- 1 -

3. 혈관확장제

1) Direct Vasodilators(Fig. 11-4 참조)

(교감신경 반사가 완전하여 -> 체위성 저혈압이나 성기능 장애를 일으키지는 않지만,

보상작용 때문에 혈압강하 작용에 대한 급성내성이 발생)

경구용: hydralazine, minoxidil 비경구용: diazoxide, Na-nitroprusside, fenoldopam

a. Hydralazine(apresoline):

동맥 및 소동맥 민무늬근의 직접 이완 -> 전신 혈관말초저항 감소

체위성 저혈압; not common 누운 자세나 선 자세 비슷하게 혈압 하강

기전: 불확실

동맥의 칼슘 저장장소로부터 칼슘 유리에 대한 IP3 작용 방해

내피세포로부터 NO 유리 혹은 Ca2+-activated K+-통로 열기

약리작용: 선택적 혈관저항성 감소 (coronary, cerebral, 및 renal circulation)(근과 피부 혈관; smaller)

--> HR 및 수축력 증가(교감신경계 흥분 탓), renin 활성 증가 (RAA -> 체액 축적)

--> 심박출량 증가 ∴ 단독으로 잘 사용하지 않음 (병합치료)

약동학: 위장관에서 잘 흡수, 1st pass 중에 간에서 빠르게 대사, 낮은 생체이용률(평균 25%)

(장관이나 간에서 N-acetylation)

* Slow acetylators; INH; 말초신경염, Dapsone; 적혈구 용혈

Hydralazine 및 procainamide; LE-like syndrome

peak= 1 h duration= 6 h(혈관조직에 강한 결합) T1/2= 1.5~3 h(신부전시 연장)

신장 배설; 10% unchanged

유해작용:

1) 1st type; 혈관확장과 반사성 혈류역학 변화 때문; 두통, 구역, 심계항진, 위장관 장애(N/A),

반사성 빈맥, 체액축적, 발한 및 홍조, 허혈성 심질환 환자에서 협심증이나 허혈성

부정맥 악화

2) 2nd type; 면역반응(LE-like syndrome, & illness that resembles

serum sickness, hemolytic anemia, vasculitis, & glomerulitis)

400mg/d 이상 투여 시(보통 40-200mg/d 투여) 발생빈도 증가; 10-20%

(관절통, 근육통, 피부발진 및 발열; LE와 유사 증상)

3) 기타; 말초신경 장애, 발열(drug fever); 심각하지만 흔하지 않다.

용도: 중증 고혈압에서 병용요법에 사용함

심부전 환자에서 nitrates와 병합치료에 효과적(심부전 + 고혈압 환자에 유효;

아프리카계 미국인)

b. Minoxidil(Loniten): hydralazine보다 효력이 크고 오래 작용(hydralazine 대체약물)

기전: 체외에서는 불활성 상태(prodrug)

간의 sulfotransferase에 의해 minoxidil sulfate로 대사(활성 대사물)되어 작용

소동맥 민무늬근 이완

(high conductance K-통로의 활성화 -> 근세포막 과분극, ROC 통한 칼슘유입 억제,

VDC 폐쇄, 활동전압 생성억제)

[ROC= receptor-operated Ca-channel, VDC= voltage-dependent Ca-channel]

약리작용: 피부, 골격근, 위장관, 콩팥 및 심장으로 혈류 증가시킴

약동학: 위장관에서 잘 흡수 (경구용으로만 사용)

97%= 신장 통해 배설(20 % 정도 unchanged form), 일부 간대사로 제거(T1/2 = 4 h)

- 2 -

작용시간 = 12~24 h (활성대사물)

병용요법; β 차단제와 이뇨제(loop)

유해작용: hydralazine보다 교감신경 흥분과 체액저류가 더 잘 발생

염분 및 체액 축적(보통 고리이뇨제와 같이 처방), hypertrichosis(hirsuitism, 다모증),

심혈관 작용; 심근 수축력 증가, 심박수 약간 증가, 심박출량 증가 및 심장막 삼출,

부종, 발한, 두통 - β 차단제와 병용

용도: hydralazine의 최대용량에 효과가 없거나, 잘 반응하지 않는 신부전과 중증고혈압 환자,

남성형 대머리 (2% solution; Rogaine);

