26 jornades catalanes sobre hipertensió arterial jose l. tovar.pdf · 2015-10-07 · enfermedad...
TRANSCRIPT
26 Jornades Catalanes sobre
Hipertensió Arterial
Revisió Bibliogràfica 2013
Universidades de Columbia (USA) y de Amsterdam (Holanda)
En un modelo experimental de ratón que no expresa el factor
de transcripción FoxO el aumento de leucocitos acelera el
desarrollo de ateroesclerosis
Leucocitos polimorfonucleares, ateroesclerosis y
enfermedades inflamatorias crónicas
Abundantes datos atribuyen un importante papel a los PMN en el desarrollo de la lesión ateroesclerosa. Un elevado número de leucocitos circulantes se comporta como un potente predictor de enfermedad coronaria y de mortalidad y también del desarrollo de resistencia a la insulina En el humano está acción es atribuida a los monocitos C-14 y C-16 Se desconoce la base molecular de esta acción
Role of polymorphonuclear neutrophils in
atherosclerosis: Current state and future
perspectives
Roberta Baetta, Alberto Corsini
Department of Pharmacological Sciences, University of Milan,
Atherosclerosis
Volume 210, Issue 1 , Pages 1-13, May 2010
Revisión
FoxO: Forhead box “other”
Fox es una superfamilia de factores de transcripción fundamentales en la regulación de la expresión de genes que participan en procesos básicos como el crecimiento, la proliferación o la diferenciación celular. FoxO tiene un importante papel como mediador de los efectos de la insulina en el metabolismo y de diversos factores de crecimiento entre los que se incluyen fenómenos de proliferación, apoptosis y metabolismo celular básico. FoxO puede considerarse como una diana de los efectos de esta hormona. Estudios en células de mamíferos han puesto en evidencia que FoxO promueve una protección al estrés oxidativo
Objetivo
Estudiar el papel que juega el factor de transcripción FoxO en
el desencadenamiento de las señales en los monocitos y
macrófagos mediante las cuales este tipo de células participa
en el proceso de la lesión de ateroesclerosis.
Métodos
Para los estudios se han empleado ratones que no expresan las
isoformas (1,3 y 4) de FoxO en las células mieloides
(MYFCO) y por consiguiente también en los monocitos y
macrófagos derivados.
Los ratones MYFKO fueron cruzados con ratones Ldlr-/- ( que no expresan el receptor de las LDL ) y que además fueron
alimentados con una dieta aterogénica rica en colesterol, con lo
cual se provocaba un rápido desarrollo de enfermedad
ateroesclerosa.
Resultados-1: Aumento de leucocitos y monocitos
circulantes en ratones FoxO -/-
Resultados-2: Lesiones de ateroesclerosis en ratones
alimentados con dieta moderadamente aterogénica
Resultados - 3: Aumento de la expresión de estrés
oxidativo o inducción de iNOS en macrófagos
peritoneales
Resultados-4: Mejoría tras el tratamiento con N-acetil-cisteina
Resumen
El factor de transcripción FoxO de las células de estirpe mieloide
regula el número de monocitos y su ausencia favorece el desarrollo
de ateroesclerosis.
Los resultados ponen en evidencia la hasta ahora desconocida
relación entre la sensibilidad a la insulina y la leucocitosis en la
predisposición al fenómenos ateroescleroso.
Estos datos apoyan también la posibilidad de que el factor de
transcripción FoxO pueda considerarse una diana terapéutica en
enfermedad ateroesclerosa como se esta haciendo en oncologia
Conclusiones
En este estudio se demuestra que la proliferación de
células de estirpe mieloide y el estrés oxidativo puede
ser modulado por la señal producida por FoxO (señal
del receptor de insulina)
Estudio del genotipo global de la flora bacteriana
en mujeres diabéticas
Introducción
DM2 es la consecuencia de una compleja interacción entre carga genética y
circunstancias ambientales
Los modelos estadísticos apoyan un papel predominante de los factores
socio-demográficos y ambientales en el desarrollo de la enfermedad sobre la
la herencia genética
Estudios recientes han destacado la importancia de la flora intestinal en el
desarrollo de las enfermedades metabólicas del tipo de la obesidad, diabetes
y enfermedades cardiovasculares
Antecedentes
A metagenome-wide association study of gut microbiota in type
2 diabetes
Junjie Qin, Yingrui Li, Zhiming Cai, Shenghui Li, Jianfeng Zhu+ et al.
NATURE 2012; 490: 55-60
Los autores desarrollan un nuevo método: metagenoma-wide
association study (MGWAS), para comparar el contenido genético
de la flora microbiana fecal de personas sanas frente al de
pacientes con DM2.
Consiguen identificar múltiples especies microbianas y vías
metabólicas que se asocian con cada cohorte, demostrando que
pueden usarse como biomarcadores.
