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リオナ®錠 250mg 2.4 非臨床試験の概括評価

リオナ®錠 250mg

（クエン酸第二鉄水和物）

第 2 部 CTD の概要（サマリー）

2.4 非臨床試験の概括評価

日本たばこ産業株式会社


2

目次

略号及び用語の定義一覧 ............................................................................................ 4

2.4 非臨床試験の概括評価 ......................................................................................... 5

2.4.1 非臨床試験計画概要 ....................................................................................................................... 5

2.4.1.1 JTT-751 について....................................................................................................................... 5

2.4.1.2 鉄化合物について .................................................................................................................... 5

2.4.1.3 公表文献の参照 ........................................................................................................................ 7

2.4.1.4 薬理試験 .................................................................................................................................... 9

2.4.1.5 薬物動態試験 ............................................................................................................................ 9

2.4.1.6 毒性試験 .................................................................................................................................... 9

2.4.1.7 非臨床試験に用いた原薬ロット .......................................................................................... 10

2.4.2 薬理試験 ......................................................................................................................................... 11

2.4.2.1 効力を裏付ける試験 .............................................................................................................. 11

2.4.2.2 安全性薬理試験 ...................................................................................................................... 12

2.4.2.3 副生成物（）混在の有効性に与える影響 ............................................... 14

2.4.2.4 ヒト推定代謝物の薬理作用 .................................................................................................. 14

2.4.2.5 薬物相互作用 .......................................................................................................................... 14

2.4.3 薬物動態試験 ................................................................................................................................. 15

2.4.3.1 分析方法 .................................................................................................................................. 15

2.4.3.2 吸収 .......................................................................................................................................... 15

2.4.3.3 分布 .......................................................................................................................................... 16

2.4.3.4 排泄 .......................................................................................................................................... 16

2.4.3.5 薬物動態学的薬物相互作用 .................................................................................................. 16

2.4.4 毒性試験 ......................................................................................................................................... 19

2.4.4.1 単回投与毒性試験 .................................................................................................................. 19

2.4.4.2 反復投与毒性試験 .................................................................................................................. 19

2.4.4.3 遺伝毒性試験 .......................................................................................................................... 21

2.4.4.4 がん原性試験 .......................................................................................................................... 22

2.4.4.5 生殖発生毒性試験 .................................................................................................................. 23

2.4.4.6 新生児を用いた試験，局所刺激性試験及びその他の試験 .............................................. 25

2.4.4.7 不純物，添加物の評価 .......................................................................................................... 25

2.4.4.8 所見の考察及び安全性評価 .................................................................................................. 28

2.4.5 総括及び結論 ................................................................................................................................. 30

2.4.5.1 薬理試験 .................................................................................................................................. 30

2.4.5.2 薬物動態試験 .......................................................................................................................... 30

2.4.5.3 毒性試験 .................................................................................................................................. 31


3

2.4.5.4 まとめ ...................................................................................................................................... 31

2.4.6 参考文献一覧 ................................................................................................................................. 33

表目次

表 1 参照鉄化合物と JTT-751 の鉄曝露の比較 ............................................................... 8

表 2 原薬ロットの第二鉄含量及び含量 ............................................. 10

表 3 In vitro 薬物相互作用試験 ........................................................................................ 18

表 4 及び

の 1 日摂

取量 ............................................................................................................................ 26


4

略号及び用語の定義一覧略号及び用語定義

ALP アルカリホスファターゼ

ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

AUC0-24hr 24 時間の濃度－時間曲線下面積

CKD 慢性腎臓病

Dcytb 十二指腸チトクローム b

DMT1 二価金属トランスポーター1

Fe 鉄 59Fe 鉄の放射性同位体

grooming 身づくろい

IRPs 鉄調節蛋白質

LD50 半数致死量

MRI 核磁気共鳴画像法

NOAEL 無毒性量

OECD 経済協力開発機構

OECD·SIDS レポート OECD の SIAM（SIDS 初期評価会議：SIDS Initial Assessment Meeting）で評価された SIDS （スクリーニング用データセット）初期評価報告書

