 95660 otch signaling in the regulation o& tumorangiogenesis. *R ? in Cell BiologQ Vol.70 o.0
Ra%uel Blanco and =olger Gerhardt 95675 5)9: and Notc# in (ip and tal2 ellelection, #ublish in Advance 76.7767Wcshperspect.a66030O.
@umar$ Abbas$ Fausto$ Aster 95676 Robins X Cotran #atologia Bases #atol'gicas das?oenças$ lsevier /Y edição.
"eferências:
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V#50
+ariana Astuto
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#s ru ura da apresen a%ão
J %ue é o V GF]^ual é o seu &uncionamento normal]Angiogênese tumoralComo podemos blo%uear sua açãoindese ada]
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9 ue ; o V#50?
J V GF é uma glicoprote nasinaliEadora.
Caracter stica da &am lia dom nioV GF
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9 ue ; o V#50?
?om nio V GF é composto do n< decis ina com oi o res4duos in(arian es decis e4na envolvidos em pon es dedissulfe o inter e intramoleculares emuma ponta de um plano centralconservado de 1 pontas com cada
mon_mero %ue se dimeriEa de maneiraparalela$ com orientação lateral.
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9 ue ; o V#50?
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Para ue o V#50 ser(enormalmen e?
V GFA
V GFB
V GFC
V GF?
V GF #SGFPulmão
"im'ora%ão5l=ndulaAdrenal
'ora%ãoM>sculo
#s uel; icoP=ncreas
'ora%ãoPlacen a 9( rio
-n es inodelg2
Tireoide
'ora%ãoPulmãoM>sculo
#s uel; ico-n es ino
delg2'(el
Tem
diferen essolu7ilidades
Al amen eligado adegrada%ãoda ma ri$
Semelhan e
a%ão mascomdiferen%ade empode a%ão econs i ui%ão7io u4mica
Tumores
expressammui o essaforma
+un o ao
V#50 'impor an eparadesen(ol(erpulmão
em7rion rio
/igado ao
Al o poder
es imuladordecrescimeno de c;lulasendo eliaisepermea7ilida de (ascular
0ormador
do fa or deancoragem5-P
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Para ue o V#50 ser(enormalmen e?
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Para ue o V#50 ser(enormalmen e?
Vascular endothelial groDth &actor9V GF é um importanteindu or deangiogênese e linfoangiogênese por
causa da sua espeficidade mi ogênicapara c;lulas endo eliais2
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Para ue o V#50 ser(enormalmen e?
Angios a ina
#ndos a ina
V#50050
50-50
Angiopoie inas
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ü +itogênese endotelial
ü obrevivência endotelial 9via dependente deA-t
ü +igração a partir da medula 'ssea
ü #ermeabilidade vascular 9via dependente de
Para ue o V#50 ser(enormalmen e?
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"ecep ores de V#50
Receptores tirosina %uinase de alta a&inidadeü ?om nios similares a imunoglobulinas na
região e"tracelularü ?om nio transmembranaü ?om nio tirosina %uinase intracelular
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"ecep ores de V#50
V GFR!7 e V GFR!5 são e"pressospredominantemente por células do endotéliovascular.
V GFR!7 and V GFR!5 em outras células %ue nãose am endoteliais:
ü Células tumorais$ onde h< também alta liberaçãode V GF
ü Células musculares lisas
ü Células beta pancre
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"egula%ão da expressão dogene V#50
=ip'"ia
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Fatores de Crescimento e Citocinas:*umor necrosis &actor!alpha 9* F!`
▪
#romove a mitose das células endoteliais e seucrescimento.▪ A liberação de moléculas angiogênicas9e.g.$ bFGF$
#AF$ V GF!A$ and V GFC▪ Regulação positiva dos sistemas proteol ticos▪ Aumento da transcrição do gene V GFR!5▪ * F!` aumenta a transcrição de neuro&ilina!7.
"egula%ão da expressão dogene V#50
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"egula%ão da expressão dogene V#50
*issue groDth &actor 9*GF!pidermal groDth &actor 9 GF
#lateletderived groDth &actor BB 9#?GF!BB
induEem R Am V GF!A.
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"egula%ão da expressão dogene V#50
Regulação hormonal
ü str'genos
ü
*estosterona
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Angiogênese Tumoral
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Angiogênese Tumoral
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9 ue podemos fa$er para ueele não se a mais um (ilão?
Snibição seletiva de V GFü Anticorpos anti!V GF 9bevaciEumabü
Snibidores de V GFRsü V GFRs solZveis
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Pon os para relem7rar
J V GF é uma glicoprote na sinaliEadora.
