24 marzo 2009emanuele salimbeni implementazione di un modello markoviano della corrente di calcio...
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24 marzo 2009 24 marzo 2009 EMANUELE SALIMBENI EMANUELE SALIMBENI
IMPLEMENTAZIONE DI UN IMPLEMENTAZIONE DI UN MODELLO MARKOVIANOMODELLO MARKOVIANO
DELLA CORRENTE DI CALCIO DELLA CORRENTE DI CALCIO L-TYPE L-TYPE
IN UN CARDIOMIOCITA IN UN CARDIOMIOCITA VENTRICOLAREVENTRICOLARE
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Ruolo della ICaL
Caratterizza la fase 2 del potenziale d’azione: il plateau.
• Compensa l’uscita del K+; • Impedisce che il cuore venga riattivato prima che i
ventricoli abbiano avuto il tempo di riempirsi dopo la sistole precedente
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A Rabbit Ventricular Action Potential Model Replicating Cardiac Dynamics at
Rapid Heart Rates
Aman Mahajan et al. (UCLA)
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What’s the problem?
•Portati a frequenze elevate (Rapid Heart Rates)
•Esistono diversi modelli dettagliati di AP;
Non riproducono correttamente alcuni importanti dati inerenti alla aritmie cardiache.
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Per esempio i modelli forniscono:
• Curve di APD non fisiologiche;
• Una non adeguata alternanza del’andamento del calcio intracellulare (Cai).
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Il Cai svolge un ruolo primario nella genesi delle aritmie
Attraverso la sua influenza su:
Correnti sensibili al Calcio come la ICaL
Scambiatori come Na-Ca
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Partendo da un modello di AP di un cardiomiocita di coniglio pre-esistente di Shannon et al. (A mathematical treatment of integrated Ca dynamics within the ventricular myocyte. 2004).
Unito ad ulteriori dati forniti da nuovi sperimentali patch-clamp (sempre su cardiomiciti i coniglio)
Per superare queste limitazioni:
Ě stato formulato un nuovo modello modificando il precedente di Shannon.
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Quali modifiche?
1. Un nuovo modello Markoviano di ICal, che svolge un ruolo primario sia nell’andamento del Cai sia nella regolazione dell’APD;
2. Una nuova formulazione per l’andamento del Cai per riprodurre il controllo locale che determina l’instabilità dal Cai stesso ad alte frequenze;
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Modello dell’andamento del Cai
Il Cai non è distribuito in modo uniforme all’interno della cellula:
1. Ci sono zone in cui è presente in quantità maggiori rispetto ad altre;
2. Zone in cui varia con una velocità maggiore;
Ciò ha portato a dividere la cellula in più compartimenti (sotto spazi) in cui è presente un diverso quantitativo di calcio.
Nell’articolo di Mahajan et al. i sottospazi sono quattro.
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Sub memebrane space (Cs):
1. Na-Ca;
2. ICaL;
3. RyR recptors;
Dyadic Junction (Cp):
1. ICaL;
2. RyR recptors;
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dyadic junctional SR:
• Ca che esce durante la CICR;
non-dyadic juctional SR:
•Ca che entra con il SERCA
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Cai
Cao
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1. Cp;
2. Cs;
3. Caio.
Concentrazioni considerate
1. Caio sempre costante;
2. Cs e Cp considerate costanti;
Patch – Clamp (EGTA)
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Modello Markoviano
Normalmente l’attivazione dei canali del calcio L-Type avviene attraverso la transizione tra 4 stai chiusi
Nell’articolo è stato realizzato un modello minimo a 2 stati chiusi, ritenuti sufficienti
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L’inattivazione di ICaL:
Voltaggio dipendente (VDI)
Ba è il “charge carrier”
Ca è il “charge carrier”
VDI CDI
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Nel secondo caso del Ca “charge carrier “si è dedotto, da esperimenti biofisici, che:
•Nel caso CDI, Ca interagisce con la Calmodulina, legata al terminale-C del canale di ICaL;
•Nel caso VDI questo non accade;
Cosa comporta?
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In assenza del calcio il complesso terminale-C+CaM agisce da freno sulla capacità di inattivazione del canale
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Quando il calcio è presente e legato alla Calmdulina ne induce un cambiamento di conformazione spostando il terminale-C dal sito di frenaggio “braking-site”, permettendo al canale di chiudersi più velocemente.