ニトロソ-PSAP 2-ニトロソ-5-[N-n-プロピル-N-（3-スルフォプロピル）アミノ]フェノー

ル PTH 副甲状腺ホルモン

SD Sprague-Dawley

TIBC 総鉄結合能

TSAT トランスフェリン飽和度

UIBC 不飽和鉄結合能


5

2.4 非臨床試験の概括評価

2.4.1 非臨床試験計画概要

2.4.1.1 JTT-751 について

リオナ®錠（以降，本剤）は JTT-751（クエン酸第二鉄水和物）を有効成分とする製剤である。

鉄は古くからリン酸と結合することが知られている 1)。本剤は，この鉄のリン酸との結合作用

に着目し，消化管内で食事由来のリン酸イオンと結合させて難溶性の沈殿を形成させることによ

りリンの吸収を抑制する新規リン吸着薬として開発された。

クエン酸第二鉄は，米国では FDA（Food and Drug Administration）により，｢一般に安全と認め

られる物質｣（Substances Generally Recognized as Safe，GRAS 物質）と認定されており，一般的に

鉄成分の補填・強化の目的で食品添加物として使用される鉄化合物である。日本においても食品

添加物として 1957 年に承認され，長期にわたり使用されている。

クエン酸第二鉄を食品添加物として使用する際には，国内では鉄含量 16.5～18.5%の成分規格

に合致したものが用いられるが，市販されているクエン酸第二鉄の鉄含量規格は多岐にわたって

いる（例 Jost Chemical 社 16.5～20%，Merck 社 18～21%など）。このように種々の成分規格を有す

るクエン酸第二鉄が存在する中，申請者は食品添加物のクエン酸第二鉄とは異なる製法を用いる

ことにより，がが，リン吸着薬として適した特長を有するクエン酸

第二鉄水和物の創製に成功し，これを JTT-751 として開発した（2.3.S.2.6 項及び 2.3.S.2.5 項参照）。

なお，このクエン酸第二鉄水和物は，鉄含量が約 %（水分を含めた場合の含量）で安定してい

る（2.3.S.3.1 項参照）。

JTT-751 の CAS 番号は市販のクエン酸第二鉄と同一（2338-05-8）であるが，本資料においては，

非臨床及び臨床試験に使用したクエン酸第二鉄水和物を JTT-751 と，食品添加物のクエン酸第二

鉄をクエン酸第二鉄（食品添加物）と記載して区別した。

2.4.1.2 鉄化合物について

（1）医薬品及び食品添加物としての鉄化合物

鉄化合物は古くから医薬品や食品添加物などとして汎用されている。医薬品の経口鉄剤として

は，クエン酸第一鉄ナトリウム（フェロミア®など），フマール酸第一鉄（フェルム®），硫酸鉄（フ

ェロ・グラデュメット®，スローフィー®など）及び溶性ピロリン酸第二鉄（インクレミン®）が，

非経口鉄剤（静注鉄剤）としては含糖酸化鉄（フェジン®など）及びシデフェロン（フェリコン®）

が鉄欠乏性貧血に対する治療薬として知られている 2)。その他，クエン酸鉄アンモニウム（フェ

リセルツ®）は，消化管での吸収が少ないと報告されている 3 価鉄化合物で，消化管（胃，十二

指腸，空腸）の MRI 用造影剤として使用されている。また，食品添加物としては塩化第二鉄，ク

エン酸鉄，三二酸化鉄，鉄クロロフィリンナトリウム，硫酸第一鉄などが栄養強化，着色，呈色

安定などの用途で幅広く使用されている。

経口鉄剤の臨床における安全性については，比較的吸収性の高い 2 価鉄化合物の情報が特に豊

富である。便の黒色化と，副作用として悪心，嘔吐，上腹部不快感，下痢，便秘などの胃腸障害


6

が報告されており，これらは 3 価鉄化合物でも共通して認められている。なお，添付文書情報か

らは，少なくとも経口鉄剤による鉄過剰症発現の副作用報告はない 2)。

（2）化学物質としての鉄化合物

高生産量化学物質という捉え方から，種々の鉄化合物が 1 つの物質カテゴリーとして OECD

（Organization for Economic Co-operation and Development）においてその安全性を評価されており，

豊富な知見が集約されている（SIDS Initial Assessment Report for SIAM 24, 2007 年 4 月，以下

OECD·SIDS レポート）。これらの安全性情報を総括すると，非臨床試験において，鉄化合物を経

口摂取した際に発現する毒性は鉄の価数や塩の違いによらず，鉄の過剰曝露に起因する臓器・組

織障害（過量投与により体内に吸収された鉄が臓器・組織に過剰に蓄積・沈着することにより二

次的に発現する毒性変化）と消化管局所への刺激性による消化器障害に集約される。

（3）消化管からの鉄の吸収

一般的にヒトにおいては，3 価鉄（第二鉄）化合物は 2 価鉄（第一鉄）化合物に比べ吸収され

にくいことが知られている 3), 4)。このため，鉄欠乏性貧血に対する治療薬として使用されている

経口鉄剤には，吸収されやすい 2 価鉄化合物が多く使用されている。一方，消化管内で食事由来

のリン酸と結合させることを目的としたリン吸着薬の場合は，JTT-751 のような 3 価鉄化合物の

方が安全性面からより望ましいと考えられる。

腸管細胞における鉄の吸収機構 5), 6)についても明らかになってきている。食事由来の 3 価鉄イ

オンは，十二指腸腸管細胞の管腔側刷子縁膜において，鉄還元酵素である Dcytb（duodenal

cytochrome b）により 2 価鉄イオンとなり，2 価鉄イオンのトランスポーターである DMT1（divalent

metal transporter 1）を介して細胞内に取り込まれる。また，ヘモグロビンなどに含まれるヘム鉄

（2 価鉄）は，ヘム運搬蛋白質 1 によって腸管細胞内に取り込まれる。腸管細胞から血中への輸送

の際，鉄は基底側細胞膜に存在する ferroportin 1 を介して 2 価鉄イオンとして細胞外に汲み出さ

れ，細胞表面で鉄酸化酵素であるヘファスチンにより 3 価鉄イオンとなり，血漿蛋白トランスフ

ェリンと結合し生体内を循環する。

腸管細胞における鉄の吸収機構は，「腸管細胞への鉄の取り込み」と「腸管細胞から血液への汲

み出し」との 2 つの段階で調節されており，腸管細胞への鉄の取り込みに関しては，IRPs

（intracellular iron regulatory proteins）が，腸管細胞から血液への鉄の汲み出しに関してはヘプシジ

ンが，それぞれ重要な役割を果たしている。IRPs は，腸管細胞内の鉄量が上昇したときに DMT1

や Dcytb の発現を減少させ，腸管細胞への鉄の取り込みを抑制する 7)。これに対して，ヘプシジ

ンは，血液中の鉄量が上昇したときなどにその発現が増加し，ferroportin 1 を介した腸管細胞から

血液への鉄の汲み出しを抑制する 8)。なお，ヘプシジンは炎症状態でもその産生が誘導されるこ

とが知られており，透析患者や慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）患者も軽度な炎症状態

にあることから，ヘプシジンの産生が亢進していることが報告されている 9)。


7

（4）生体内における鉄の挙動

前述のとおり，3 価鉄イオンは腸管から吸収される際には 2 価鉄イオンに還元されることが必

須であることから，鉄の価数によらず，鉄化合物投与後に吸収された鉄の体内動態は同様と考え

られている。

鉄は生体内に豊富に存在する金属元素で，ヘモグロビンの合成や酸化還元酵素の活性に重要な

構成成分であり，細胞の呼吸，成長や増殖に必須である。鉄は健康成人で生体に 3000～5000 mg

存在し，その約 65%がヘモグロビンに含まれている。また，約 30%が肝臓などのフェリチンに結

合した鉄（貯蔵鉄）であり，一部が血中のトランスフェリンに結合した鉄（血清鉄）などとして

存在している 2)。なお，フェリチンは水溶性であるために貯蔵鉄量に比例して血清中に微量なが

ら存在することから，血清フェリチン濃度を測定することで体内の鉄の過不足が推定可能である。

十二指腸から吸収された鉄は血中のトランスフェリンと結合し，骨髄や肝臓などの臓器に運ば

れる。骨髄において鉄はヘモグロビン合成に使用され，肝臓では貯蔵鉄として蓄えられる。老廃

赤血球はマクロファージなどの網内系細胞によって貪食・分解され，生じた鉄イオンは，再び血

中のトランスフェリンと結合し再利用される。健康成人における体外への鉄の喪失は，粘膜細胞，

皮膚及び毛髪等の脱落や月経による出血などで 1 日平均 1～2 mg であり，食事由来の鉄はこれを

補う分のみが吸収される 2), 11)。一方，透析患者は，回路やダイアライザへの残血と採血検査など

の失血により，年間約 1 g 以上の鉄を喪失する 12)。

2.4.1.3 公表文献の参照

経口鉄剤をはじめ既存の鉄化合物については，安全性や薬物動態についての総説及び非臨床試

験成績が多数公表されている。前述のとおり，いずれの鉄化合物由来の鉄も消化管から吸収され

た後の体内動態は同様と考えられており，過量を経口摂取した際に発現する生体反応も鉄の価数

あるいは塩の違いによらず共通していると考えられている。実際，クエン酸第二鉄水和物である

JTT-751 についても，反復投与毒性試験（2.4.4.2 項参照）において認められた所見は，鉄の過剰

曝露に起因する血液学的及び血液生化学的検査値の変動，臓器・組織の鉄沈着（ラット 13，32

週間試験及びイヌ 16，42 週間試験）及びこれに伴って発現する炎症等の二次変化（イヌ 16，42

週間試験）並びに消化管局所への刺激性による消化器障害（ラット 13，32 週間試験及びイヌ 4，

16，42 週間試験）であり，既存の鉄化合物について知られている変化のほかに，JTT-751 に特異

的と考えられる毒性変化は認められなかった。また，これまでの臨床試験で認められた本剤の主

な副作用も，下痢，便秘，腹部不快感などの胃腸障害であり（2.7.4.2.7 項参照），これらはいずれ

の経口鉄剤でも共通して認められる副作用である。

JTT-751 を構成するクエン酸についても，広範な初期リスク評価情報が OECD·SIDS レポートに

より公開されている 10)。本物質はすべての真核細胞に存在するクエン酸回路（クレブス回路）の

中間体として認められる天然の物質であり，ヒトにおける一日摂取上限量の規定がなく，さらに

非臨床試験において急性及び慢性毒性は低く，遺伝毒性，発がん性，生殖発生毒性の疑いがない

ことが証明されているため，本項において特に記載しなかった。

これらのことから，クエン酸第二鉄（食品添加物）をはじめとする他の鉄化合物にて公表され

ている非臨床試験成績及び安全性情報を，JTT-751 の非臨床安全性評価として考察することは妥


8

当であると判断した。ただし，JTT-751 投与による鉄の全身曝露が，参照する他の鉄化合物のそ

れを上回るようであれば，参照文献情報では検出されていない影響があることが考えられる。そ

のため，参照した主要な鉄化合物については，血清鉄の AUC0-24hr及び肝臓中の非ヘム鉄含量を指

標に投与による鉄の全身曝露を JTT-751 と比較し，それらの鉄化合物からの外挿が妥当であるこ

とを確認した。その結果，JTT-751 の鉄の全身曝露は，鉄として同用量を投与したいずれの参照

化合物とも同等あるいは同等以下であることが確認された（表 1）。なお，曝露量レベルで比較を

行った上で，公表文献を参照することについては，年月の相

談において医薬品医療機器総合機構から特段の問題はないとの見解を得ている。

表 1 参照鉄化合物と JTT-751 の鉄曝露の比較

被験物質種投与期間

用量上段(mg/kg)

下段(mg Fe/kg)

血清鉄 AUC0-24hr

(µg·hr/dL)

投与 24 時間後肝臓中非ヘム鉄含量

(µg/g liver)

安全性薬理試験参照のために実施した鉄曝露比較試験（CTD4.2.1.3-6）

対照ラット単回 0 4765.9 ± 595.8 (5) 22.44 ± 3.55 (5)

JTT-751 ラット単回 450 104

7435.7 ± 553.5 (5) 27.75 ± 2.32 (4)

クエン酸第一鉄ナトリウム

ラット単回 1000 104

7407.6 ± 298.5 (5) 39.14 ± 4.45 (5)

がん原性試験参照のために実施した鉄曝露比較試験（CTD4.2.3.4.1-3）

対照ラット 7 日 0 4381.1 ± 276.1 (5) 32.76 ± 2.25 (5)

JTT-751 ラット 7 日 285 65.9

6159.4 ± 674.8 (5) 49.62 ± 5.12 (5)

塩化第二鉄六水和物

ラット 7 日 319 65.9

7320.7 ± 1282.4 (5) 46.50 ± 5.96 (5)

生殖発生毒性試験参照のために実施した鉄曝露比較試験 1（CTD4.2.3.5.1-2）

対照ラット 7 日 0 6073.2 ± 473.4 (5) 193.2 ± 25.0 (5)

JTT-751 ラット 7 日 260 60

8822.1 ± 640.3 (5) 266.4 ± 99.8 (5)

硫酸第一鉄七水和物

ラット 7 日 300 60

8721.3 ± 1132.1 (5) 347.0 ± 54.4 (5)

生殖発生毒性試験参照のために実施した鉄曝露比較試験 2（CTD4.2.3.5.2-2）

対照ウサギ 7 日 0 4350.0 ± 864.5 (3) 356.7 ± 237.1 (3)

JTT-751 ウサギ 7 日 134 31

4578.0 ± 348.5 (3) 386.0 ± 220.0 (3)

クエン酸第一鉄ナトリウム

ウサギ 7 日 300 31

4800.7 ± 76.9 (3) 466.0 ± 201.1 (3)

平均値±標準偏差（動物数）


9

2.4.1.4 薬理試験

効力を裏付ける試験としては，高リン血症モデルであるアデニン誘発腎不全ラットを用いて，

JTT-751 の血清リン濃度低下作用，異所性石灰化，二次性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養

症の進展抑制作用等を検討した。次に，JTT-751 の作用機序の説明を目的として，正常ラットを

用いて，JTT-751 の in vivo におけるリン吸収抑制作用を検討した。また，無機溶媒系を用いて，

JTT-751 の in vitro におけるリン結合作用を検討した。

安全性薬理試験については，2.4.1.3 項に記載した理由から，他の鉄化合物について公表された

試験成績を JTT-751 に外挿することができると判断した。したがって，JTT-751 の安全性薬理試験

は実施せず，クエン酸第一鉄ナトリウム及び水酸化第二鉄・デキストリン・クエン酸錯体につい

て公表されている文献報告を参照して，JTT-751 の安全性薬理プロファイルを考察した。

なお，非臨床試験及び第 II 相までの臨床試験に用いた JTT-751 の原薬ロットには，クエン酸第

二鉄水和物以外の鉄成分として，JTT-751 製造過程の副生成物が混在（～ %）し

ていたことから，の混在が有効性に与える影響を考察するため，この原薬ロット

と，を検出限界（ %）以下に低減した原薬ロット（第 III 相臨床試験使用原薬ロ

ット及び本剤中の原薬と同等）を用いて，正常ラットにおける in vivo リン吸収抑制作用を評価し

た。

2.4.1.5 薬物動態試験

JTT-751 に含まれる鉄は 3 価鉄であるが，3 価鉄イオンは腸管で 2 価鉄イオンに還元されてから

吸収されるため，体内に吸収された後の JTT-751 に含まれる鉄の薬物動態に関しては，他の経口

鉄化合物の文献報告を参照して考察することが可能と考え，代表として鉄欠乏性貧血治療剤とし

て知られているフェロミア®（クエン酸第一鉄ナトリウム）に関連して公表されている文献報告

を参照し，その成績を本項で記載した。JTT-751 の主薬効であるリン結合作用は，消化管内で発

現し，鉄の全身曝露に影響されないと考えられることから，JTT-751 の吸収に関する薬物動態試

験は実施せず，参考情報としてクエン酸第一鉄ナトリウムの文献情報を参照した。なお，鉄は無

機物であり，生体内で代謝を受けないため，代謝に関する検討は実施しなかった。薬物動態学的

薬物相互作用に関しては，既存の経口鉄剤で報告されていない重大な相互作用が JTT-751 にない

ことを確認する目的で，CKD 患者で比較的使用頻度が高い経口薬や，相互作用による作用減弱に

より重大な転帰に至る可能性のある経口薬について，沈殿形成を指標とした in vitro 相互作用試験

を実施した。

2.4.1.6 毒性試験

前述のとおり，JTT-751 を過量に経口投与したときの毒性は，他の鉄化合物を過量に経口投与

したときと同様と推察される。これを検証する目的で，回復性の検討を含む JTT-751 の反復投与

毒性試験（ラットで 32 週間まで，イヌで 42 週間まで）を実施した。これらは，ラット及びイヌ

の 4 週間反復投与毒性試験を除き，いずれも GLP（Good Laboratory Practice）試験として実施し

た。また，遺伝毒性，がん原性，生殖発生毒性及びその他の毒性については，クエン酸第二鉄（食

品添加物）の毒性として公表されている文献報告のほか，既存の経口鉄剤をはじめとする鉄化合


10

物の安全性情報を参照して考察した。なお，参照した主要な鉄化合物については，その文献情報

を参照し，経口投与による鉄の全身曝露を JTT-751 と比較することで JTT-751 に外挿することの

妥当性を確認した。

本剤中に含まれる医薬品添加物のうち，

及びの 2 種

が，臨床投与量から算出すると使用前例を超える（2.3.P.2.1 項）ことから，これらの安全性に関

しても既存の関係資料を基に考察を加えた。

2.4.1.7 非臨床試験に用いた原薬ロット

上記非臨床試験に使用した原薬ロットの 3 価鉄含量及び含量の一覧を表 2 に示

した（2.3.S.4 項参照）。なお，非臨床試験及び第 II 相臨床試験に用いた JTT-751 の原薬ロットに

は，の混在が認められたが，第 III 相臨床試験の原薬ロット及び本剤中の原薬にお

いては，も含め，有効性及び安全性上問題となる不純物の混在は認められていな

い。

表 2 原薬ロットの第二鉄含量及び含量

試験名ロット第二鉄含量 1) 含量 2)