V GF A$ C e são os mais importantes naangiogênese tumoral
J receptor V GF 7 tem mais a&inidade com V FG maso tipo 5 %ue é o mais potente
*umores %ue secretam V GF tem maior tendência a se
maligniEarem e disseminarem met
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"eferências:
Vascular ndothelial GroDth Factor andAngiogenesis A =J B $ BAR*
A ?KP*$ +AR*S . =SG= P$ =A\S ?S R $ A A *. VA JJ * RJ+$A ? R * A. ? BRKS, aboratorQ o&
"perimental JncologQ$ KniversitQ=ospital Gasthuisberg$ CatholicKniversitQ o& euven$ euven$ Belgium9A.=.$ B. .$A.*.V.J.$ .A.?.B. 4 and
?epartment o& Cancer +edicine$
A i i i
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Angiopoie inas naAngiogênese Tumoral
,osé Ricardo una #into
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A fam4lia das angiopoie inas
?e&inição+embros: A G!7$ A G!5 e A G !1
Receptor: *S !5
A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
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Angiopoie ina ! )
ecretada principalmente por células tumorais epericitos
Formam mult meros %ue se ligam ao receptor *S !5
induEindo a sua &os&orilação e sinaliEação intra!celular.
&eitos:
T +igração de células perivasculares
T Ação anti!apopt'tica
T Ação anti!in&lamat'ria
T ?iminui a permeabilidade dos vasos
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A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
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A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
A i i i !C
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Angiopoie ina!C
#roduEida principalmente pelas células endoteliais4
Ativação dos receptores *S !5 por A G!5 não écompletamente entendida e parece ser controversa.#odendo
atuar como um agonista ou antagonista do receptor.&eitos:
Ação anti!apopt'tica
Brotamento
?estacamento das células perivasculares
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A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
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A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
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"ecep or T-#!C
A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
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A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h
" f ê i
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"eferências:
• A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston. . him$ SvQ A.\. =o and #hilip .=. \ong
• *he Comple" Role o& Angiopoietin!5 in theAngiopoietin T *ie ignaling #athDaQ Gavin*hurston and Christopher ?alQ
• Ss Angiopoietin!5 ecessarQ &or the Snitiation o&
*umor Angiogenesis] ,uha aure n$ Pu i Gun i and@ari Alitalo• tructural basis &or angiopoietin!7!mediated
signaling initiation. Pu I$ eegar *C$ ?alton AC$
*Evet-ova!Robev ?$ Goldgur P$ Ra ashan-ar @R$
';lulas #ndo eliais na
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';lulas #ndo eliais naAngiogênese Tumoral
+atheus chDengber Gasparini
' l l # d li i
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';lulas #ndo eliais
Camada interna dos vasos sangu neos
Barreira com permeabilidade seletiva
Funçfes metab'licas e sintéticas
stabiliEação
TIP CELLS STALK CELLS
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TIP CELLS vs STALK CELLS
(ip ells
tal2 ells
inaliEaçfes9Notc# 4 V GF
*umor
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Ar ui e ura Vascular do
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Ar ui e ura Vascular doTumor
?is&unção endotelial
Vasos
?ilatados
aculares
*ortuosos
#adrfes deinterconecção ca'ticos
Ar ui e ura Vascular do
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Ar ui e ura Vascular doTumor
Mol;culas de Adesão
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,!. Adesão a células do sistema imune , . Fuga imunol'gica , . #rogressãotumoral
, . Adesão a células pr'!in&lamat'rias , . Angiogênese tumoral
Mol;culas de Adesão
Terapias An i!angiogênicas
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Terapias An i!angiogênicas
+étodos anti!endoteliaisResistência
=eterogeneidade
• ovos &ocosCélulas do estroma 9&ibroblastos4 pericitosCélulas pr'!in&lamat'rias
"eferências:
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eferências:
7 AB JF: A?@ Apr ? 4 77697/ :2563!76.doi: 76.762NWpnas.7570/O6776. pub 567N Apr 70. http
:WWDDD.ncbi.nlm.nih.govWpubmedW5N3O527/W
"eferências:
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3 K+#SJ B $ RS P ,*$ ?AR?S@ A. Cells in &ocus: endothelial cell.nt *8ioc#em ell 8iol. >??> 4ec 4N1975 :736/!75. http:WW
DDD.ncbi.nlm.nih.govWpubmedW75N2O526W
0 = R(JG B.4 # *!+A P C.4 BRS**J G.4 =AR*(JK A@S B.4(AC=ARP S.C. V GF Binding to europilin!7 9 R#7 is ssential &or V GFtimulation o& ndothelial Cell +igration$ Comple" Formation betDeen R#7
and V GFR5 and ignalling via FA@ *Qr162 #hosphorQlation. ol. 8iol. ell *une B, >?@@ mbc. 6O!75!7607. http:WW DDD.molbiolcell.orgWcontentWearlQW5677W60W6/Wmbc. 6O!75!7607.&ull.pd&
2 \A = * $ AS *!G S ( +$ +A=ARA, A R$ @SPA+A $+A ?J A?J A $ * A . 9566O *GF! Ss Re%uired &or Vascular BarrierFunction$ ndothelial urvival and =omeostasis o& the Adult +icrovasculature.# o J 191 : e371O. doi:76.7N27W ournal.pone.666371Ohttp:WW
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PD50 E 050
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PD50 E 050
*haiane Varela B. Cabral
PD50 ! #s ru ura molecular
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PD50 ! #s ru ura molecular
Composto por cadeias polipept dicas A$B$ C e ? %ue &ormam homod meros#?GF!AA$ BB$ CC$ ?? e o heterod mero#?GF!AB.
