2.2 antidiabéticos orales clásicos
TRANSCRIPT
Manel Mata CasesEquipo de Atención Primaria La Mina
Sant Adrià de Besòs. Barcelona
ANTIDIABÉTICOS ORALES CLÁSICOS
Tejido adiposo
MúsculoHígado
Páncreas
Sulfonilureas y meglitinidas
aumentan la liberación de insulina en el páncreas
Metformina reduce la producciónhepática de glucosa
Inhibidores de DPP-4
estimulan secreción insulina e inhiben glucagón
Glitazonas disminuyen la resistencia
a la insulina
Antidiabéticos orales
Inhibidores de-glucosidasas
retrasan la absorción
de hidratos de carbono
DPP-4: dipeptidil peptidasa-4.
Eficacia comparada de los antidiabéticos orales (excepto gliptinas)
Diferencias en la HbA1c vs. placebo o dieta
estudios HbA1c* IC 95%Metformina vs. control 15 -1,14 -1,40 a -0,87Sulfonilureas vs. control 11 -1,52 -1,75 a -1,28
Pioglitazona vs. control 9 -0,97 -1,18 a -0,75 Rosiglitazona vs. control 8 -1,16 -0,39 a -0,92
Repaglinida vs. control 4 -1,32 -1,90 a -0,80Nateglinida vs. control 4 -0,54 -0,80 a -0,27Acarbosa vs. control 28 -0,77 -0,90 a -0,64*Diferencias medias ajustadas
Bolen S et al. Ann Int Med. 2007; 147: 386-99.
Mayor reducción de HbA1c en los pacientes con HbA1c más
elevadasN = 266N = 1.228N = 5.269N = 1.620N = 410Número de pacientes
en ensayos clínicos
10,0-11,89,0-9,98,0-8,97,0-7,96,0-6,9HbA1c basal, %
Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006; 29: 2137-9.
Red
ucció
n d
e la H
bA
1c,
%
Metaanálisis de 61 estudios con sulfonilureas, metformina, glinidas, glitazonas e inhibidores de las alfaglucosidasas
-0,2-0,1
-0,6
-1,0
-1,2
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2:
•Reduce la producción hepática de glucosa. •No aumento de peso ni hipoglucemias.•Reducción HbA1c similar a sulfonilureas (1,5-
2,5%).•Reducción morbimortalidad cardiovascular
(UKPDS 34).
Metformina
Mejora el riesgo cardiovascular: •Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, aumenta HDL •Reduce PAI-1, factor VII y agregación
plaquetaria•Reduce estrés oxidativo•Mejora relajación vascular ( presión arterial)
• Efectos adversos gastrointestinales dosis-dependientes.
• Contraindicada en insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria o hepática (riesgo de acidosis láctica, aunque muy rara).
UKPDS 34. Lancet. 1998; 352: 837-53.
Metformina en el estudio UKPDS
En el grupo de metformina se observó una reducción de: 32% Cualquier complicación de la diabetes p = 0,023 * 42% Mortalidad asociada a la diabetes p = 0,017 36% Mortalidad total p = 0,011 * 39% Infarto agudo de miocardio p = 0,001 41% Accidente vascular cerebral p = 0,032 * 29% Complicaciones microvasculares p = 0,19 26% Enfermedad arterial periférica p = 0,57
*Diferencias significativas respecto a insulina y sulfonilureas
1.704 pacientes con sobrepeso > 120% del peso ideal fueron aleatorizados a:Tratamiento convencional (objetivo glucemia basal −GB− < 270): 411
Tratamiento intensivo (objetivo GB < 108): metformina (342), SU (542) o insulina (409)
Sulfonilureas
• Aumento de peso al inicio del tratamiento. • Riesgo de hipoglucemias graves:
− Mayor riesgo: ancianos e insuficiencia renal.
− Incidencia: 0,3-1,7 por 100 pacientes/año.