薬理

in vitro リン結合作用

%3) % 正常ラット有効性試験

病態ラット有効性試験

含量の異なる原薬

ロット間の薬力学的同等性試験（in vivo 正常ラット）

% %

% %以下

毒性

ラット 4 週間反復投与毒性試験

% % イヌ 4 週間反復投与毒性試験

ラット 13 週間反復投与毒性試験

イヌ 13 週間反復投与毒性試験

ラット 32 週間反復投与毒性試験イヌ 42 週間反復投与毒性試験

% %

% %

% %

鉄曝露比較試験 % %

薬物動態 in vitro 薬物相互作用試験 % %以下

1) 水分を含む原薬全体に対する第二鉄含量。由来の第二鉄の量も含む。

2) 水分を含む原薬全体に対する含量であり，由来の鉄含量ではない。

3) 各試験における鉄としての用量は，各試験直近のリテスト時の鉄含量を用いて算出した。


11

2.4.2 薬理試験

2.4.2.1 効力を裏付ける試験

高リン血症モデルであるアデニン誘発腎不全ラットを用いて，JTT-751 の血清リン濃度低下作

用，異所性石灰化，二次性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養症の進展抑制作用等を検討した。

次に，JTT-751 の作用機序の説明を目的として，正常ラットを用いて JTT-751 の in vivo における

リン吸収抑制作用を検討した。また，無機溶媒系を用いて JTT-751 の in vitro におけるリン結合作

用を検討した。

2.4.2.1.1 In vivo 作用

（1）血清リン濃度低下作用

（評価資料：CTD4.2.1.1-3，4.2.1.1-4，4.2.1.1-5，4.2.1.1-6）

雄性 Wistar ラットにアデニン含有飼料（アデニン食）を給餌することにより腎不全を誘発し，

高リン血症モデル（アデニン誘発腎不全ラット）を作製した。同ラットに JTT-751 を 1 及び 3%

含む餌を 35 日間与えた（平均投与用量として 461 及び 1540 mg/kg/day，106 及び 354 mg Fe/kg/day）

結果，1%の用量から用量の増加に伴って，血清リン濃度，カルシウム×リン積及び血清 intact-PTH

濃度が低下した。血清 1,25 - (OH)2 ビタミン D 濃度は有意な変動を示さなかった。さらに，JTT-751

投与により腎臓及び大動脈におけるカルシウム沈着量が減少し，大動脈における石灰化（鉱質沈

着）の程度の軽減及び頻度の低下が認められた。また，副甲状腺過形成の程度の軽減及び頻度の

低下が認められ，骨組織の多孔，線維化及び類骨形成の程度が軽減した。

以上より，JTT-751 は血清リン濃度低下作用を有し，高リン血症の合併症である異所性石灰化，

二次性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養症に対する進展抑制作用を有することが示された。

（2）リン吸収抑制作用

（評価資料：CTD4.2.1.1-2）

雄性 SD ラットに JTT-751 を 0.3，1 及び 3%含む餌を 7 日間与えた（平均投与用量として 222，

723 及び 2130 mg/kg/day，51，167 及び 491 mg Fe/kg/day）結果，1%の用量から用量の増加に伴い

平均糞中リン排泄量を増加させ，平均リン吸収量を減少させた。また，これに伴い JTT-751 は平

均尿中リン排泄量を減少させた。さらに，3%の用量で血清リン濃度が低下した。

以上の結果より，JTT-751 は in vivo においてリン吸収抑制作用を有することが示された。


12

2.4.2.1.2 In vitro 作用

（1）リン結合作用

（評価資料：CTD4.2.1.1-1）

JTT-751 懸濁液又は水溶液（2.5 mg/mL）とリン酸水溶液（40 mmol/L）を室温で 1 時間混合さ

せたとき，pH 2 でのリン結合量は，74 mg リン/g JTT-751 であり，pH 7 でのリン結合量は，4 mg

リン/g JTT-751 であった。一方，pH 2 から pH 7 へと変化させたときのリン結合量は，46 mg リン

/g JTT-751 であった。

以上の結果より，JTT-751 は in vitro においてリン結合作用を有することが示された。

2.4.2.2 安全性薬理試験

JTT-751 の安全性薬理試験は実施せず，クエン酸第一鉄ナトリウム及び水酸化第二鉄・デキス

トリン・クエン酸錯体について公表されている一般薬理試験成績を参照して，JTT-751 の安全性

薬理プロファイルを考察した。

参照文献中のクエン酸第一鉄ナトリウムの最大用量 1000 mg/kg中の鉄量約 100 mg Fe/kgに用量

を合わせた JTT-751 450 mg/kg をラットへ単回経口投与し，クエン酸第一鉄ナトリウムと JTT-751

の体内への鉄曝露を，血清鉄濃度及び肝臓中非ヘム鉄含量を指標に比較した結果，JTT-751 投与

による鉄の全身曝露は，クエン酸第一鉄ナトリウム投与によるものと比較して低かった（表 1，

評価資料：CTD4.2.1.3-6 参照）。本剤 250 mg 錠 1 錠中の鉄含量は約 62 mg であるので（2.3.P.1 項，

2.3.S.3.1 項及び 2.3.P.5.6 項），JTT-751 の推定最大臨床用量（6 g/day）を 60 kg で体重換算した場

合，鉄としての投与量は約 25 mg Fe/kg と算出される。すなわち，参照した試験におけるクエン

酸第一鉄ナトリウムの鉄としての最高投与用量約 100 mg Fe/kg は，JTT-751 の推定最大臨床用量

（約 25 mg Fe/kg）を約 4 倍上回り，同用量投与時の全身への鉄曝露もクエン酸第一鉄ナトリウム

の方が上回っていたことから，参照したクエン酸第一鉄ナトリウムの成績を用いて，JTT-751 の

全身曝露の影響を考察可能であると考えられた。

（1）中枢神経系に対する作用

（参考資料：CTD4.2.1.3-1）

クエン酸第一鉄ナトリウムは経口投与において 1000 mg/kg（約 100 mg Fe/kg）まで，マウスあ

るいはラットの一般行動，マウスの grooming 行動，酢酸ライジング反応，ペントバルビタール麻

酔時間，メトラゾール誘発痙攣反応，ラットの正常体温に対して明らかな作用を示さなかった。

（2）心血管系及び呼吸系に対する作用

（参考資料：CTD4.2.1.3-1，4.2.1.3-2）

ラットの血圧に対して，クエン酸第一鉄ナトリウムは，100 及び 300 mg/kg（約 10 及び

30 mg Fe/kg）の経口投与においてほとんど影響を及ぼさなかったが，1000 mg/kg（約 100 mg Fe/kg）

では投与 1 時間後から投与 3 時間後にかけて 10 mmHg 前後の血圧の上昇を示した。心拍数に対

しては，1000 mg/kg まで明らかな作用を示さなかった。


13

呼吸系に対して，静注用製剤である水酸化第二鉄・デキストリン・クエン酸錯体は，その一般

薬理試験のマウスの行動に及ぼす影響の検討において，80 及び 200 mg Fe/kg の静脈内投与では呼

吸数に対する影響を及ぼさなかったが，500 及び 700 mg Fe/kg の静脈内投与では呼吸数の減少を

示した。この作用はマウスの LD50 値（463 mg Fe/kg13)）を超える用量で認められたものであり，

非常に高い用量で生じる変化であると考えられた。

（3）胃腸管系に対する作用

（参考資料：CTD4.2.1.3-1，4.2.1.3-3）

摘出平滑筋において，クエン酸第一鉄ナトリウムの 10，100 µmol/L はラット回腸を用いたアセ

チルコリン及びバリウム惹起収縮，ラット前胃を用いたセロトニン惹起収縮に対して作用を示さ

なかったが，モルモット回腸を用いたヒスタミン惹起収縮に対しては 100 µmol/L でわずかに可逆

的な増強作用を示した。ラット空腸の自動運動に対して，クエン酸第一鉄ナトリウムの 10 及び

100 µmol/L は作用を示さなかった。マウス胃腸管内輸送能に対して，クエン酸第一鉄ナトリウム

の 1000 mg/kg（約 100 mg Fe/kg）で促進作用が認められた。ラット胃酸分泌に対してクエン酸第

一鉄ナトリウムは，300 mg/kg（約 30 mg Fe/kg）までの経口投与で明らかな作用を示さなかった。

ラット消化管に対してクエン酸第一鉄ナトリウムの 100，300，1000 mg/kg（約 10，30，100 mg Fe/kg，

絶食下）の経口投与により下痢が認められ，発現頻度は用量の増加に伴って増加した。また，300

及び 1000 mg/kg（約 30 及び 100 mg Fe/kg）では投与 24 時間後の剖検で胃粘膜に軽度の糜爛や出

血斑が認められた。しかし，小腸にはいずれの用量においても異常は認められなかった。ヒトに

空腹時投与した場合と似た条件で胃粘膜への影響を調べるため，1 日約 7～11 g に食餌制限をした

ラットにクエン酸第一鉄ナトリウム（100 及び 300 mg/kg：約 10 及び 30 mg Fe/kg）を 7 日間空腹

時経口投与し，胃粘膜への影響を検討した。その結果，いずれの用量においても浮腫や出血斑が

散見されたが，糜爛や潰瘍は認められなかった。胃刺激による嘔吐を検討するため，イヌにクエ

ン酸第一鉄ナトリウムを大量（941.8 mg/kg：約 100 mg Fe/kg）投与した結果，投与約 30 分以内に

嘔吐を誘発した。少量（94.2 mg/kg：約 10 mg Fe/kg）投与では嘔吐は誘発されなかった。また，

94.2 mg/kg 又は 941.8 mg/kg の経口投与で下痢が観察された。

以上，クエン酸第一鉄ナトリウム投与により消化管への影響が認められたが，重篤なものでは

なかった。

（4）腎／泌尿器系に対する作用

（参考資料：CTD4.2.1.3-1）

ラット尿量・尿中電解質排泄（生食負荷）に対して，クエン酸第一鉄ナトリウムの経口投与は，

100 mg/kg（約 10 mg Fe/kg）では影響が認められなかったが，300 mg/kg（約 30 mg Fe/kg）では尿

量の増加傾向及び尿中電解質（Na+，K+，Cl–）排泄の増加が，1000 mg/kg（約 100 mg Fe/kg）で