Ação biol'gica ligada a dois receptoresde tirosina!%uinase #?GF!` e 9#?GF!R` e #?GF!R
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http:WW
gallus.reactome.orgWcgi!binWeventbroDser]?B test gallus reactome release 5 mQisamXS? 7/02O2X
Sinal PD50 e angiogênese
http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&
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Sinal PD50 e angiogênese
inal Aut'crino
+aturação do
vaso#roli&eração decélulas
espec &icasAumentae"pressão de
&atores
inal #ar
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Sinali$a%ão Au
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Sinali$a%ão Par crina
Recrutamento de células estromais$incluindo células endoteliais$ pericitos e&ibroblastos.
eo!angiogêneseuporte de met
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0am4lia 050
5N prote nas distintasFGF!7 9
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http:WWDDD.nature.comWnrcW ournalWv76Wn5W&ig tabWnrc52
0un%@es de 050
http://www.nature.com/nrc/journal/v10/n2/fig_tab/nrc2780_F1.htmlhttp://www.nature.com/nrc/journal/v10/n2/fig_tab/nrc2780_F1.html
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Crescimento *umoral?i&erenciação Celular
mbriogêneseCicatriEação de &erimentosAtivação na s ntese de plasminogênioSnvasão tecidual T estimula ++#Angiogênese!7050
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050 e Angiogênese
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050 e Angiogênese
=SF!7` em normo"ia Kbi%uitinado=SF!7` em hip'"ia niveis aumentados associação com =SF!7 no nZcleo induEeme"pressão dos &atores como V GF e FGF
FGF estimula angiogênese na presença de anti!
V GF
Snibidor de FGF 9BRSVA SB em tumores %ue
e"pressam resistência a anti!V GF
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eferências:
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Fabiana =enri%ues +achado de +elo$ +ara de ouEa ,un%ueira e Roger Chamas$ em jhttp:WWDDD.dire"lim.&m.usp.brWdoDnloadWmimc.pd&k acesso em 50 set. 567N.
T50!
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T50! na Angiogênese Tumoral
+ariana Almeida ilva
T50!
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T50!
"iste três iso&ormas T *GF beta S$ *GFbeta SS e *GF beta SSS com seus
receptores *bRS ! membrana$ *bRSS! intracelular e *bRSSS.
Atua como &ator anti!proli&erativo emcélulas epiteliais normais e em est
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SnduE a parada do ciclo celular na transição de G7!.
#ode levar a célula H apoptose por inibição de Bcl5por V GF e V GFR5.
Células < carcinogênicas têm mudanças natransdução do sinal da *GF beta.
pdo umor
T50! na Angiogênese
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T50! na Angiogênese
as células tumorais h< altas concentraçfes deV GF 9&ator de crescimento vascularendotelial $ V GFR5 e *GF beta$ pois não h<
aumento de apoptose de células endoteliais.
ão se sabe o mecanismo e"ato %ue o
V GFR5 e V GF ativam o *GF beta paradesencadear a angiogênese. V
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T50! na Me s ase
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T50! na Me s ase
Regula o aumento da e"pressão delaminina$ integrina e &ibronectina e bai"ae"pressão de !caderina.
Regula a aumento de plasmina e
metaloproteinases 9++# .
SnduE a e"pressão de genes dacola enase!N
"eferências:
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eferências:
C= GGA G S$ BAJ^SA G GKJ$ CAR+ J B R AB K$ A ?=A * @K+AR. )Angiogenesis in Breast Cancer: *he Role o&
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apoleone Ferrara $ Robert . @erbel. )Angiogenesis as a therapeutictarget dispon vel emhttp:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW
Abhi- BandQopadhQaQ$ Pong (hu7$ haEli +ali-$ ,e reQ @reisberg5$+ichael G Brattain5$ ugene A prague$ ,ian uo$ Fernando o peE!Casillas$ !( un ) "tracellular domain o& *GFb tQpe SSS receptor inhibitsangiogenesis and tumor groDth in human cancer cells dispon vel emhttp:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW
"eferências:
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imona erratq$ Francesca +argheri$+arco #ucci$ Anna Rita Cantelmo$Rosaria Cammarota$ ,avier ?otor$Francisco Borra s!Cuesta$ Gabriella Fibbi$Adriana Albini$ +ario ?el Rosso. )*GFb7antagonistic peptides inhibit *GFb7!dependent angiogenesis dispon vel emhttp:WWDDD. ournals.elsevier.comWbiochecal!pharmacologQ
ABBA $ Abul @ 4 FAK *J$ elson4
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