244979168 curs 1 farmacocinetica
TRANSCRIPT
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
1/20
NOŢIUNI DEFARMACOCINETICĂ
GENERALĂ ci
ti
ci+1
ti+1 t
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
2/20
NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Definiţie: Farmacocinetica evaluează modificările cantitativesi calitative, pe care le suferă întimp substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea deadministrare în procesele de
absorbţie, distribuţie, metabolizare (biotransformare) şi eliminare.
• procesele din etapele ADME(absorbţie, distribuţie, metabolizare,eliminare) presupun trecereamembranelor biologice
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
3/20
TRECEREA PRIN MEMBRANE
BIOLOGICE (I)
• 1972 – Singer &
Nicholson – structură bifosfolipidicăde 80-100 Å în “mozaic fluid”;• matrice pentru enzime,
farmacoreceptori şi alte proteine funcţionale şi
structurale.
• factori dependenţi de membrană • conţinutul lipidic , starea fiziologică sau patologică a
membranei,• prezenţa porilor ,• existenţa unor, sisteme speciale de transport.
• factori dependenţi de medicamente
• masa moleculară, • structura chimică • constanta de ionizare-pKa).
• factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale
membranei • pH-ul,
• legarea de proteine,• vascularizaţia,
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
4/20
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE
(II) – procese de TRANSPORT PASIV
• intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile,astfel ele sunt dizolvate în apă şi trec prin pori (8Å) împreună cu apa(mecanism – diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică);• moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au undiametru mai mare al porilor (60-80Å) - factor limitant: legarea deproteinele plasmatice
Filtrarea
•are loc datorită diferentei deconcentraţie la nivelul celor două feţe
ale membranei;• în sensul gradientului de concentraţie ;• viteza de difuziune depinde dediferenţa de concentraţie;
Difuziunea simplă(pasivă)
!
Depinde de :• LIPOSOLUBILITATE;
• GRAD DE IONIZARE;• LEGARE DE PROTEINE
Difuziunea facilitată
(pasivă)
• implică untransportor specific,dar fără consumenergetic;
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
5/20
TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (III) – procese de TRANSPORT ACTIV
• are loc împotriva gradientului de concentraţie;• necesită consum energetic (hidroliza ATP);• are specificitate sterică;• exemple: hexozele şi aminoacizii (transportori specifici în
SNC), pompa de iod (în tiroidă)
Transport activ
(pompe)
ALTE PROCESE DETRANSPORT SPECIALIZAT
Transport prin ionipereche
• compuşii cuaternari de amoniu;• formare complexe (ioni pereche)cu compuşi endogeni (mucina)
absorbabile prin difuziune;
Pinocitoza • înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa dizolvată ;• picătura este înconjurată de o porţiune demembrană formând o veziculă, care apoi sedetaşează în citoplasmă;• ex: vitamine liposolubile;
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
6/20
PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE (I)
• bsorbţie
• istribuţie
• Metabolizare
• Eliminare
bsorbţia
• pătrunderea de la locul de
administrare în mediul intern alorganismului (procesul prin caresubstanţa activă ajunge încirculaţia sanguină);• depinde de 3 factori esenţialicare caracterizează medicamentul:
• LIPOSOLUBILITATE;• GRAD DE IONIZARE;• LEGARE DE PROTEINE
• LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiţie octanol/apă);
• NEIONIZAT (depinde de pH şi pKa);• NELEGAT de PROTEINE (condiţionează mărimea moleculei)
MEDICAMENT
ORGANISM
• Calea de administrare;
•Mărimea suprafeţei de contact cumedicamentul;•Circulaţia sangvină locală;•Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;•Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);•Timpul de contact cu membranele
absorbante.
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
7/20
• pH acid (1-2);• enzime proteolitice (pepsina);• prezenţa alimentelor;• suprafaţă de absorbţie de cca.0,15 m2;
• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi cele neionizate (cu caracter acid) ;• administrarea de antiacide,alcalinizarea mediului reducabsorbţia substanţelor acide;
• unele substanţe sunt degradate înmediu acid (ex: benzilpenicilina).