は尿中電解質（Na+，Cl–）排泄の増加が認められた。クエン酸第一鉄ナトリウムは分子中に Na

を 4 原子含んでいるため，用量の増加に伴って Na+の負荷量が増加するが，そのことが原因とな

って尿量及び尿中電解質排泄に影響を及ぼしたものと考えられた。


14

（5）その他の作用（血液系）

（参考資料：CTD4.2.1.3-1）

ウサギ血液を用いて内因系及び外因系の血液凝固活性及び線溶活性を検討した結果，クエン酸

第一鉄ナトリウムの 1000 mg/kg（約 100 mg Fe/kg）までの経口投与で明らかな凝固時間の延長作

用やフィブリン塊溶解活性亢進作用は認められなかった。また，クエン酸第一鉄ナトリウムをウ

サギに経口投与し，3 時間後に採取した血液を用いて赤血球膜抵抗性を検討した結果，1000 mg/kg

（約 100 mg Fe/kg）まで影響は認められなかった。

2.4.2.3 副生成物（）混在の有効性に与える影響

（評価資料：CTD4.2.1.3-4，4.2.1.3-5）

JTT-751 の各種非臨床試験及び国内で実施された第 II 相までの臨床試験に用いた原薬ロットに

は，クエン酸第二鉄以外の鉄成分として，JTT-751 の製造過程で生成する副生成物の

が～ %含まれていた（表 2）。そこで，第 III 相臨床試験の原薬ロット及び本剤中の原薬に

ついては，含量が検出限界（ %）以下となるよう，製造条件を改良した。さらに，

の有効性に対する影響を確認する目的で，含量の異なる原薬ロッ

トを用いて，正常ラットを用いた in vivo におけるリン吸収抑制作用を検討した。また，同試験に

おいて採取したサンプルを用いて，全身への鉄曝露も検討した。

含量が %の原薬ロットと， %以下の原薬ロットを用い，2.4.2.1.1 項と同様に

JTT-751 を 1 及び 3%含む餌を雄性 SD ラットに 7 日間投与した。

その結果，両原薬ロット投与群において，用量の増加に伴ったリン吸収量の減少及び尿中リン

排泄量の減少が確認され，いずれのパラメータの変化も両原薬ロットで同程度であり，JTT-751

の有効性にの含量の違いによる明らかな差異は認められなかった。

また，同試験において採取したサンプルを用いて，別途，血清鉄濃度，UIBC，TIBC，TSAT を

測定し，肝臓中の非ヘム鉄含量を測定した。その結果，血清中鉄関連検査値並びに肝臓中非ヘム

鉄含量にも原薬ロット間で明らかな差異は認められなかった。

以上の結果から，原薬ロット間で有効性に大きな違いはないことが示された。また，経口投与

による鉄の全身曝露においてもの含量の違いによる明らかな差異は認められなか

った。

実際に，国内第 II 相臨床試験で用いた製剤（使用原薬中の含量 %）と国内

第 III相臨床試験製剤（使用原薬中の含量 %以下）の生物学的同等性試験［GBX5-1］

においても尿中リン排泄量を指標とした薬力学的同等性が確認されている（2.7.1.2 項参照）。

2.4.2.4 ヒト推定代謝物の薬理作用

該当なし。

2.4.2.5 薬物相互作用

実施せず。


15

2.4.3 薬物動態試験

JTT-751 の薬物動態に関する試験は，薬物相互作用の in vitro 試験以外は実施せず，クエン酸第

一鉄ナトリウムに関連して公表されている文献報告を参照し，JTT-751 投与後に鉄が体内に吸収

されてからの動態について考察した。

ラットは SD 系（特に記載しない限り雄性）を，イヌは雌性雑犬又は雄性ビーグルを，ウサギ

は雄性白色在来種を用いた。また，投与時の食餌条件は特に記載しない限り絶食とした。

2.4.3.1 分析方法

クエン酸第一鉄ナトリウムに関連して公表されている論文においては，定電位クーロメトリー

法又はバゾフェナントロリン直接法を用いて血清鉄濃度を測定した。59Fe で標識されたクエン酸

第一鉄ナトリウムを用いた検討では，放射能を指標として組織内濃度を算出した。放射能は井戸

型 γスペクトロメーターで測定した。

JTT-751 投与後の血清鉄濃度はフェロジン法又はニトロソ-PSAP 法で測定した。JTT-751 又は各

種鉄化合物投与後の肝臓中非ヘム鉄濃度はニトロソ-PSAP 法で測定した。

2.4.3.2 吸収

クエン酸第一鉄ナトリウムの吸収については，以下のことが報告されている。

2.4.3.2.1 クエン酸第一鉄ナトリウムの単回投与時の血清鉄濃度

（参考資料：CTD4.2.2.2-1，4.2.2.2-2）

ラットにクエン酸第一鉄ナトリウムを 30，100 及び 300 mg/kg（3，10 及び 30 mg Fe/kg）の用

量で単回経口投与した。血清鉄濃度は，すべての群において投与 1 時間後で上昇し，投与 3 時間

後までほぼ同等の値を維持した後，6 時間後にかけて低下した。用量の増加と比較して，血清鉄

濃度の明らかな上昇はなく，10 mg Fe/kg から頭打ち現象が認められた。ウサギ及びイヌにおいて

も，血清鉄濃度が投与 1 時間後でほぼ最大値に達し，数時間維持した後，低下する現象が同様に

認められた。イヌにおいて，食餌によりクエン酸第一鉄ナトリウム投与後の血清鉄濃度の上昇は

抑制された。

2.4.3.2.2 クエン酸第一鉄ナトリウムの反復投与時の血清鉄濃度

（参考資料：CTD4.2.2.2-3）

イヌ（ビーグル，雄，6～7 ヵ月）にクエン酸第一鉄ナトリウムを 50，150 及び 450 mg/kg の用

量で 1 日 1 回 13 週間反復経口投与した。投与開始日，投与後第 6 週及び 13 週（投与最終日）に

血清鉄濃度について検討した。

投与開始日及び最終日ともすべての投与群において，投与 1～2 時間後で最高血清中濃度（Cmax）

に達した。50 mg/kg 群は投与開始日の投与 2 時間後及び最終日の投与 4 時間後以降に血清鉄濃度

が減少し，投与約 8 時間後で投与前とほぼ同程度となった。150 及び 450 mg/kg 群は両測定日と

もにそれぞれ投与 4 時間後及び 6 時間後以降に血清鉄濃度が減少し，投与 24 時間後で投与前とほ

ぼ同程度となった。各投与群の Cmax は投与開始日及び最終日ともそれぞれの投与前の血清鉄濃度


16

と比較して，50 mg/kg 群は約 2 倍，150 及び 450 mg/kg 群では約 2～3 倍で，150 及び 450 mg/kg

群の Cmax の平均値はほぼ等しかった。

すべての用量で，投与開始日と比較して，投与第 6 週及び投与最終日の投与前の血清鉄濃度は

低下した。

2.4.3.3 分布

2.4.3.3.1 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウムの組織分布

（参考資料：CTD4.2.2.3-1，4.2.2.3-2，4.2.2.3-3，4.2.2.3-4） 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウム（0.75 mg 59Fe/kg）をラットに経口投与後，放射能は

肝臓，脾臓，骨（骨髄を含む）及び血液に特に高濃度で分布し，肺，腎臓，心臓にも高い分布が

認められた。脳や筋肉への分布は低かった。静脈内投与時も同様の結果を示した。

鉄は吸収後に血中では 3 価鉄としてトランスフェリンと結合し，骨髄や肝臓などの臓器に運ば

れること，骨髄で造血に使用されヘモグロビンとして赤血球の構成成分となること，肝臓などの

組織中では主にフェリチンと結合して貯蔵されることが知られている。59Fe で標識したクエン酸

第一鉄ナトリウム投与後の組織分布は上記を反映した結果と考えられた。

妊娠ラット及び授乳期ラットに 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウム（それぞれ

0.75 mg 59Fe/kg 及び 1.5 mg 59Fe/kg）を投与したところ，胎児移行性と乳汁移行性を示した。

2.4.3.4 排泄

2.4.3.4.1 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウムの尿及び糞中排泄

（参考資料：CTD4.2.2.5-1） 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウム（0.75 mg 59Fe/kg）をラットに経口投与し，投与後 7

日間までの尿中及び糞中排泄率を算出した。尿中及び糞中排泄率はそれぞれ 0.33%及び 39.27%と

なり，放射能の大部分が糞中に排泄された。また静脈内投与（0.075 mg 59Fe/kg）において，投与

後 7 日間までの尿中及び糞中排泄率はそれぞれ 0.15 及び 2.09%となり，極めて低かった。

2.4.3.4.2 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウムの胆汁中排泄

（参考資料：CTD4.2.2.5-1） 59Fe で標識したクエン酸第一鉄ナトリウム（0.75 mg 59Fe/kg）を胆管瘻ラットに経口投与し，投

与後 48 時間までの胆汁中排泄率を算出した。胆汁中排泄率は 0.05%であり，放射能はほとんど胆

汁には排泄されなかった。したがって，経口投与時の糞中排泄はそのほとんどが未吸収の 59Fe と

考えられた。

2.4.3.5 薬物動態学的薬物相互作用

（評価資料：CTD4.2.2.6-1，4.2.2.6-2）

CKD 患者において比較的使用頻度が高い経口薬や，薬物相互作用により吸収が低下した場合の

影響が大きいと考えられる経口薬など 18 種について，JTT-751 の人工胃液溶液に添加，混合した


17

ところ，添付文書に鉄剤との相互作用が注意喚起されているセフジニル，ベンセラジド及びレボ

ドパを除いて，評価した薬剤はいずれも沈殿を形成しなかった（表 3）。


18

表 3 In vitro 薬物相互作用試験

名称添加用量選択理由* 結果アムロジピンベシル酸塩 10 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

ベンセラジド塩酸塩 150 mg 2 不溶性の沈殿を形成カルベジロール 20 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