• Si insuf. renal moderada: gliclazida y glimepirida.
• Precisan persistencia de reserva insulínica.
• Reducción HbA1c: 1,5-2%.
• Reducción complicaciones microvasculares
(UKPDS).
Estimulan la liberación de insulina
Secretagogos rápidos (glinidas):repaglinida y nateglinida
• Reducción de HbA1c: 0,5-1,5%. • Nateglinida menos potente que repaglinida.• Tomar al inicio de la comida (no tomar si no se va a
comer)• Nateglinida autorizada sólo en combinación con
metformina.• Menos hipoglucemias graves que sulfonilureas. • No contraindicadas en insuficiencia renal. • Ligero incremento de peso inicial (similar a las
sulfonilureas).
• Restauran la liberación de insulina postprandial inmediata.
• Reducen la glucemia postprandial y en menor grado la basal.
Adición de repaglinida o nateglinida en pacientes tratados con metformina
Met + RepaMet + Nate
N = 192 IMC: 29,5 16 semanas
Repaglinida 1-4 mg x 3 (5 mg)Nateglinida 120 mg x 3 (360 mg)
Hipoglucemias: 2% 7% (ns) Peso: -0,5 kg + 0,6 kg (ns)
0,5
-2,0
-1,5
Cam
bio
s e
n la H
bA
1c (
%)
0
-0,5
-1,0- 0,67
- 1,28
Raskin P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2063-8.
Inhibidores de las α-glucosidasas:
acarbosa y miglitol
• Reducen la hiperglucemia postprandial.• No aumento de peso, hiperinsulinismo ni hipoglucemias. • Reducción de la HbA1c: 0,5-1%.• No diferencias relevantes entre ambos fármacos. • Posible reducción de eventos cardiovascular (IAM).
Inhiben las alfaglucosidasas intestinales retardando la absorción de hidratos de carbono
Principal inconveniente: flatulencia (31-75%).
Reducción de eventos cardiovasculares con acarbosa
N.º de pacientes
PL(n = 932)
AC(n = 1.248)
Cocientede riesgo(95% IC)
Valorp
Muerte CV
Infarto de miocardio
Angina
Insuficiencia cardiaca
Procedimientos derevascularización
Enfermedad vascularperiférica
Ictus/accidentecerebrovascular
Cualquierevento CV
6 (0,64)
19 (2,04)
25 (2,68)
10 (1,07)
5 (0,54)
14 (1,50)
10 (1,07)
88 (9,44)
5 (0,40)
9 (0,72)
26 (2,08)
7 (0,56)
6 (0,48)
14 (1,12)
10 (0,80)
76 (6,09)
0,4368
0,0120
0,3883
0,2251
0,6784
0,4558
0,5269
0,0061
0,62 (0,19-2,05)
0,36 (0,16-0,80)
0,79 (0,45-1,36)
0,55 (0,21-1,45)
0,78 (0,24-2,56)
0,75 (0,36-1,58)
0,75 (0,31-1,81)
0,65 (0,48-0,88)
00 0,50,5 11 1,51,5
Favorece aacarbosa
Favorece aplacebo
22
Hanefeld M, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 10-6.
-36%
-65%
NNT: 30 NNT: 30 (13 m)(13 m)
NNT: 76 NNT: 76 (13 m) (13 m)
Glitazonas: rosiglitazona y pioglitazona
Aumentan la captación de glucosa en músculo
(disminuyen la resistencia a la insulina)•Reducción de la HbA1c: 0,5-1,5%. Más efectivas en
obesos.•Mejoran otros factores de riesgo cardiovascular. •Útiles en insuficiencia renal. No producen
hipoglucemia. •Solas o asociadas a sulfonilureas, metformina e
insulina.
•Aumento de peso, edemas, insuficiencia cardiaca y fracturas de extremidades inferiores en mujeres.