① 혈류 증가 ② hair shafts를 이루는 세포의 성장 및 성숙을 자극

c. Diazoxide(Hyperstat IV): nondiuretic congener of thiazide drugs

기전: ATP sensitive K-통로 활성화 -> 소동맥 민무늬근의 과분극

빠르게 말초저항 및 평균 동맥압이 감소; 빈맥과 CO 증가 동반

약동학: 정맥투여(비경구), 혈관조직 및 혈장 알부민에 광범하게 결합

투여: 소량으로 시작(50-150mg); 5분마다 150mg씩 반복 투여

주입; 15-30mg/min(CRF 환자는 더 소량 투여; 소량에서도 혈압하강)

대사 및 배설 = 일부는 간에서 대사 및 나머지는 신장 통해 배설

유해작용: 지나친 혈압하강(가장 중요한 독작용; 300mg을 고정투여하기 때문) -> 뇌졸중, 심근경색

체액 및 염분 축적 - 단기간 사용되므로 큰 문제는 없다.

고혈당증(insulin 분비억제), 빠른맥, 고요산증,

허혈심장질환 환자; 반사성 교감신경 반응으로 협심증, 허혈증 및 심부전증 악화

기타; hypertrichosis, 자궁민무늬근 이완

용도: 중증 고혈압(nitroprusside로 대체) 및 종종 고혈압 응급 치료에 사용,

insulinoma에서 2차적으로 나타나는 저혈당 치료에 이용(고혈당에서 금기, 특히 신부전 환자)

d. Sodium Nitroprusside(Nitropress): Na2Fe(CN)5NO; hydrated nitrosyl pentacyano ferrate

기전: nitrosothiol 형성 -> NO-유리 -> ↑ cGMP --> -> 혈관확장(그림 12-3)

(소동맥 및 소정맥)

약리작용: preload(VR) 및 afterload(말초저항) 감소 -> 효과적 혈압하강

국소혈류에는 거의 영향 없음(신혈류 및 신사구체 여과)

심부전(-); BP 감소, CO 변화 없거나 약간 감소

심부전(+), low CO; CO 흔히 증가

약동학:

수용액에서 불안정(강알칼리 액 및 빛에 예민); 투여직전 제조하여 사용 - 보관용기 빛 차단

지속적 주입[onset; 30 sec, peak; 2 min, disappearance; within 3(1-10) min]; 모니터링

Breakdown= Ferrous ion이 혈관벽 및 적혈구 막에 결합된 -SH 기와 반응

-> 불안정한 nitroprusside radical -> cyanide 및 nitric oxide로 분해 (cyanide= 미토콘드리아 rhodanase에 의해 독성이 적은 thiocyanate로

빠르게 대사되어 신장을 통해 천천히 배설)

유해작용: 지나친 혈관확장 및 혈압강하 -> N/V, 발한, 불안, 두통, 빈맥, 흉통

methemoglobinemia가 발생하기도 함

Cyanide;축적; 대사성 산증, 부정맥, 지나친 혈압 하강, 사망

- 3 -

[Tx: Na-thiosulfate; sulfur 공여자로 - SCN 형성)

hydroxocobalamin; 독성이 없는 cyanocobalamin 형성

Na-nitrite; methemoglobin 형성]

신부전 환자; thiocyanate 축적 -> 식욕부진, 구역, 피로, 지남력 상실, 근육 연축, 경련

및 중독성 정신병

지연성 갑상샘 저하증(갑상선에서 iodine uptake억제)

용도: 고혈압위기 및 심한 심부전

e) Fenoldopam(Corlopam):

작용: D1-R 효능제(일부 특별 혈관에 작용)로 말초 소동맥 확장제 - 나트륨이뇨촉진

용도: 고혈압 위기 및 수술 후 고혈압에 주사제로 사용(주입),

약동학: T1/2= 10분 {결합(conjugation)반응에 의해 빨리 대사}, 정맥 주입

부작용; 반사성 빠른맥, 두통, 홍조, 저칼륨혈증, 안압 상승(녹내장에 사용 금기)

2) Calcium-통로 차단제: 지속적 유리형과 긴 반감기를 가진 약물이 만성 고혈압 치료에 이용

(단기형; 심근경색 위험성 혹은 사망률 증가 보고)

a. DHP= dihydropyridine; 불활성 상태의 Ca-통로에 작용

Nifedipine(Adalat) 및 nicardipine(Cardene): 빛에 민감, single therapy

작용: 일차적으로 혈관확장(소동맥), 경 및 중간정도의 반사성 빈맥,

(치료용량에서 심장에 대한 작용은 없다)