ドキサゾシンメシル酸塩 4 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

エナラプリルマレイン酸塩 10 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

ファモチジン 20 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

ハロペリドール 6 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

一硝酸イソソルビド 40 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

ランソプラゾール 30 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

レボドパ 600 mg 2 不溶性の沈殿を形成ロキソプロフェンナトリウム水

和物 120 mg 1

溶解し，沈殿は認められなかった。

メトプロロール酒石酸塩 120 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

メトトレキサート 10 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

ニコランジル 5 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

プラバスタチンナトリウム 20 mg 1 溶解し，沈殿は認められなかった。

テオフィリン 400 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

バンコマイシン塩酸塩 500 mg 3 溶解し，沈殿は認められなかった。

セフジニル 100 mg 陽性対照不溶性の沈殿を形成＊選択理由：1 臨床試験で併用実績あり，2 添付文書に鉄剤との相互作用が注意喚起，3 相互

作用による作用減弱により重大な転帰に至る可能性あり


19

2.4.4 毒性試験

JTT-751 の毒性を，ラット及びイヌを用いた 4 週間混餌投与毒性試験，ラット 13 週間混餌投与

毒性試験，ラット 32 週間混餌投与毒性試験，イヌ 16 週間混餌投与毒性試験及びイヌ 42 週間混餌

投与毒性試験により評価した。13 週間以上の投与期間の試験では，1 ヵ月ないしは 2 ヵ月の回復

期間も設け，所見の回復性についても評価した。

前述のとおり JTT-751 は 3 価鉄化合物であるが，鉄は体内に吸収される際に 3 価鉄イオンは 2

価鉄イオンに還元されてから吸収されることから，吸収されてからの鉄の体内動態は，2 価鉄，3

価鉄あるいは塩体の違いを問わず同様と考えられている。後述のように JTT-751 の高用量を反復

投与したときに認められる毒性所見は，他の鉄化合物を過量投与したときのそれと同じであった

ことから，JTT-751 の毒性学的特徴を他の鉄化合物についての既知の情報から類推・外挿するこ

とは，十分可能なことと考えられた。このため JTT-751 の遺伝毒性，がん原性及び生殖発生毒性

については，クエン酸第二鉄（食品添加物）の毒性として公表されている文献報告及び OECD·SIDS

レポートほかで公表されている他の鉄化合物の安全性情報を参照して考察した。その際，主要な

参照鉄化合物については，経口投与による鉄曝露を JTT-751 と比較検討し，その安全性情報を参

照することの妥当性を確認した。

また，本剤中に含まれる使用前例を超える 2 種の医薬品添加物に関しては，既存の安全性情報

を調査し，その安全性に及ぼす影響を考察した。

2.4.4.1 単回投与毒性試験

単回投与毒性試験は実施しなかった。

JTT-751 のラット及びイヌにおける概略の致死量は，下記反復投与毒性試験の成績から，それ

ぞれ 3500 mg/kg（767 mg Fe/kg）及び 2800 mg/kg（613 mg Fe/kg）を上回る投与量と推察される。

2.4.4.2 反復投与毒性試験

（1）ラット

（参考資料：CTD4.2.3.2-1）

（評価資料：CTD4.2.3.2-2，4.2.3.2-3）

ラット 4 週間混餌投与毒性試験（投与量：500，2000 及び 3500 mg/kg/day；110，438 及び

767 mg Fe/kg/day）では，雌雄ともに 2000 mg/kg/day 以上の投与群において，JTT-751 の薬理作用

（消化管からのリン吸収抑制）と関連する変化として，尿中リン排泄量の減少，血清リン濃度の上

昇，尿中カルシウム排泄量の増加が認められた。鉄関連検査値に対する影響は見られなかった。

すべての投与群において消化管内容物中に黒色粒状物質が観察されたが，未吸収の被験物質が消

化管内容物とともに観察されたものであり，毒性学的には意義のない変化と考えられた。無毒性

量（No Observed Adverse Effect Level: NOAEL）は 3500 mg/kg/day と判断した。

ラット 13 週間混餌投与毒性試験（投与量：500，1400 及び 2800 mg/kg/day；110，307 及び

613 mg Fe/kg/day）では，雌雄の 2800 mg/kg/day 投与群において，鉄関連検査値の有意な変化が認

められた。また，ラット 4 週間混餌投与毒性試験と同様に血清リン濃度の有意な上昇が認められ，


20

尿中リン排泄量の減少，尿中カルシウム排泄量の増加が認められた。剖検では，すべての JTT-751

投与群において消化管内容物中に未吸収の被験物質と考えられる黒色粒状物質が観察された。病

理組織学的検査では，盲腸及び結腸（雌雄：すべての JTT-751 投与群），脾臓（雄：すべての JTT-751

投与群），肝臓（雌：1400 mg/kg/day 以上の投与群，雄：2800 mg/kg/day 投与群），腎臓（雄：

1400 mg/kg/day 以上の投与群），腸間膜リンパ節（雄：2800 mg/kg/day 投与群）に鉄沈着を認めた

が，組織に障害性の変化はなく，毒性学的には意義のない変化と考えられた。また，上記のいず

れの変化にも 1 ヵ月の休薬により回復性ないし回復傾向が認められた。これらの結果から，

NOAEL は 2800 mg/kg/day と考えられた。

ラット 32 週間混餌投与毒性試験（投与量：6 週目まで 500，1000 及び 2000 mg/kg/day，7 週目

以降 500，1400 及び 2800 mg/kg/day；それぞれ約 116，231 及び 462 mg Fe/kg/day，約 116，323 及

び 647 mg Fe/kg/day）では，鉄吸収を示す鉄関連検査値の変化が 500 mg/kg/day 以上の投与群で認

められ，これに付随して血液学的検査値の変化及び各種組織への鉄沈着が認められた。このほか，

JTT-751 投与群では尿中リン排泄量の顕著な減少が認められ，合わせて血清リン濃度の上昇，尿

中カルシウム排泄量の増加も認められた。また，消化管のうち特に未吸収の被験物質が大量に集

積する結腸では，JTT-751 の消化管粘膜に対する局所刺激性に関連した病理組織学的変化が認め

られた。

最高用量とした 2800 mg/kg/day 投与群において各組織に認められた鉄沈着の所見に 4 週間回復

試験による完全な回復は認められなかったが，鉄の過剰蓄積に起因する障害性の変化（鉄過剰症）

は認められず，2800 mg/kg/day は NOAEL と考えられた。

（2）イヌ

（参考資料：CTD4.2.3.2-4）

（評価資料：CTD4.2.3.2-5，4.2.3.2-6）

イヌ 4 週間混餌投与毒性試験（投与量：500 及び 1000 mg/kg/day；110 mg Fe/kg/day 及び

219 mg Fe/kg/day）では，全用量で泥状便／水様便等の消化器症状が認められ，血清電解質の変化

が雄に現れたが，鉄関連検査値に対する影響は雌雄ともに見られなかった。すべての投与群にお

いて消化管内容物中に未吸収の被験物質と考えられる黒色粒状物質が観察されたが，毒性学的に

は意義のない変化と考えられた。NOAEL は 1000 mg/kg/day と判断した。

イヌ 16 週間混餌投与毒性試験（3 週間の漸増期間を経て最終投与量 500，1200 及び

2800 mg/kg/day；110，263 及び 613 mg Fe/kg/day）では，500 mg/kg/day 投与群の雄及び 1200 及び

2800 mg/kg/day 投与群の雌雄において消化器症状が認められ，水様便の発現頻度及び程度には用

量相関性が認められた。2800 mg/kg/day 投与群では，対照群に比べ 7～13%体重が減少した。血液

生化学的検査では，血清鉄濃度の上昇が 2800 mg/kg/day 投与群において，フェリチン濃度の上昇

が 1200 及び 2800 mg/kg/day 投与群において認められ，2800 mg/kg/day 投与群では，UIBC が顕著

に低下した。また，血中 AST，ALT 及び ALP 活性の上昇，総蛋白，アルブミン及び総コレステ

ロール濃度の低下が，2800 mg/kg/day 投与群において認められた。尿中リン排泄量は，雌雄とも

2800 mg/kg/day 投与群において顕著に減少した。これらの変化はいずれも 1 ヵ月の休薬後には消

失しており，回復性が認められた。病理組織学的検査により，1200 mg/kg/day 投与群の小腸及び


21

大腸，2800 mg/kg/day 投与群の食道，胃，小腸及び大腸において，いずれも粘膜下組織における

褐色色素の沈着と結合組織の好塩基性変化が，鉄沈着を表す像として認められた。2800 mg/kg/day

投与群では，食道，胃及び大腸の粘膜組織に糜爛及び炎症性変化が認められ，さらに食道では，

糜爛とともにその修復過程と考えられる粘膜上皮直下の裂溝形成や反応性の粘膜上皮の過形成も

認められた。また，雄 1 例，雌 3 例の大腸では，杯細胞の減少も認められた。これらの変化は 1

ヵ月の休薬により回復性が認められた。肝臓では，主に 2800 mg/kg/day 投与群において，肝細胞，

クッパー細胞及び慢性炎症巣中に集簇するマクロファージに顕著な褐色色素の沈着（鉄沈着）が

