2biosinteza i razgradnja glikogena

BIOSINTEZA I RAZGRADNJA GLIKOGENA

Struktura glikogena

Glikogen je oblik pohranjivanja glukoze, nađen u većini tipova ćelija.

Sastoji se od ostataka glukoze povezanih α -1,4 glikozidnom vezom sa ograncima povezanim α-1,6-glikozidnom vezom, koji se javljaju na svakih 8 do 10 glukoznih jedinica.

Jetra i skeletni mišići sadrže velike količine pohranjenog glikogena (u jetri i do 10% vlažne težine tkiva).

Anomerni ugljikov atom na početku lanca je vezan za protein glikogenin. Ostali krajevi lanca nazivaju se nereducirajući krajevi.

Razgranata struktura glikogena omogućuje brzu degradaciju i sintezu glikogena jer enzimi mogu djelovati na nekoliko nereducirajućih krajeva lanaca. Glikogen je prisutan u tkivima kao polimer velike molekulske mase, 107-108, koji formira granule glikogena. Enzimi uključeni u metabolizam glikogena se vežu za površinu ovih granula.

Struktura glikogena

Funkcije glikogena u skeletnim mišićima i jetri

Glikogenoliza u skeletnim mišićima služi za dobijanje goriva iz kojeg će se stvarati ATP.

U jetri, rezerve glikogena služe kao izvor glukoze koja će se isporučiti u krvotok.

Funkcije glikogena u skeletnim mišićima i jetri

Glikogen ima različitu funkciju u jetri u odnosu na skeletne mišiće i druga tkiva.

Glikogen jetre je prvi i “neposredni” izvor glukoze za održavanje normalnog nivoa glukoze u krvi.

U jetri, glukoza-6-fosfat koja nastaje degradacijom glikogena, hidrolizira se djelovanjem glukoza-6-fosfataze, enzimom koji je prisutan samo u jetri i bubrezima. Tako degradacija glikogena predstavlja izvor serumske glukoze, kada se glukoza, porijeklom iz obroka potroši ili kada mišići, usljed intenzivne aktivnosti, troše veliku količinu glukoze.

Glikogenoliza (degradacija glikogena) i glukoneogeneza u jetri obezbjeđuju glukozu za krv i ova dva puta se aktiviraju glukagonom.

Sinteza i razgradnja glikogena

Nastajanje glukoza-6-fosfata. Raskrsnica metabolizma ugljikohidrata


Sinteza glikogena počinje fosforilacijom glukoze u glukoza-6-fosfat djelovanjem glukokinaze (heksokinaze).

Tokom biosinteze glikogena, glukoza-6-fosfat se prevodi u glukoza-1-fosfat enzimom fosfoglukomutazom (reverzibilna reakcija).

Glikogen nastaje iz glukoza-1-fosfata i razgrađuje se na glukoza-1-fosfat ali su putevi biosinteze i razgradnje različiti i uključuju različite enzime.

Biosinteza glikogena teče uz utrošak energije; visokoenergetski fosfat iz UTP-a (uridin trifosfata) se koristi za aktivaciju glukoznih ostataka u UDP-glukozi.

Tokom razgradnje glikogena, glikozidne veze se cijepaju uz dodatak fosfatne kiseline na C-1 glukoze i nastaje glukoza-1-fosfat.

Postojanje odvojenih puteva za sintezu i degradaciju važnih komponenata je uobičajeno u metabolizmu.

Pošto putevi sinteze i degradacije koriste različite enzime, jedan put se inhibira dok je drugi aktivan.

Sinteza glikogena

Sinteza glikogena

Sinteza glikogena zahtijeva nastajanje α -1,4-glikozidne veze koja povezuje glukozne jedinice u lanac i nastajanje α -1,6-glikozidne veze na svakih 8-10 glukoznih ostataka, radi nastajanja mjesta grananja.

Većina sinteze glikogena se odvija produžavanjem polisaharidnog lanca na već postojećoj molekuli glikogena (klica glikogena) u kojoj je reducirajući kraj molekule vezan za protein glikogenin.

Za produžavanje glikogenskog lanca, ostaci glukoze se dodaju u vidu UDP-glukoze na nereducirajući kraj lanca, djelovanjem enzima glikogen sintaze.

Anomerni karbon dolazećeg glukoznog ostatka se veže α -1,4-glikozidnom vezom na hidroksilnu grupu četvrtog karbonovog atoma terminalne glukoze.