유해작용: 두통, 저혈압, 홍조, 어지러움, 말초부종, 심근허혈증 악화(빈맥 ->↑ cardiac work)

(Nifedipine; 서방형에 비해 일반형은 혈관에 대한 반응으로 reflex를 잘 유발)

Nimodipine: 지주막하 출혈 치료에 사용 (relatively selective action on cerebral vasculature)

기타 amlodipine(Norvasc), felodipine(Plendil), isradipine(DynaCirc)

Clevidipine: IV로만 사용 - 수술 중에 발생하는 급성 고혈압에 정맥 주입

(경구 치료 할 수 없을 때 - nifedipine, nicardipine, verapamil, diltiazem도 IV use)

b. Diphenylalkylamine: 활성 상태의 Ca-channel(open channel)에 작용

Verapamil(Calan, Isoptin): DHP보다 말초혈관저항에 대한 작용은 적다.

작용: 심장; slow Ca-channel 차단 및 slow Ca-channel 회복 비를 낮춤

(major; 심장 전도를 늦춤)(동방 및 방실 결절 억제)

약동학: 1st pass effect 가 크다 -> 생체이용률 = 20%

간에서 제거(active isomer - selectively metabolized)

N-demethylation(norverapamil); biologically active(verapamil보다는 효력이 낮다)

T1/2 = 3~5 h

유해작용: 서맥, 일시적 심정지, 심부전 악화, 변비

c. Benzothiazepine: 활성 상태의 Ca-channel에 작용

Diltiazem: DHP 및 verapamil 중간 활성; verapamil과 유사

유해작용: 느린맥, 심장 억제

Drugs 혈관확장 수축력 억제 자율성 억제 전도 억제

(관상동맥 혈류) (동방결절) (방실결절)

- 4 -

Nicardipine 5 0 1 0

Nife. 및 Nimo. 5 1 1 0

Verapamil 4 4 5 5

Diltiazem 3 2 5 4

4. ANGIOTENSIN 억제제

RAA system에 작용하는 약물: [3 class: renin antagonist(aliskiren), ACEI, ARB]

1) Angiotensin 전환효소억제제(Converting Enzyme Inhibitors)[ACEI]

혈장 renin 활성이 정상이거나 높은 환자에 효과적(본태고혈압 환자의 20 % 정도만 높다)

A. ang. II 고농도:

Local tissues(pulmonary vasculature = ACE 활성이 가장 크다)

intrarenal Ang. II 형성 -> 항나트륨배설 및 항이뇨 작용

brain tissue -> 교감신경 긴장도 증가,

heart -> tropic changes(심근 비대)

High renin; 신동맥 협착, 일부 형태의 내재성 신장질환 및 악성 고혈압

본태 고혈압 환자에 나트륨 제한, 이뇨제 혹은 혈관확장제로 치료 후

B. ang. II 정상치: 순환 중인 ang II에 과반응

* Effects of Ang. II; Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

① 직접 혈관수축(skin, splanchnic, renal) ② Aldosterone 유리(Ang.III도 동일)

③ CA 유리(말초 및 부신) ④ 중추 교감신경 자극 ⑤ Dipsogenic effect

⑥ ADH 분비 ⑦ 신장의 나트륨 및 수분 축적 ⑧ 직접 심장 자극

⑨ 기타; 여러 종의 호르몬 분비 촉진 내지 유리 감소

약리작용:

① 고혈압에서 전신 말초저항 및 평균, 이완기 및 수축기 혈압 감소

(초기; PRA와 Ang. II 농도 감소와 밀접한 관련이 있으나, 계속 투여 시 관련 없음)

(혈압하강은 말초저항 감소 때문이며, 심박출량과 심장박동수는 크게 변화되지 않음)

② 신혈류 증가(GFR; no change), 뇌 및 관상동맥 혈류; 잘 유지됨

용도: 고혈압, 당뇨병성 신증(단백뇨 감소 및 신기능 안정화),

심부전 및 심근경색 후(좌심실 기능 보존) (신부전 -> 고혈압, 심부전, 심실확장 초래)

a. Captopril(capoten); SH-containing ligand(ACE의 active site Zn에 결합)

약동학: 위장관에서 빠르게 흡수, peak time; about 1 h

생체이용률= 70%(taking food; 30-40%), T1/2 = 2 h, duration = 6~10 h

신장으로 제거(40 %; unchanged)(captopril 불활성화에 주요 역할)