認められ，軽度から重度の慢性炎症巣とともに，ごく軽度から中等度の細胆管の増生が認められ

た。このほか 2800 mg/kg/day 投与群では，腹水あるいは膵臓の浮腫が観察されたが，本変化との

関連が疑われる病理組織学的変化がいずれの器官･組織においても認められなかったことから，こ

れらは血清アルブミン濃度の減少に伴う二次的な変化と考えられた。肝機能に関連する血液生化

学的検査値は 1 ヵ月の回復期間により，一部あるいは完全に正常範囲にまで回復し，腹水も消失

したが，病理組織学的には慢性炎症巣及び細胆管の増生に完全な回復性は認められなかった。本

試験の NOAEL は 1200 mg/kg/day と考えられた。

イヌ 42 週間混餌投与毒性試験（7 週間の漸増期間を経て最終投与量：400，1000 及び

2000 mg/kg/day；約 92，231 及び 462 mg Fe/kg/day）では，鉄吸収に伴う臨床検査値及び組織変化

（鉄沈着）が，主に 1000 mg/kg/day 以上の投与群の雌雄において用量依存的に認められ，

2000 mg/kg/day の投与では，鉄の過剰蓄積に連続して肝障害が発現し，全身状態が悪化した雄 1

匹を切迫殺した。このほか，軟便／水様便等の消化器症状が 400 mg/kg/day 以上の投与群におい

て用量依存的にみられたが，消化器症状と関連した消化管の病理組織学的変化は，いずれの投与

群においても認められなかった。1000 mg/kg/day 投与群における肝臓の病理組織学的変化及び臨

床検査値の変動は，2000 mg/kg/day 投与群のそれと比較すると軽微であったが，2 ヵ月間回復試

験を経ても回復せず，むしろ休薬期間中も進行した可能性が高かった。400 mg/kg/day 投与群にみ

られた変化は，一過性の軽度な消化器症状及び鉄の軽微な吸収を示す変化に限局していたことか

ら，本試験における NOAEL は 400 mg/kg/day と考えられた。

以上，ラット及びイヌの反復投与毒性試験で認められた所見は，他の鉄化合物の毒性所見と同

様であり，JTT-751 に特有と考えられる毒性所見は認められなかった。

2.4.4.3 遺伝毒性試験

（参考資料：CTD4.2.3.3.1-1，4.2.3.3.2-1，4.2.3.3.2-2，4.2.3.3.2-3）

JTT-751 を用いた遺伝毒性試験は実施していない。

JTT-751 の遺伝毒性については，クエン酸第二鉄（食品添加物）及び他の鉄化合物の関連情報

を基に次のように考察した。

クエン酸第二鉄の in vitro における遺伝毒性については，細菌を用いた復帰突然変異試験及び哺

乳類培養細胞を用いた染色体異常試験の試験成績が論文公表されており，いずれも陰性であった。

JTT-751 あるいはクエン酸第二鉄を経口投与したときの in vivo における遺伝毒性の評価は，吸

収された鉄の in vivo における遺伝毒性を評価することに他ならないと考えられる。ゆえに，他の

鉄化合物について既知の in vivo 遺伝毒性試験成績を参照することで JTT-751 の毒性ポテンシャル


22

を考察することは可能と考えられた。代表的な in vivo 遺伝毒性試験であるマウス小核試験につい

て，硫酸第一鉄についての公表論文及び OECD·SIDS レポート中における他の 3 種の鉄化合物（塩

化第一鉄，塩化第二鉄六水和物，硫酸第一鉄七水和物）に関する試験成績を参照すると，いずれ

も陰性の結果が報告されている。また，OECD·SIDS レポートでは，種々の鉄化合物を一つのカテ

ゴリーとして扱い，本カテゴリーの物質に in vivo において遺伝毒性はないと結論付けている。こ

れらの知見に加えてクエン酸第二鉄の in vitro における遺伝毒性が陰性であることを考え合わせ

ると，JTT-751 が in vivo において遺伝毒性を示す可能性も極めて低いと考えられた。

2.4.4.4 がん原性試験

（参考資料：CTD4.2.3.4.1-1，4.2.3.4.1-2）

（評価資料：CTD4.2.3.4.1-3）

JTT-751 を用いたがん原性試験は実施していない。

JTT-751 のがん原性については，クエン酸第二鉄（食品添加物）及び塩化第二鉄についての文

献情報から次のように考察した。

クエン酸第二鉄のがん原性に関して，マウスにクエン酸第二鉄の最大耐用量（雄：

220 mg/kg/day；36～41 mg Fe/kg/day，雌：160 mg/kg/day；26～30 mg Fe/kg/day）までを 96 週間飲

水投与した結果，雌雄ともにがん原性は認められなかったことが論文報告されている。

ラットを用いてクエン酸第二鉄のがん原性を評価した事例は存在しないが，クエン酸第二鉄と

同じく 3 価鉄化合物である塩化第二鉄については，雌雄ラットに塩化第二鉄六水和物を 0.5%（最

大耐用量：雄では 319 mg/kg/day（66 mg Fe/kg/day），雌では 336 mg/kg/day（69 mg Fe/kg/day））ま

での濃度で 2 年間飲水投与したがん原性試験において，腫瘍発生の増加は認められなかったこと

が論文報告されている。

ラットを用い，鉄量として同量の JTT-751 並びに塩化第二鉄六水和物を反復経口投与し，血清

鉄の AUC0-24hr及び肝臓中非ヘム鉄含量を指標に鉄の体内曝露を比較したところ，両者はほぼ同等

であった。したがって，塩化第二鉄六水和物に関する上記がん原性試験成績は，成分がクエン酸

第二鉄である JTT-751 にも十分外挿できると考えられた。すなわち，推定最大臨床用量である

6 g/day（ヒト体重を 60 kg として 100 mg/kg/day；約 25 mg Fe/kg/day（本剤 250 mg 錠 1 錠中の鉄

含量約 62 mg より算出））までの JTT-751 が，鉄の全身曝露によってがん原性を示す可能性は極め

て低いと考えられる。なお，OECD·SIDS レポートでは，鉄化合物のがん原性について，動物試験

においてがん原性を示唆する直接の証拠はなく，疫学調査においても食物や医薬品からの鉄摂取

量増加と発がんリスク増加との関連は認められなかったと総括されている。


23

2.4.4.5 生殖発生毒性試験

JTT-751 を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。

JTT-751 の生殖発生毒性については，OECD·SIDS レポートほかによる類縁鉄化合物の文献情報

を参照し，次のように考察した。

2.4.4.5.1 受胎能並びに出生前及び出生後の発生と母体の機能に関する影響について

（参考資料：CTD4.2.3.5.1-1，4.2.3.5.1-3，4.2.3.5.2-1）

（評価資料：CTD4.2.3.5.1-2，4.2.3.5.2-2）

経口投与による鉄化合物の受胎能並びに出生前及び出生後の発生と母体の機能に関する包括的

影響については，OECD·SIDS レポートにおいて，ラットを用いた経口投与試験（投与期間：交配

前から分娩後 5 日まで）により，雌雄親動物の生殖能（受胎能，妊娠，出産及び哺育能（分娩後

4～5 日まで））並びに F1 児の出生前の発生及び出生後 4～5 日までの発生・発育に及ぼす影響が

包括的に評価されている。その結果，調査対象とした鉄化合物の中で最も低い投与量で試験した

塩化第一鉄の NOAEL は 500 mg/kg/day（220 mg Fe/kg/day），1000 mg/kg/day までを投与した硫酸

第一鉄七水和物の NOAEL は 1000 mg/kg/day（200 mg Fe/kg/day）と結論されている。ラットを用

い，鉄量として同量の硫酸第一鉄七水和物並びに JTT-751 を反復経口投与し，血清鉄の AUC0-24hr

及び肝臓中非ヘム鉄含量を指標に鉄の体内曝露を比較したところ，JTT-751 投与後の鉄曝露は，

硫酸第一鉄七水和物と同等以下であることを確認した。また，塩化第一鉄経口投与による鉄の曝

露については，塩化第二鉄と JTT-751 投与による鉄曝露がほぼ同等であり（2.4.4.4 項参照），一

般に 3 価鉄化合物の吸収性は，ヒト及び各種動物において 2 価鉄化合物と同等ないし同等以下で

あることを考慮すると，少なくとも JTT-751 投与による鉄曝露以下である可能性は極めて低いと

考えられる。これらのことから上記の結論は，JTT-751 に十分外挿できると考えられた。

また，非げっ歯類の胚・胎児発生に及ぼす影響（器官形成期投与試験）に関しては，クエン酸

第一鉄ナトリウムを，100，300 及び 1000 mg/kg の用量で妊娠ウサギに経口投与した試験結果が

論文報告されている。その結果，母動物では 1000 mg/kg 投与群において顕著な摂餌量の低下によ

り流産が発生したが，胚・胎児に対しては 1000 mg/kg まで影響は認められず，妊娠動物に対する

NOAEL は 300 mg/kg（31 mg Fe/kg），胚・胎児発生に対する NOAEL は 1000 mg/kg（106 mg Fe/kg）

であった。ウサギを用い，鉄量として同量のクエン酸第一鉄ナトリウム並びに JTT-751 を反復経

口投与し，血清鉄の AUC0-24hr 及び肝臓中非ヘム鉄含量を指標に鉄の体内曝露を比較したところ，

両者はほぼ同等であったことから，本報告もまた JTT-751 に十分外挿できると考えられた。

以上を総括すると，鉄の経口吸収性が他の鉄化合物と比較して同等かそれ以下と考えられる（表

1）JTT-751 を推定最大臨床用量である 6 g/day 相当量（ヒト体重を 60 kg として 100 mg/kg/day；

約 25 mg Fe/kg/day）までラット又はウサギに経口投与しても，鉄の全身曝露により雌雄親動物の

受胎・生殖能（ラット）並びに F1児の出生前の発生（ラット，ウサギ）及び出生後 4～5 日まで

の生存・発生・発育（ラット）に催奇形作用を含め毒性を及ぼす可能性は低いと考えられる。


24

2.4.4.5.2 胚・胎児発生への影響

経口投与による鉄化合物の胚・胎児発生に及ぼす影響に関しては，上記のほかに以下 2 件の公

表情報が存在する。

JTT-751 と類似の 3 価鉄化合物であるクエン酸第二鉄アンモニウムを有効成分とするフェリセ