Condiţii existente:
ABSORBŢIA DIN STOMAC
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
8/20
ABSORBŢIA DIN INTESTIN
Condiţii existente:
• pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid înduoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) ;• suprafaţa mare de absorbţie (100 m2)• vascularizaţia bogată;• prezenţa unor sisteme solubilizante, respectivmecanisme transportoare specializate;• enzime proteolitice, săruri biliare;• prezenţa alimentelor;
• se absorb substanţele
medicamentoase liposolubile şi celeneionizate (atât cu caracter slab acid,cât şi slab bazic) ;• nu se absorb în formă nedegradată substanţele cu structură proteică;• absorbţia are loc la nivelul sistemului
port hepatic efectul primului pasajhepatic!!
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
9/20
ABSORBŢIA DIN RECT
• se absorb substanţele medicamentoase liposolubile şi celeneionizate (atât cu caracter slab acid,cât şi slab bazic) ;• forme farmaceutice specifice(supozitoare, clisme)
• efecte sistemice sau locale;
• se pot administra medicamente cândcalea orală nu este disponibilă ;
• evită parţial primul pasaj hepatic!!;
Avantaje:
Dezvantaje:
• absorbţie variabilă (inegală şi incompletă) ;
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
10/20
ABSORBŢIA BUCALĂ şi SUBLINGUALĂ
Condiţii existente:
• suprafaţa mică de absorbţie (0,02 m2)• vascularizaţia foarte bogată;
• se absorb substanţele medicamentoase foarte liposolubile şi neionizate şi active la doze mici ;• efect prompt!;• evită efectul primului pasaj hepatic!!
• se pot administra: nitroglicerină, hormoni(metiltestosteron, izoprenalină etc.)
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
11/20
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
12/20
ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR prin inhalaţie
• uz local (antiastmatice, mucolitice);• uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
13/20
CĂI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE AMEDICAMENTELOR
Căi intravasculare
Căi extravasculare
• calea intravenoasă (i.v.);• calea intraarterială (i.a).
• calea intramusculară (i.m.);• calea subcutanată (s.c);
• calea intradermică
(i.derm.);• calea intraarticulară;• calea intrarahidiană;• calea intraperitoneală;• calea intrapleurală etc.
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
14/20
PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE (II)
• bsorbţie
• istribuţie
• Metabolizare
• Eliminare
istribuţia
• transportul medicamentelor în
sânge şi difuziunea în ţesuturi;
FACTORII CARECONDIŢIONEAZĂ
DISTRIBUŢIA:
0
d
c
QV
• cantitatea demedicament administrată intravenos (Q)
• concentraţia plasmatică
în mg/l (c0);
•intravasculară: Vd 3 l sau 0,041 l/kg;
•extracelulară: Vd 12 l sau 0,16-0,18l/kg;
•intracelulară (Vd 42 l sau 0,61l/kg);
• există substanţe care au un volum dedistribuţie foarte mare (600-1200 l!) –
afinitate superioară pentru proteineletisulare faţă de cele plasmatice;
Raportul dintre solubilitatea în apă şi lipidepH-ul local
Procesele de transport activ
Permeabilitatea capilară (capilare hepatice, capilareglomerulare)
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
15/20
istribuţia
M P MP+ k
1
k2
M -moleculele libere de medicament;
P -moleculele de proteină (albuminele serice, alfa1-acidglicoproteina, lipoproteinele);
MP -complex format medicament-proteină;
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere.