작용: ① 혈압하강; RAA system에 대해 억제 작용 (혈장 Aldosterone 및 Ang. II levels 감소)

kallikrein-kinin system 자극(대사억제로 bradykinin ↑)(Fig 11-5)

(bradykinin antagonist: icatibant로 증명)

② 압력수용체 반사의 downward-resetting(HR, CO, 혹은 수축력 증가 없음)

- 5 -

(반사성 빠른맥 발생이 없음; 압수용체의 하향 조절과 부교감신경 활성 증가 탓)

(허혈성 심질환에 안전하게 사용가능)

* 신기능 장애자(만성신부전-> secondary HT)에 투여 시 신장 및 심장 보호효과를 나타냄

(단백뇨 감소 및 신기능 안정화 - 고혈압 유무에 관계없이 당뇨환자에 유익)

심부전증 치료 및 심근경색 이후에 매우 유용, 심혈관계 질환 위험환자의 당뇨병 유발 억제

부작용: 상당 부분이 약물이 지닌 -SH group과 관련(penicillamine도 유사한 부작용)

지속적인 마른기침, 미각 소실; common

(기침 및 혈관부종; bradykinin 혹은 subtance P 증가와 관련)

중추(어지러움, 두통), 위장관(구역, 구토, 설사),

심혈관: 저혈압; 1st dose hypotension in hypertension & CHF

[어떤 ACEI이든 처음 투여 시 hypovolemic 환자(이뇨제 사용, salt 제한, 위장관 체액

손실)에서 심한 혈압하강 현상이 발생 할 수 있다]

단백뇨 및 neutropenia: 신기능부족 환자에 captopril 고용량 사용 시

고칼륨혈증(신기능부족증이나 당뇨병에서 흔히 발생);

(이뇨제와 ACEI 병용 시 혈압 하강효과를 나타내며,

이뇨제에 의한 K+-loss를 감소시킴 -> ∴ K+-보존 이뇨제와 같이 사용하지 말 것)

임신: 태아 비정상 및 사망(2nd 및 3rd trimester)(1st trimester: teratogenic)

기타 minor: 알레르기성 피부발적, 약물 발열

CIx(금기): 모든 ACEI 해당

양측성 혹은 단측성 신동맥 질환(renal a. stenosis) 가진 환자

-> 급성신부전(ARF) 혹은 역설적으로 악성고혈압 초래

(Ang II: efferent arteriole의 수축으로 사구체 여과 유지)

임신: 태아의 저혈압, 무뇨증 및 신부전 초래, 종종 기형, 태아 사망과 관련

hepatic

b. Enalapril(Vasotec; carboxyl ligand): prodrug -------> enalaprilat(active, T1/2 = 11 h)

metabolism

약동학: 빠르게 흡수, peak time = 3~4 h (enalaprilat; 고혈압 응급 시에 정맥주사로만 사용)

신장을 통해 배설

부작용: 피부발적, 미각 장애, 호중성 백혈구감소증, 단백뇨(rare)

c. Lisinopril(Prinivil): lysine analog of enalaprilat(활성물질)

약동학: 경구 투여 시 느리고 불완전하게 흡수, peak time = 6~8 h, T1/2= 12 h

작용: 심박출량을 감소시키는 것을 제외하고 captopril과 enalapril과 유사

d. Other prodrugs: benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril

* 약물상호작용: Potassium 보충제나 K-보존성 이뇨제와 병용 시; 고칼륨혈증 초래

NSAIDs(PG 합성억제); 혈압하강 효과 감소(bradykinin의 혈압 하강효과에 PG 관련)

Capsaicin; cough 악화

Digoxin과 lithium의 혈중 농도 증가

제산제; ACEI의 생체이용률 감소

ARB와 병용 금지

2) Angiotensin 수용체 차단제

- 6 -

a. Saralasin = Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala (ang-II의 처음과 끝 부분을 대체)

Sarcosyl substitution; aminopeptidase에 의한 가수분해에 저항성을 부여하고,

(Asp -> Sar) angiotensin 수용체에서 해리를 지연시킴

Phe -> Ala 치환; 수용체에 대한 친화성은 거의 변화가 없으나, 내적 활성은 크게 감소

약동학: IV 혹은 infusion(peptides)

작용: 혈압 초기 상승(부분효능제 특성) -> 감소

(angiotensin II의 혈압상승 효과와 aldosterone 유리 차단)