Sinteza glikogena

Kada lanac dostigne 11 ostataka dužine, 6-8 ostataka se cijepa amilo-4:6-transferazom (enzim grananja) i ponovo veže na glukoznu jedinicu α-1,6-glikozidnom vezom. Oba lanca podliježu produžavanju dok ne dostignu dovoljnu dužinu, te ponovo slijedi grananje. Ovim procesom nastaje veoma razgranata makromolekula glikogena.

Glikogen sintaza, enzim koji katalizira nastajanje α-1,4-glikozidne veze, je mjesto regulacije ovog metaboličkog puta.

Dolazi do sinteze i nove glikogenske klice. Glikogenin, protein za koji je glikogen vezan, sam sebe glikozilira (autoglikozilacija) dodavanjem glukoznog ostatka sa UDP-glukoze na hidroksilnu skupinu serina na proteinu.

Protein dodaje ostatke glukoze na lanac sve dok lanac nije dovoljno dug da može postati supstratom za glikogen sintazu.

Razgradnja glikogena

Razgradnja (degradacija) glikogena odvija se uz katalitiko djelovanje dva enzima, glikogen fosforilaze i enzima derazgranavanja.

Enzim glikogen fosforilaza djeluje na kraju lanca i sukcesivno otcjepljuje glukozne ostatke dodajući ostatak fosfatne kiseline na terminalnu glikozidnu vezu, pri čemu se oslobađa glukoza-1-fosfat.

Međutim, glikogen fosforilaza ne može djelovati na glikozidne veze na četvrtom ostatku glukoze od mjesta grananja jer mjesto formiranja ogranka sterički ometa vezanje glukoze lanca na aktivni centar fosforilaze.

Enzim derazgranavanja, koji katalizira uklanjanje četiri glukozna ostatka uz mjesto grananja, ima dvije katalitičke aktivnosti: djeluje kao transferaza i kao α-1,6-glukozidaza.

Kao transferaza, enzim derazgranavanja prvo uklanja jedinicu od tri glukozna ostatka i dodaje tu jedinicu na drugi, duži lanac, i veže je α-1,4-glikozidnom vezom.


Glukozni ostatak koji čini mjesto grananja (vezan α-1,6-glikozidnom vezom za lanac) uklanja se amilo-1,6-glukozidaznom aktivnošću enzima derazgranavanja, što rezultira nastajanjem slobodne glukoze.

Tako, jedna molekula glukoze na otprilike 7 do 9 molekula glukoza-1-fosfata se oslobađa sa mjesta grananja.

Određeni udio razgradnje glikogena se odvija unutar lizosoma kada su čestice glikogena obavijene membranama koje se onda spajaju sa lizosomskim membranama.

Lizosomska glukozidaza hidrolizira glikogen u glukozu.

Regulacija metabolizma glikogena

Regulacija sinteze glikogena u različitim tkivima odgovara funkciji glikogena u datom tkivu.

Glikogen jetre služi za održavanje normalnog nivoa glukoze u krvi tokom gladovanja i tokom ekstremnih potreba za glukozom (kod vježbanja npr.).

U jetri su putevi razgradnje i sinteze glikogena uglavnom regulisani promjenom odnosa inzulin/glukagon i nivoom glukoze u krvi, koji odražava glukozu koja je na raspolaganju iz hrane.

Razgradnja glikogena jetre se također aktivira adrenalinom, koji se oslobađa prilikom vježbanja, hipoglikemije ili drugih stresnih situacija kada postoji trenutna potreba za glukozom.

Suprotno jetri, u skeletnim mišićima, glikogen je rezervoar glukoznih jedinica za nastajanje ATP-a putem glikolize. Kao posljedica, glikogenoliza u mišićima se reguliše prije svega AMP-om, koji predstavlja signal za manjak ATP-a, i Ca2+ jonima koji se oslobađaju tokom mišićne kontrakcije.

Adrenalin također aktivira glikogenolizu u skeletnim mišićima. Zalihe glikogena u mišiću u mirovanju opadaju veoma malo tokom gladovanja.

Regulacija metabolizma glikogena u jetri

Glikogen jetre se sintetizira nakon karbohidratnog obroka, kada je nivo glukoze u krvi visok; glikogen se razlaže kako opada nivo glukoze u krvi.