ルツ®の医薬品インタビューフォーム（フェリセルツ®第 7 版 2010 年 3 月改訂 14)）には，以下の 2

点が記されている。ラットの器官形成期に，120～1200 mg/kg の用量でクエン酸第二鉄アンモニ

ウムを経口投与したところ，母動物及び胎児ともに影響は認められなかった。また，同化合物を

ウサギの器官形成期に 360～2000 mg/kg の用量で経口投与したところ，母動物において，

1200 mg/kg（約 250 mg Fe/kg）以上の群で，便の異常，体重増加量及び摂餌量に軽度な減少が認

められた以外に影響は認められなかった。また，インクレミン®シロップの有効成分であるピロ

リン酸第二鉄ナトリウムについても，ラット及びマウスの器官形成期に 1600 mg/kg/day（約

192 mg Fe/kg）以上を投与した実験で胎児毒性は認められていないことが，医薬品インタビュー

フォーム（インクレミン®シロップ第 7 版 2008 年 12 月改訂 15)）に記載されている。これら 2 化

合物については，JTT-751 と鉄の曝露比較は行っていないが，いずれについても鉄量として本剤

の推定最大臨床用量の 4 倍以上に相当する投与量下で催奇形作用及び胎児毒性がないことが示さ

れており，JTT-751 の胚・胎児発生に関する前項における考察を支持する参考情報と考えられる。

2.4.4.5.3 出生後の発生及び母体の機能に及ぼす影響について（補足）

（参考資料：CTD4.2.3.5.3-1）

前項に述べた OECD·SIDS レポートにおけるラットを用いた試験では，投与期間が交配前から

分娩後 5 日までに限定されているため，出生 6 日以降の生殖発生過程とその間の母体の機能に関

する鉄化合物の影響は，未評価である。

当該生殖発生過程を評価対象に含む非臨床試験としては，医薬品の生殖発生毒性試験ガイドラ

イン（医薬品の生殖発生毒性試験に係るガイドラインの改定について，平成 12 年 12 月 27 日医薬

審第 1834 号一部改正）に記載の“出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験”な

いし旧称“周産期及び授乳期投与試験”があるが，本邦における既販の鉄剤では，経口剤，非経

口剤のいずれについても該当する非臨床試験の報告はない。また，申請者が調査した限りにおい

ては，諸外国において既販の経口鉄剤についても報告はなく，唯一，米国で既承認の非経口剤 1

剤（Venofer® (Iron Sucrose) Injection，静脈内投与剤）について周産期及び授乳期投与試験の情報が

レビューレポートとして公開されているのみであった。

このため，出生児の発達及び性成熟等への JTT-751 投与における影響については，本情報を基

に次のように考察した。

同レビューレポートによると，この試験では，Venofer®が鉄量として 0，1.5，4.5 及び

13 mg Fe/kg/day の用量で妊娠ラットの妊娠 6 日から 19 日及び分娩後 1，4，7 及び 10 日の各日に

1 日 1 回 4 時間，尾静脈内に持続静脈内投与された。その結果，母ラットでは，中及び高用量群

において投与局所に刺激性による障害性の変化が認められ，一過性に体重増加抑制（妊娠 6～8

日）がみられたものの妊娠，分娩，哺育能に影響はなく，F1児の離乳前発達（身体及び行動発達），

離乳後の長期発育，性成熟，行動・学習能，生殖能及び F2 児の出生前及び出生後（出生後 14 日


25

まで）の発達・発育にも影響は認められなかったことが報告されている。本被験物質の投与は，

同様の試験の一般的な投与期間と比較すると分娩前後の 2-3 日間（妊娠 20～22 日）及び分娩後 2，

3，5，6，8，9 日と 11～21 日にかけての投与が欠落しているが，いったん全身曝露された鉄は短

期間には体外に排泄されないことを考慮すると，Venofer®を投与された母ラットにおける鉄過剰

の状態は，試験期間中概ね持続していたと考えられる。

ラットにおいて JTT-751 に含まれる鉄の吸収率は不明であるが，フェロミア®（クエン酸第一鉄

ナトリウム）に関する下記インタビューフォーム（第 7 版 2012 年 3 月改訂）16)に記載のある

0.75 mg Fe/kg 投与時の吸収率 60%をそのまま用いて計算すると，JTT-751 の推定最大臨床用量

（6 g/day）を経口投与したときに吸収される鉄量は，注射用量に換算すると約 15 mg Fe/kg/day に

相当し，Venofer®の最高用量 13 mg Fe/kg/day に近接した量となる。したがって，上記 Venofer®試

験と同一の試験条件において JTT-751 の推定最大臨床用量相当量を母ラットに経口投与したとし

ても，出生後の発生及び母体の機能に関し重篤な影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。

以上のように，類縁鉄化合物の非臨床試験情報を参照すると，鉄の経口吸収性が他の鉄化合物

と比較して同等かそれ以下と考えられる（表 1）本剤を推定最大臨床用量である 6 g/day まで経口

投与しても，鉄の全身曝露によって生殖発生毒性を示す可能性は低いと考えられた。

（抜粋）フェロミア®インタビューフォーム

VII．薬物動態に関する項目 3．吸収

〈参考〉59Fe-クエン酸第一鉄ナトリウム 7.5 mg/kg（59Fe として 0.75 mg/kg）をラットに経口投与

した後の出納試験成績として，本薬は約 60%吸収されたと推定される。

2.4.4.6 新生児を用いた試験，局所刺激性試験及びその他の試験

該当なし。

2.4.4.7 不純物，添加物の評価

(1) 類縁物質，不純物，分解物

JTT-751 の原薬及び製剤について，安全性評価の必要な類縁物質，不純物及び分解物はない

（2.3.S.4.5 項及び 2.3.P.5.5 項参照）。

ただし，JTT-751 を Keryx 社から導入した後，改良した分析方法を用いて精査した結果，JTT-751

にはクエン酸第二鉄以外の鉄成分としてが含まれていたことが判明した。

は既知物質であり，色素として化粧品等にも汎用されている物質である。ラット及びイ

ヌの 4 週間及び 13 週間の反復投与毒性試験に用いた原薬ロットには， %のが

含まれていた（表 2）。ラット 32 週間及びイヌ 42 週間の反復投与毒性試験には原薬 3 ロットを用

いたが，それらの含量は %， %及び %であった（表 2）。したがって，こ

れらの試験では，を含めた形での毒性評価がなされたと言える。


26

なお，についても，その後，原薬の製造条件の改良により，国内第 III 相臨床試

験及び本剤中の原薬においては，いずれのロットにおいても検出限界（ %）以下の含量となって

いる（2.3.S.2.5 項参照）。

(2) 添加物の評価

本剤中には，として，

及びの 2 種の医薬品添

加物が使用されている。本剤の用法・用量によると，開始用量が 1 日 1,500 mg（6 錠），最高用量

が 1 日 6,000 mg（24 錠）であるが，この用法・用量では，

は，1 日錠以上を服用した場合に 1 日あたりの摂取量が使用

前例を超過することになる。また，

は，1 日錠以上を服用した場合に 1 日あたりの摂取量が使用前例を超過することになる。

リオナ®錠の服用量と両添加剤の摂取量を表 4 に示す。

表 4

及びの 1 日摂取量

成分

添加物 1 日摂取量（mg）

使用前例（最大使用量）

リオナ®錠 250mg の 1 日服用量

1,500 mg （6 錠）

3,000 mg （12 錠）

4,500 mg （18 錠）

6,000 mg （24 錠）

*1 *1 *1 *1

*1

*1：

なお，これらの医薬品添加物は「医薬品添加物規格 1998」に収載されており，既に本邦におい

てとしての使用実績がある。

については，医療用医薬品として，

に，一般用医薬品として，に使用されている。また，

海外での 1 日当たりの使用前例は，米国で mg，欧州（フランス，ドイツ，英国，ポルトガル，

スペイン）で mg，韓国で mg である。

については，医療用医薬品として，

添加物1*

添加物1*

添加物1*

添加物1*

添加物1*

添加物2*

添加物2*

添加物2*

添加物2*

添加物2*

＊：新薬承認情報提供時に置き換えた。


27

に，一般用医薬品として，

に使用されている。な

お，海外での使用例はない。

(2)-1

（参考資料：CTD4.3.2-1，4.3.2-2，4.3.2-3，4.3.2-4，4.3.2-5，4.3.2-6，

4.3.2-7，4.3.2-8，4.3.2-9，4.3.2-10，4.3.2-11，4.3.2-12）

単回投与毒性試験において，ラットに 2000 mg/kg を単回経口投与しても死亡例はなく，概略の

致死量は 2000 mg/kg を上回る用量と考えられた。

反復投与毒性試験（飲用水混入投与）では，ラットに 1611 mg/kg/day（雄），2191 mg/kg/day（雌）

の用量を 3 ヵ月投与しても毒性学的変化は認められなかった。また，イヌに 783 mg/kg/day（雄），

811 mg/kg/day（雌）の用量を 9 ヵ月投与しても毒性学的変化は認められなかった。

生殖毒性試験では，ラット，ウサギともに 1000 mg/kg の経口投与で，毒性学的変化は認められ

なかった。

遺伝毒性試験（細菌を用いた復帰突然変異試験，マウスリンフォーマ試験，マウス小核試験）

において，遺伝毒性は認められなかった。

ラットを用いた薬物動態試験の結果，経口投与時の吸収量（全身循環血漿中移行量）は投与量

の 1%未満と推定された。

以上のことから，は本

剤の推定最大臨床用量（24 錠／日）から算出される 1 日最大摂取量（ mg）において安全であ

ると判断した。

(2)-2

（参考資料：CTD4.3.2-13，4.3.2-14，4.3.2-15，4.3.2-16，4.3.2-17，4.3.2-18，4.3.2-19，4.3.2-20，

4.3.2-21，4.3.2-22，4.3.2-23，4.3.2-24，4.3.2-25，4.3.2-26，4.3.2-27，4.3.2-28，4.3.2-29，4.3.2-30）