부작용: Major; 심한 저혈압, rebound hypertension(악성 고혈압 환자에서 가장 흔함) 및

급성 고혈압(renin 치가 낮은 형태의 고혈압에서 가장 현저)

용도: (주사제로만 사용해야하고, 부분 효능제로 작용하며,

다른 nonpeptide들이 개발되어 임상적으로 잘 사용되지 않음)

① 진단 보조= angiotensin-의존성 고혈압 증명

② 악성 고혈압 및 고혈압위기의 병원 치료

b. Losartan: 경구용 활성을 나타내는 AT1-수용체 경쟁적 길항제(ARB), T1/2= 2 h

약동학: 광범한 대사(5-carboxylic acid; active metabolite, T1/2= 6-9 h)

부작용: ACEI와 유사(임신시의 유해작용 포함)

(예외; 기침 및 혈관부종이 나타날 수도 있지만 - less than ACEI)

c. 기타: Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Eprosartan, Olmesartan,

Telmisartan

참고:

고혈압의 정의 (JNC VI; 고혈압 합동위원회 6차 회의 보고서)

-------------------------------------------------------------------

수축기 혈압 이완기 혈압(mmHg)

-------------------------------------------------------------------

적정(optimal) < 120 < 80

정상(normal) < 130 < 85

고도정상(high normal) 130-139 85-89

Grade 1 고혈압(경 증) 140-159 90-99

Grade 2 고혈압(중등도) 160-179 100-109

Grade 3 고혈압(중 증) ≥ 180 ≥ 110

------------------------------------------------------------------

JNC= joint national committee

- 7 -

고혈압의 정의 (JNC VII; 고혈압 합동위원회 제 7차 회의 보고서)

-------------------------------------------------------------------

수축기 혈압 이완기 혈압(mmHg)

-------------------------------------------------------------------

정상(normal) < 120 and < 80

Prehypertension 120-139 or 80-89

고혈압 stage 1(중등도) 140-159 or 90-99

고혈압 stage 2(중증) ≥ 160 or ≥ 100

------------------------------------------------------------------

* 2003년 발표; 고혈압의 예방, 검출, 평가 및 치료에 대한 JNC의 7차 보고서

(JAMA 2003;289:2560)

JNC VIII: 2013년 12월 발표

Recommendation for management of Hypertension(recommendation strength: A - E)

Recommendation 1: ≥ 60 years

initiate Tx at SBP ≥ 150 mmHg or DBP ≥ 90 mmHg

goal BP: SBP < 150 & DBP < 90 mmHg

(strong recommendation - Grade A)

Recommendation 2: < 60 years

initiate Tx at DBP ≥ 90 mmHg

goal BP: DBP < 90mmHg(30-59 years, strong recommendation - Grade A)

(18-29 years, Expert opinion - Grade E)

Recommendation 3: < 60 years

initiate Tx at SBP ≥ 140 mmHg

goal BP: SBP < 140 mmHg(Expert opinion - Grade E)

Recommendation 4: ≥ 18 years with chronic kidney disease(CKD)

initiate Tx at SBP ≥ 140 or ≥ DBP ≥ 90 mmHg

goal BP: SBP < 140 & DBP < 90 mmHg(Expert opinion - Grade E)

Recommendation 5: ≥ 18 years with diabetes

initiate Tx initiate at Tx SBP ≥ 140 or ≥ DBP ≥ 90 mmHg

goal BP: SBP < 140 & DBP < 90 mmHg(Expert opinion - Grade E)

Recommendation 6: nonblack population, including those with diabetes

initial Tx with Thiazide-type diuretics, CCB, ACEI or ARB

(moderate recommendation - Grade B)

Recommendation 7: black population, including those with diabetes

initial Tx with Thiazide-type diuretics or CCB

(for general black population; moderate recommendation - Grade B)

(for black patients with diabetes: weak recommendation - Grade C)

Recommendation 8: ≥ 18 years with CKD

- 8 -

intial Tx with ACEI or ARB(regardless of race or diabetes)

(moderate recommendation - Grade B)

Recommendation 9: main objective of hypertension Tx = attain & maintain goal BP

not reached in 1 month: increase the dose of the initial drug(1) or

add a second drug from one of the classes in Recomm-6

(Thiazide-type diuretics, CCB, ACEI or ARB)

not reached with 2 drugs: titrate a third drug

Do not use an ACEI & an ARB together in the same patient.