•Contraindicadas si hay insuficiencia cardiaca o elevación de pruebas hepáticas (monitorizar función hepática).
•Rosiglitazona no recomendada si existe cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratamiento con insulina.
Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial)4.351 DM 2 de diagnóstico reciente. Rosiglitazona vs. metformina vs. glibenclamida. Cinco años
Khan SE. NEJM. 2006; 355: 2427-33.
Tiempo (años)
Evolución HbA1cIncidencia acumulada de fracaso de la monoterapia (glucemia > 180
mg/dl) C
pp
meses
Durabilidad del control glucémico: tiempo hasta la HbA1c > 7%
Tiempo (años)
Rosiglitazona tiene un efecto más duradero y
con una mayor reducción de la HbA1c
que metformina y glibenclamida
Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial)
Evolución temporal del peso
Tiempo (años)
Efectos adversos (%) RSG MET GLIPeso (kg) +4,8* -2,9 +1,6 Hipoglucemias 10 12 39* Edemas 14 7 9Muerte 2,3 2,1 2,2Insuficiencia cardiaca 0,8 0,8 0,2*AVC 3,4 3,2 1,8IAM 1,6 1,3 1,0 Fracturas en mujeres 15,1* 7,3 7,7P < 0,05 RSG: rosiglitazona MET: metformina GLI: glibenclamida
Khan SE et al. NEJM 2006; 355: 2427-33.Khan SE et al. Diabetes Care. 2008; 31: 845-51.
Glibenclamida se asoció a menos eventos cardiovasculares e insuficiencia cardiaca que rosiglitazona y metformina.
Rosiglitazona comportó un mayor incremento de peso y edemas pero menos efectos gastrointestinales que metformina y menos hipoglucemias que glibenclamida
Ensayo clínico comparativo de rosiglitazona vs. pioglitazona n = 802 dislipémicos no tratados, 24 semanas
Goldberg RB. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1547-54.
Pioglitazona
Cam
bio
en t
riglic
éri
dos
(%)
51,9 mg
13,2mg
CA
MB
IO E
N L
DL-
C (
%)
Pioglitazona
2,4 mg 5,2 mg
Triglicéridos LDL
Efectos de las glitazonas en los lípidos
PROactive(Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events)
Diferencias pioglitazona vs. placebo 0,5 HbA1c (p < 0,001)
50% pacientes que necesitan insulinización 3 mmHg la PAS (p = 0,03) 9% HDL (pero 2% LDL) (p < 0,001)
La adición de pioglitazona 45 mg vs. placebo redujo:10% Cualquier evento CV (p = 0,095) 16% IAM + AVC + muerte (p = 0,027)
Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89.
Diferencias pioglitazona vs. placebo 3,6 kg de peso 8,6% edemas (22 vs. 13%) 2% ICC que requirió ingreso (6 vs. 4%) fracturas en mujeres (1,9 vs. 1,1 por 100 p-a)
N = 5238 DM2 con ECV (prevención secundaria), 3 años
Metaanálisis de efectos adversos en 42 ensayos clínicos con rosiglitazona (RSG)OR IAM 1,43 (95% IC, 1,03-1,98; p = 0,03) OR muerte CV 1,64 (95% IC, 0,98-2,74; p = 0,06)
Nissen SE, et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71.
86 72
39
22
42 estudiosN: 14.371 RSGN: 11.634 otros
Riesgos absolutos+ 0,07%+ 0,23%+ 0,41%
+ 0,19% + 0,13% - 0,04%
Infarto agudo de miocardioEnsayos pequeños
Muerte cardiovascularEnsayos pequeños
Numero eventos(%)
Total
Total
Metaanálisis de rosiglitazona
7 ensayos clínicos (N = 20.191)
OR Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona ICC 1,72 (1,21-2,42) 2,18 (1,44-3,32) 1,32 (1,04-1,68)Muerte 0,93 (0,67-1,29) 0,91 (0,63-1,32) 1,01 (0,51-2,01
NNH (30 m) 107 491 (ADOPT) 76 (Proactive)
Lago R, et al. Lancet. 2007; 370: 1129-34.