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La CDI si può vedere come una caratterizzazione più rapida della VDI
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Questa condizione è rappresentata da 2 stati di apertura in cui la transizioni tra O1 e O2 è Calcio dipendente, mentre quelle tra O2 e gli stati inattivati è Voltaggio dipendente.
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Se però Ca si lega alla Calmodulina in tempi brevi e raggiunge anche una condizione di regime possiamo rappresentare l’apertura con un solo stato O, in cui:
1. Po=Po1+Po2;
2. q+=kon/(kon+koff)*k+,
che è sia Ca che V dipendente.
Si può rappresentare la VDI rapida mediata dal calcio come la transizione da un singolo stato aperto ad uno disattivato
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Il modello assume quindi questa forma
Il ramo superiore rappresenta le transizioni in cui il calcio è legato alla Calmodulina (non c’è inibizione)
Il ramo inferiore rappresenta quelle senza tale legame
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2 stati inattivati sono necessari per avere un buon fitting dei dati (in alcuni modelli il secondo stato inattivato viene eliminato)
I2 ha anche la funzione di impedire a C1 di ripopolare velocemente O
Lo stato I1Ba è inattivato ma il complesso termine-C+CaM è nel sito di frenaggio, nello stato I2Ba viene rimosso da tale sito
Da sottolineare che il passaggio C1O è completamente voltaggio indipendente
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Implementazione modello Markoviano:
1
O
C2
o Worksace8
I2Ca
o Worksace7
I2Ba
o Worksace6
I1Ba
o Worksace5
O
o Worksace3
C1
o Worksace2
I1Ca
o Worksace1
Vm
CaDydCp
RATEI
I1Ca
C1
I1Ba
O
Po
I1Ca
C2
I2Ca
I2Ca
C2
I1Ba
I2Ba
I2Ba
O
I2Ca
C1
I1Ca
I1Ca
C1
I2Ba
O
I1Ba
I1Ba
I2Ca
C1
I2Ba
C2
C2
I1Ca
O
C2
I1Ba
C1
C1
2
CaDydCp
1
Vm
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All’interno di ogni blocco abbiamo l’equazione di stato di ogni variabile
1
C1
1s
Integrator
[K1]
From2
[beta]
From1
[alfa]
From
f(u)
Fcn4
u(1)*u(2)
Fcn3
u(1)*u(2)
Fcn2
u(1)*u(2)
Fcn1
u(1)*u(2)
Fcn
r1
Constant4
K1t
Constant3
K2
Constant2
r2
Constant1
K2t
Constant
Add
4
I1Ba
3
C2
2
O
1
I1Ca
dC/dT=α*C2+K2*I1Ca+K2’*I1Ba+r2*Po-(r1+β+k1+k1’)*C1
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L’andamento di O per un gradino è il seguente:
O la grandezza che determina l’andamento di ICaL, le altre sono costanti o gradini che non modificano solo il valore della corrente ma non l’andamento
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Grafico di attivazione
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ICaL
2*α*JCa
α= 8e3 (V*M-1) JCa=gCa*Po*iCa
Flusso di particelle Driving Force
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Driving Force (mA/cm^2)
ica = 4*Pca*V*F^2/(R*T)*(( cs*exp(2*a)-0.341*Cao)/(exp(2*a)-1))
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Commentiamo ora O e ica
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Il prodotto delle due grandezze mi da anticipatamente il valore del grafico I-V normalizzato per il valore massimo
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Moltiplicando il precedente prodotto ica-O per Gca, ottengo il fattore Jca, infine moltiplico per
2*alfa e ottengo la corrente
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24 marzo 2009 24 marzo 2009 EMANUELE SALIMBENI EMANUELE SALIMBENI
wxa
wxa
activation1
activation
Vm
Vm
Vm
CaDydCp
O
Markov Model
Ica
Ica
2*u(1)*u(2)
Fcn18
-C-
CaDydCp
Vm
O
Jca
Jca
Modello implementato
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Confronto con i dati della pubblicazione
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Andamento del Calcio intracellulare
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24 marzo 2009 24 marzo 2009 EMANUELE SALIMBENI EMANUELE SALIMBENI
Andamento del Calcio Diadico
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24 marzo 2009 24 marzo 2009 EMANUELE SALIMBENI EMANUELE SALIMBENI
Andamento del Calcio submembrane
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THANKS TO THANKS TO ALL THE ALL THE CC33MIGersMIGers