LEGAREA DEPROTEINELEPLASMATICE:
• Procentul de fixare - reprezintă raportuldintre fracţia liberă şi cantitatea totală demedicament din plasmă; f n – fracţia liberă saunelegată (singura activă farmacodinamic);
• Forma legată (de proteinele plasmatice) -este inactivă, deoarece moleculele demedicament în această formă nu vor puteatrece prin membrane;
ia totalãconcentrat
nelegat uluimedicament iaconcentrat fn
Interacţiuni de deplasare;• la administrarea mai multor medicamente înprocesul de legare de proteinele plasmatice,acestea pot intra în competiţie pentru acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni dedeplasare“ creşterea acţiunii farmacodinamice;
• ex. AINS + anticoagulante orale; AINS +
antidiabetice orale
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
16/20
DISTRIBUŢIA înteritorii speciale:
• formată din celule endoteliale, puţin permeabile;•prezența joncțiunilor strânse și deadeziune
•lipsa fenestrațiilor •lipsa vacuolelor de pinocitoză
• obstrucția spațiului intercelular;• caracteristica esenţială a substanţelor
care trec BHE: LIPOFILIA;• sisteme de transport activ pentru hexoze,aminoacizi;
• membrană lipidică cu pori largi, carepermite trecerea unor medicamente de
la mamă la făt determinând apariţia unornivele tisulare de medicament la făt carepot avea uneori consecinţe teratogene
Bariera hemato-encefalică
(bariera sânge-creier)
Bariera feto-placentară
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
17/20
Metabolizarea(biotransformarea)
• o etapă prin care organismultransformă unii compuşi deprovenienţă exogenă, printr-un lanţ de reacţii biochimice, catalizate
enzimatic, în compuşi inactivi, cu ohidrosolubilitate mai accentuată;
• consecinţă:• modificarea structurii chimice amoleculei medicamentoase
(liposolubil hidrosolubil);
• detoxifiere (compuşi mai uşor
de eliminat)
LOCALIZARE:• ficat;• alte organe şi ţesuturi (pereteintestinal, rinichi, sânge)
PROCESE METABOLICE:Metaboliţi primari
cu grupări hidrofile Medicament
liposolubil
Metaboliţi finali
conjugaţi, intenshidrosolubili
Reacţiile fazei I
Hidrolize
Oxidări
Reduceri Conjugări Reacţiile fazei II (sintetice)
(non-sintetice)
reacţiile non-sintetice (reacţiile fazei I) –aparsau sunt evidenţiate grupări funcţionale care
conferă un grad de polaritate metabolituluiprimarreacţiile de sinteză (reacţiille fazei a II-a) –metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturiendogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare,
glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare),
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
18/20
Metabolizarea(biotransformarea)
Factorii care influenţeazămetabolizarea :
• structura chimică a medicamentului;• specia;• starea fiziologică particulară;• vârsta;• fluxul sanguin hepatic;• inducţia şi inhibiţia enzimatică.
TIPURI DE ENZIME CAREmetabolizează
medicamentele:
ENZIME MICROZOMIALE (OFMM –
oxidaze cu funcţii mixtemicrozomiale):
ENZIME NEMICROZOMIALE:
• localizare: microzomii hepatici (facparte din sistemul enzimatic al
citocromului P450);
• specificitate: lipsa specificităţii desubstrat (metabolizează xenobiotice custructuri extrem de diferite);
• sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lorcreşte sub acţiunea unor inductorienzimatici);
• catalizează mai ales reacţii de oxidare(dar şi reducere sau glucuronoconjugare)
• localizare: enzime libere (plasmă, ficat, alte ţesuturi);• specificitate: specificităţii desubstrat (sunt enzime ale
metabolismului intermediar – metabolizează compuşi endogeni şi substanţe cu structură asemănătoare acestora);
• NU sunt inductibile; • catalizează mai ales reacţii de oxidare,hidroliză, decarboxilare.
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
19/20
• inactivarea substanţei ;
• activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează unpro-drug (compus inactiv) care în organism se transformă într-un produsactiv terapeutic
• creşterea efectulu i terapeutic;
• obţinerea unor metaboliţi act iv i din punct de vedere farmacodinamic;
• obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeu tic ;
• obţinerea metaboliţilor tox ic i ;
• obţinerea de compuşi tox ic i - când se administrează un compus inactivcare prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)
Metabolizarea(biotransformarea) CONSECINŢELE METABOLIZĂRII
MEDICAMENTELOR
-
8/18/2019 244979168 Curs 1 Farmacocinetica
20/20
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DEBIOTRANSFORMARE
INDUCŢIA ENZIMATICĂ INHIBIŢIA ENZIMATICĂ
• proces metabolic care constă înstimularea sintezei unor enzime cu rol în
metabolizarea medicamentelor sub
acţiunea unei substanţe exogene numită induc tor enzimat ic ;
• viteza de metabolizare amedicamentelor;
•
concentraţia plasmatică a
acestora ineficacitate terapeutică,
necesitatea măririi dozei de
medicament pentru a obţine acelaşi efect terapeutic;
• caracteristici:• este dependent de specie;• este dependent de doza administrată a substanţei inductoare;
• este variabil ca durată (lentreversibil);
• inductori enzimatici: barbituricele(fenobarbital) rifampicina carbamazepina
• fenomen de sens opus inducţiei subacţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimat ic (pr in inhib i t ie
competitivă sau necompetitivă);
• viteza de metabolizare amedicamentelor;
• concentraţia plasmatică aacestora risc de toxicitate la doze
teraputice ;
• inhibitori enzimatici: imidazoliiantifungici (ketoconazol), eritromicina,
cimetidina