Este nuevo método de investigar el genoma de la amplia comunidad
de microroganismos residentes en tubo digestivo de los seres
humanos supone una nueva aproximación en la identificación de
nuevos factores de riesgo para la DM2
Objetivos
Confirmar los resultados del estudio realizado en China en una
población mejor caracterizada de un ambiente geográfico diferente
Caracterizar el metagenoma del contenido bacteriano fecal de mujeres
de 70 años que presentan DM 2 o alteraciones en el control de la
glucosa y compararlo con el de mujeres sanas y con el objetivo de
analizar si pudiese suponer una herramienta con valor predictivo en la
identificación de mujeres con un perfil metabólico diabético
Métodos
En este estudio se ha examinado la composición y función de la flora
bacteriana fecal de una población de mujeres bien caracterizada de 70 a de
edad ( n: 145 ). Con DM2 , Intolerancia a la glucosa o con respuesta
normal a la SOG. Sin enfermedad inflamatoria intestinal y sin antibióticos en
los últimos tres meses.
El DNA genómico fue extraído de muestras fecales por procedimientos
estandarizados y secuenciado para cada muestra.
Para determinar la composición de la flora intestina se alineo y comparó con
genoma de referencia.
Se realizaron estudios filogenéticos de los grupos metagenómicos
obtenidos y análisis en relación al grado de control metabólico y tratamiento
de la diabetes.
Asociación del metagenoma intestinal con los marcadores
bioquímicos alterados en la DM2
Relación del estado diabético con la abundancia relativa
de especies en el metagenoma
Estratificación de las mujeres con intolerancia a la glucosa
de acuerdo con el estudio metagenómico fecal
Resumen
Se ha caracterizado el metagenoma fecal de mujeres europeas de 70 años con
DM2, intolerancia a la glucosa o normoglucémicas
El estudio del metagenoma caracteriza mejor que el análisis de las especies las
pacientes con DM2 e incluso permite diferenciar dentro del subgrupo de
personas con intolerancia a la glucosa aquellas con metabolismo tipo DM2 de
las de metabolismo normoglucémico.
Esta aplicación ofrece un nuevo enfoque diagnostico de la DM2 aunque sugiere
que los estudios se deben hacer de forma específica en cada territorio para
cada grupo de edad dada la diversidad de esta característica biológica
Conclusiones
Los resultados demuestran diferencias en la composición de la flora
bacteriana intestinal, analizadas con el estudio genómico global, que
identifican de manera muy específica las pacientes con DM2 .
El grado de control metabólico de la enfermedad o el tratamiento no
modifican los resultados de validez del test
The Journal of Clinical Investigation Volume 123 Number 7 July 2013
Alteraciones en la regulación genética de los
citotrofoblastos es una posible etiología de la preeclampsia
Introducción
La PE es una complicación frecuente del embarazo ( 4% - 8% )
Básicamente se caracteriza por HTA y proteinuria, pero pueden
manifestarse con diversos niveles de gravedad y se acompaña de una
elevada morbi-mortalidad materno fetal
En la PE se produce isquemia placentaria (estudios eco-doppler) en
cuyo desarrollo puede participar una limitada invasión de los CTB
En una segunda fase y como consecuencia de ello se liberan una gran
cantidad de factores que causan daño endotelial y desencadenan el
cuadro clínico.
Conocer adecuadamente el mecanismo de la PE ayudara a desarrollar
métodos de prevención y potenciales tratamientos.
Durante el embarazo una parte de los citotrofoblastos de la placenta
invaden el útero y sus vasos, anclando el embrión y redirigiendo la
sangre maternal a la placenta
Objetivos
Estudiar la relación entre la PE y los cambios en la expresión
genética de citotrofoblastos aislados de placentas de mujeres
con distintos grados de severidad de PE.
Resultados de estudios previos sugerian que que una
defectuosa transformación de los CTB podría contribuir al
desarrollo del síndrome
Métodos
Se aislaron citotrofoblastos de placentas de mujeres
diagnosticadas clínicamente de PE con diferentes formas de
gravedad y grados de hipertensión arterial o con síndrome
HELLP ( hemolisis, elevación de los enzimas hepáticos y
bajo número de plaquetas).
De forma inmediata al aislamiento de las células se procedió
al estudio del perfil de expresión genética.
SEMA3B
SEMA3B también conocida como semaphorine es una proteína
perteneciente a una familia de proteínas que juega un papel
fundamental en el fenotipo celular, dirigiendo su desarrollo.
Su papel en el desarrollo de tumores es conocido así como su
importancia en el período embrionario.
Expresión de SEMA3B en placenta y sobreregulación en PE
Efectos de la adicción de SEMA3B a CTB normales
Conclusión
En CTB recolectados de placentas con síndrome de PE de diferentes
grados de gravedad, el patrón común fue de aberraciones en la
expresión de numerosos genes, entre las que se incluye un aumento
de expresión de SEMA3B (semaforina).
La adicción de SEMA3B a CTB normales en cultivo reproduce
fielmente el patrón fenotípico de la PE
Estudios in vitro demuestran que la adicción de semaforina causa
infrarregulación de las señales mediadas por VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) de la misma manera que se observa
en los CTB aislados de pacientes con PE
Resumen
En la PE, el ambiente que rodea a los CTB produce una alteración de la
expresión genética de dichas células.
Las acciones autocrinas de las moléculas sobre reguladas, incluido
SEMA3B afectan la diferenciación de los CTB y su capacidad de
invasión y altera su funcionamiento lo que unido a factores específicos
de cada paciente determina los signos clínicos del síndrome de la PE