Kada osoba pojede ugljikohidratni obrok nivo glukoze odmah raste, nivo inzulina raste, a nivo glukagona opada.

Porast nivoa glukoze i povećanje odnosa inzulin/glukagon inhibira razgradnju i stimulira sintezu glikogena.

Povećanje transporta glukoze u periferna tkiva i pohranjivanje glukoze krvi u vidu glikogena, omogućuje da se nivo glukoze u krvi vrati na normalan nivo, 80 do 100 mg/dL, što je opseg u stanju između obroka.

Kako odmiče vrijeme od uzimanja karbohidratnog obroka, nivo inzulina opada a raste nivo glukagona.

Opadanje omjera inzulin/glukagon rezultira inhibicijom biosinteze i aktivacijom razgradnje glikogena.


Kao rezultat, glikogen jetre se brzo razgrađuje u glukozu, koja se oslobađa u krv.

Premda se sinteza i razgradnja glikogena regulira istim regulatornim mehanizmima, razgradnja glikogena se odvija brže, sa većim otpuštanjem glukoze.

Brzina razgradnje glikogena je uglavnom konstantna tokom prvih 22 sata, ali tokom produženog gladovanja, brzina njegove razgradnje značajno opada, kako zalihe glikogena u jetri iščezavaju.

Znači, zalihe glikogena u jetri se brzo izgrađuju ali i brzo gube, čak i pri malim promjenama koncentracije glukoze u krvi.


Efekat gladovanja na sadržaj glikogena u humanoj jetri

Dužina gladovanja

(sati)

Sadržaj glikogena(μmol/g jetre)

Brzina glikogenolize(μmol/kg min)

0 300 --

2 260 4,3

4 216 4,3

24 42 1,7

64 16 0,3


Regulacija metabolizma glikogena u jetri inzulinom i glukagonom

Inzulin i glukagon reguliraju metabolizam glikogena u jetri promjenom fosforilacijskog stanja glikogen fosforilaze, u putu razgradnje, i glikogen sintaze, u putu sinteze glikogena.

Povećanje nivoa glukagona i pad nivoa inzulina tokom gladovanja pokreće foforilacijsku kaskadu vođenu cAMP-om, koja rezultira fosforilacijom glikogen fosforilaze (aktivni oblik) i fosforilacijom glikogen sintaze (neaktivni oblik).

Kao posljedica, stimulira se razgradnja a inhibira sinteza glikogena.

Regulacija metabolizma glikogena u skeletnim mišićima

Regulacija glikogenolize u skeletnim mišićima je povezana sa raspoloživim ATP-om za mišićnu kontrakciju.

Glikogen skeletnih mišića se razlaže na glukoza-1-fosfat i u manjoj mjeri u slobodnu glukozu.

Glukoza-1-fosfat se prevodi u glukoza-6-fosfat koji odlazi u glikolizu; nedostatak enzim glukoza-6-fosfataze u skeletnim mišićima sprečava nastajanje slobodne glukoze koja će otići u krvotok.

Glikogen skeletnih mišića se razgrađuje samo kada je potreba za stvaranjem ATP-a, tokom glikolize, velika.

Najveće potrebe se javljaju tokom anaerobne glikolize, koja zahtijeva veći broj mola glukoze za nastajanje ATP-a nego što bi se utrošilo da se glukoza oksidira do CO2.

Anaerobna glikoliza se javlja u tkivima koja imaju mali broj mitohondrija, visok sadržaj glikolitičkih enzima i visok nivo glikogena.

Regulacija metabolizma glikogena u skeletnim mišićima

Regulacija metabolizma glikogena u jetri i mišićima razlikuje se i po tome što:

(a) Glukagon ne ispoljava efekt na skeletne mišiće, tako da nivo glikogena u mišićima ne varira sa stanjem sitosti/gladi;

(b) AMP je alosterički aktivator mišićnog izoenzima glikogen fosforilaze, ali ne i jetrene glikogen fosforilaze;

Hidroliza ATP-a u ADP i povećanje nivoa AMP-a tokom mišićne kontrakcije može direktno stimulirati glikogenolizu da bi se osiguralo gorivo za glikolitički put.

AMP također stimulira glikolizu aktivacijom fosfofruktokinaze-1, tako da ovaj efektor aktivira i glikogenolizu i glikolizu.

2biosinteza i razgradnja glikogena

Documents