単回投与毒性試験において，ラットに 2000 mg/kg を単回経口投与しても死亡例はなく，概略の

致死量は 2000 mg/kg を上回る用量と考えられた。

反復投与毒性試験（経口）では，ラットに 1000 mg/kg/day までの用量を 2 週間及び 13 週間反

復経口投与しても毒性学的変化は認められなかった。また，イヌに 500 mg/kg/day を 2 週間反復

経口投与しても毒性学的変化は認められなかった。

遺伝毒性試験（細菌を用いた復帰突然変異試験，ヒトリンパ球を用いた in vitro 染色体異常試験，

マウス小核試験）において，遺伝毒性は認められなかった。

ラットを用いた薬物動態試験の結果，経口投与時の吸収量（全身循環血漿中移行量）は投与量

の約 0.01%と推定された。また，妊娠雌において，胎児への移行は認められなかった。

については，いずれの生殖

発生毒性試験も行われていないが，構成する

添加物1*

添加物1*

添加物2*

添加物2*



28

については，各々，全身曝露による生殖発生毒性の可能性が低いことが公

表されており，吸収性が低いこと，胎児への移行性が認められないことから，生殖

発生毒性を示す可能性は，極めて低いと考えられた。

以上のことから，は本剤の

推定最大臨床用量（24 錠／日）から算出される 1 日最大摂取量（ mg）において安全と判断し

た。

2.4.4.8 所見の考察及び安全性評価

JTT-751 の反復投与毒性試験で認められた所見を概括すると，鉄の過剰曝露に起因する血液学

的及び血液生化学的検査値の変動，臓器・組織の鉄沈着（ラット 13，32 週間試験及びイヌ 16，

42 週間試験）及びこれに伴って発現する炎症等の二次変化（イヌ 16，42 週間試験）並びに消化

管局所への刺激性による消化器障害（ラット 13，32 週間試験及びイヌ 4，16，42 週間試験）に集

約される。これらはいずれも他の鉄化合物の反復投与毒性試験について公表されている所見と同

一のものであり，JTT-751 に特有と考えられる所見は認められなかった。ラット 32 週間混餌投与

毒性試験及びイヌ 42 週間混餌投与毒性試験における NOAEL はそれぞれ，2800 mg/kg/day，

400 mg/kg/day（それぞれ約 647 mg Fe/kg/day，92 mg Fe/kg/day）であった。なお，ラットでは

2000 mg/kg/day 以上の反復投与により，雌雄ともに尿中リン排泄量の顕著な減少を認め，併せて，

尿中カルシウム排泄量の増加及び血清リン濃度の有意な上昇が認められたが，これらは JTT-751

の薬理作用である消化管からのリン吸収抑制に対する代償性の変化と考えられた。

以上，ラット及びイヌの反復投与毒性試験で認められた所見は，他の鉄化合物の毒性所見と同

様であり，JTT-751 に特有と考えられる毒性所見は認められなかった。したがって，JTT-751 の臨

床使用に際しては，鉄関連の血液検査を適宜実施し，鉄過剰症を来さぬように注意することによ

り，非臨床毒性試験で過量投与時に認められた，体内への鉄の過剰曝露による臓器障害を防ぐこ

とが可能と考えられる。

遺伝毒性に関しては，クエン酸第二鉄の in vitro 試験及び硫酸第一鉄及び OECD·SIDS レポート

中における他の 3 種の鉄化合物（塩化第一鉄，塩化第二鉄六水和物及び硫酸第一鉄七水和物）の

ラット小核試験成績で，いずれも陰性の結果が報告されていることから，JTT-751 が遺伝毒性を

示す可能性は極めて低いと考えられた。

がん原性に関しては，マウスに最大耐用量を投与したクエン酸第二鉄のがん原性試験（雄：

220 mg/kg/day；約 36～41 mg Fe/kg/day，雌：160 mg/kg/day；約 26～30 mg Fe/kg/day）及びラット

に最大耐用量を投与した塩化第二鉄六水和物のがん原性試験（雄：319 mg/kg/day；66 mg Fe/kg/day，

雌：336 mg/kg/day；69 mg Fe/kg/day）において，いずれも腫瘍発生の増加は認められなかったこ

とが論文報告されている。ラットにおいて，JTT-751 反復経口投与による鉄の曝露は，鉄として

同量の塩化第二鉄六水和物反復投与の場合とほぼ同等であったことから，塩化第二鉄六水和物の

ラットのがん原性試験成績は，JTT-751 にも外挿できると考えられた。すなわち，推定最大臨床

用量である 6 g/day（ヒト体重を 60 kg として 100 mg/kg/day；約 25 mg Fe/kg/day）までの JTT-751

が，鉄の全身曝露によってがん原性を示す可能性は極めて低いと考えられる。なお，OECD·SIDS

レポートでは，鉄化合物のがん原性について，動物試験においてがん原性を示唆する直接の証拠

添加物2*



29

はなく，疫学調査においても食物や医薬品からの鉄摂取量増加と発がんリスク増加との関連は認

められなかったと総括されている。

生殖発生毒性に関しては，ラットを用いた塩化第一鉄及び硫酸第一鉄七水和物の経口投与試験

（投与期間：交配前から分娩後 5 日まで）において，NOAEL がそれぞれ 500 mg/kg/day

（220 mg Fe/kg/day），1000 mg/kg/day（200 mg Fe/kg/day）と報告されているほか，ウサギを用いた

クエン酸第一鉄ナトリウムの発生毒性試験（器官形成期投与試験）では，胚・胎児発生に対する

NOAEL が 1000 mg/kg（106 mg Fe/kg）であったことが論文報告されている。これら参照鉄化合物

を経口投与したときの全身鉄曝露は JTT-751 と同等であったことから，以上の成績は JTT-751 に

十分外挿可能と考えられた。すなわち，JTT-751 を推定最大臨床用量である 6 g/day（ヒト体重を

60 kg として 100 mg/kg/day；約 25 mg Fe/kg/day）まで経口投与しても，鉄の全身曝露によって生

殖発生毒性を示す可能性は低いと考えられる。しかしながら JTT-751 の妊婦，産婦及び授乳婦に

関する使用経験，臨床情報はない。このため，JTT-751 を妊婦，産婦及び授乳婦に投与する場合

は，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与されるべきであり，この旨を

添付文書等において注意喚起することとする。


30

2.4.5 総括及び結論

2.4.5.1 薬理試験

2.4.5.1.1 効力を裏付ける試験

In vitro で示されたリン結合作用を反映して，JTT-751 は正常ラットを用いた混餌投与試験にお

いて，用量の増加に伴って糞中リン排泄量を増加させ，リン吸収量を減少させた。さらに，高リ

ン血症モデルであるアデニン誘発腎不全ラットを用いた混餌投与試験において，JTT-751 は用量

の増加に伴い，腎機能低下時に上昇する血清リン濃度を低下させた。また，JTT-751 投与により，

カルシウム×リン積は低下し，腎臓及び大動脈におけるカルシウム沈着量が減少し，大動脈にお

ける石灰化（鉱質沈着）の程度の軽減及び頻度の低下が認められた。さらに，血清 intact-PTH 濃

度は低下し，副甲状腺過形成の程度の軽減及び頻度の低下，骨組織の多孔，線維化及び類骨形成

の程度が軽減した。

2.4.5.1.2 安全性薬理試験

JTT-751 の安全性薬理試験は実施していないが，クエン酸第一鉄ナトリウム等の一般薬理試験

結果（最高投与量 1000 mg/kg）を参照し，JTT-751 の安全性薬理プロファイルを考察した。

鉄による消化管への直接作用と考えられる所見として，ラットにおける下痢，胃腸管輸送能の

促進及び胃粘膜の軽度出血と糜爛及びイヌにおける下痢，嘔吐が認められた。実際，本剤の臨床

試験における有害事象も下痢や便秘，腹痛といった胃腸障害が主であった（2.7.4.2.7 項参照）。

全身性の所見としては，ラットでの一過性の血圧の軽度上昇と尿中電解質排泄量の増加が挙げ

られる。ただし，尿中電解質排泄量の増加に関しては，クエン酸第一鉄ナトリウムに含まれるナ

トリウムの過剰負荷によるものと論文中で考察されている。血圧上昇に関しては，論文中では重

篤なものではないと結論付けられている。

また，クエン酸第一鉄ナトリウムの一般薬理試験成績には呼吸系の試験が含まれていないが，

静注鉄製剤である水酸化第二鉄・デキストリン・クエン酸錯体の一般薬理試験成績では，マウス

において LD50値を上回る用量投与時のみに呼吸抑制が認められており，鉄曝露による呼吸抑制は

極めて高い曝露の際に限られた変化であると考えられた。

2.4.5.2 薬物動態試験

JTT-751 投与後に鉄として体内に吸収されてからの動物における動態について，クエン酸第一

鉄ナトリウムを中心に鉄の体内動態を文献調査し，考察を行った。

クエン酸第一鉄ナトリウムをラット，ウサギ及びイヌに経口投与すると，血清鉄濃度の上昇が

観察されたが，ラットでは用量増加に伴う血清鉄濃度の明らかな上昇はなく，10 mg Fe/kg から頭

打ち現象が認められた。クエン酸第一鉄ナトリウムをイヌに 13 週間反復経口投与したところ，投

与開始日と比較して，投与最終日の血清鉄濃度は低く推移した。反復投与時には，ヘプシジンな

どのフィードバック機構を介して鉄の吸収が低下することが示唆された。JTT-751 を反復投与し

た際にも同様な鉄の吸収抑制が生じることが予想される。

クエン酸第一鉄ナトリウムをラットに投与後，鉄は肝臓，脾臓，血液，骨（骨髄を含む），腎臓，

心臓及び肺に多く分布し，吸収された鉄は組織中に移行，赤血球に取り込まれることが示された。


31

また，妊娠ラットにおいては，鉄が胎盤を通過し，授乳期のラットにおいては，鉄は乳汁に排泄

された。これらの結果は他の鉄化合物でも同様であることから，JTT-751 を投与した場合にも吸

収された鉄は同様に分布するものと考えられる。

ラットにクエン酸第一鉄ナトリウムを経口投与した後，排泄された鉄はそのほとんどが糞中に

検出され，尿中排泄率は極めて低かった。これらの結果は他の既存鉄化合物でも同様である。鉄

は通常，腸管細胞の剥離や皮膚，毛髪の脱落を介して排泄されることから，JTT-751 投与後も吸

収された鉄は同様の経路から排泄されるものと考えられる。

また，18 種の薬剤を，JTT-751 を含む人工胃液溶液に in vitro で添加，混合したところ，添付文

書に鉄剤との相互作用が注意喚起されているセフジニル，ベンセラジド及びレボドパを除いて，

評価した薬剤はいずれも沈殿を形成しなかったことから，JTT-751 がこれら 15 種の薬剤の吸収に

影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。また，薬物代謝酵素であるチトクローム P450 の鉄剤

による阻害，誘導に関しては報告されていないことからも，JTT-751 が既存の鉄剤で報告されて

いない薬物相互作用を介して，併用された他剤に影響を与える可能性は低いと考えられた。

2.4.5.3 毒性試験

JTT-751 の毒性に関しては，反復投与毒性試験のみを実施し，他の試験についてはクエン酸第

二鉄及びその他の鉄化合物について公表された試験成績を利用して考察した。

JTT-751 の反復投与毒性試験で認められた所見を概括すると，鉄の過剰曝露に起因する血液学

的及び血液生化学的検査値の変動，臓器・組織の鉄沈着（ラット 13，32 週間試験及びイヌ 16，

42 週間試験）及びこれに伴って発現する炎症等の二次変化（イヌ 16，42 週間試験）並びに消化

管局所への刺激性による消化器障害（ラット 13，32 週間試験及びイヌ 4，16，42 週間試験）に集

約される。これらはいずれも他の鉄化合物の反復投与毒性試験について公表されている所見と同

一のものであり，JTT-751 に特有と考えられる所見は認められなかった。最も低い NOAEL はイヌ

42 週間試験の 400 mg/kg/day（約 92 mg Fe/kg/day）であり，本剤の推定最大臨床用量である 6 g/day

（100 mg/kg/day：約 25 mg Fe/kg/day）を上回るものであった。なお，ラットでは 2000 mg/kg/day

以上の反復投与により，雌雄ともに尿中リン排泄量の顕著な低下を認め，併せて，尿中カルシウ

ム排泄量の増加及び血清リン濃度の有意な増加が認められたが，これらは JTT-751 の薬理作用で

ある消化管からのリン吸収抑制に対する代償性の変化と考えられた。

また，公表されている試験成績から，各種鉄化合物が遺伝毒性，がん原性，生殖発生毒性を示

す可能性は極めて低く，JTT-751 と各種鉄化合物投与時の鉄の全身曝露はほぼ同等であったこと

から，これらの成績は JTT-751 にも外挿可能であり，JTT-751 が遺伝毒性，がん原性，生殖発生毒

性を示す可能性は極めて低いものと考えられた。

2.4.5.4 まとめ

JTT-751 は消化管内でリン酸と結合して，糞中へのリン排泄を促進させ，消化管からのリン吸

収を抑制することにより，血清リン濃度低下作用を示した。さらに，異所性石灰化，二次性副甲

状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養症に対する進展抑制作用を有することが示された。


32

各種反復投与毒性試験／一般薬理試験の毒性所見は鉄の過剰曝露に基づくものであり，また，

それらの無毒性用量は，JTT-751 の推定最大臨床用量をいずれも上回るものであったことから，

臨床においては鉄関連の血液学的及び血液生化学的検査値の変動を注意深くモニタリングすれば，

重篤な副作用が発現する可能性は低いと考えられた。

また，各種鉄化合物の参照情報から，JTT-751 が遺伝毒性，がん原性，生殖発生毒性を示す可

能性は極めて低いものと考えられた。


33

2.4.6 参考文献一覧

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14) フェリセルツ®散 20% 医薬品インタビューフォーム第 7版 2010年 3月改訂（CTD4.3.1-13）

15) インクレミン®シロップ 5% 医薬品シロップインタビューフォーム第 7 版 2008 年 12 月改

訂（CTD4.3.1-14）

16) フェロミア®錠 50mg／フェロミア®顆粒 8.3% 医薬品インタビューフォーム第 7 版 2012

年 3 月改訂（CTD4.3.1-15）

2.4 非臨床試験の概括評価 - pmda.go.jp · リオナ®錠250mg 2.4...

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