Tasa de ICC 2,3% vs. 1,4%
N casos IC casos IC eventos/año eventos/año NNH GTZ control GTZ control
Todos 107
NNH (number needed to harm): numero necesario para dañar.
Metaanálisis insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) con glitazonas
PAI-1 PAI-1
Grasa visceral Grasa visceral
Migración y proliferaciónCélula múscular lisa vascular Transmigración monocitos
Migración y proliferaciónCélula múscular lisa vascular Transmigración monocitos
PCR Otros marcadores
de inflamación
PCR Otros marcadores
de inflamación
GLITAZONAS
Efectos de las glitazonas en otros FRCV y la aterosclerosis
Tamaño LDL Tamaño LDL
Triglicéridos3 Triglicéridos3
HDL HDL
Ácidos grasos libres
Ácidos grasos libres
Presión arterial
Presión arterial
Albuminuria Albuminuria
Glucemia Glucemia
IAM: infarto agudo de miocardio. AVC: accidente vascular cerebral. PCR: proteína C reactiva. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.
PROactive: 16% RR muerte + IAM + AVC1
Metaanálisis rosiglitazona: ↑ 40% RR IAM2
Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89.Nissen SE et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71.
Sólo pioglitazona. Goldberg RB et al. Diabetes Care. 2005; 28; 1547-54.
EMEA 18-10-07
• …Los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas.
• En pacientes con cardiopatía isquémica, rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente.
• El uso combinado de rosiglitazona e insulina solamente debería llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca.
Comunicados de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) sobre
rosiglitazona
EMEA 24-1-08 • Nuevas contraindicaciones y restricciones para rosiglitazona. • Contraindicada en pacientes con síndrome coronario agudo.• No se recomienda en pacientes con cardiopatía isquémica y/o
arteriopatía periférica.
Beneficios de la terapia combinada:mejor añadir que sustituir fármacos
Fronzo RA et al. N Engl J Med. 1995; 333: 541-9.
8,5 8,7 8,9 8,5 8,8
7,1
5
6
7
8
9
10
Control(Glib 20)
Cambio(Met 2500)
Glib + Met
Basal 6 meses
-1,9 (p < 0,001)
N: 632; edad: 55 años; IMC: 29 kg/m2; duración: 29 semanas (protocolo 2)Aleatorización: seguir glibenclamida (Glib), cambio a metformina (Met) o añadir metformina
(Glib + Met)
8,7
7
8,8
7,3
4
5
6
7
8
9
10
Insulina+ Metformina Triple oral
- 1,7 - 1,5
Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona) vs. insulina glargina combinada con
metformina
Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2006; 29: 554-9.
Dosis de insulina 38 UI/díaPeso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p = 0,02)
Edemas: 0% 12,5% (p < 0,01) Hipoglucemia 7,7 3,4 (p < 0,01)
(tasa pac/año):
N = 216IMC 34
24 semanasH
bA
1c
(%)
Basa
l
Basa
l
Final
Final
Algoritmo de tratamientoConsenso ADA/EASD 2008
1er escalón 2.º escalón 3er escalón
Nivel 1. Tratamientos básicos con buena evidencia
Nivel 2. Tratamientos con menor evidencia
Estilos de vida + metformina
+pioglitazona
Estilos de vida + metformina
+GLP-1 agonistas
Estilos de vida + metformina
+pioglitazona
+sulfonilurea
Estilos de vida + metformina
+insulina basal
En el diagnóstico
Estilos de vida (E/V)+
Metformina
Estilos de vida + metformina
+Insulina basal
Estilos de vida + metformina
+sulfonilureas
E/V + Metformina+
Insulinización intensiva
E/V + metformina+
insulinización intensiva