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20PLAN DU CHAPITRE 20Traitement de l’ostéoporose et de l’ostéomalacie

Chapitre révisé pour cette édition par:

Michel BrazierProfesseur de pharmacie clinique,

doyen de la faculté de pharmacie d’Amiens,Praticien hospitalier,

Groupe hospitalier Amiens-Sud,Amiens, France

Patrice FardelloneProfesseur de rhumatologie,

service de rhumatologie, CHU Amiens,France Généralités

Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398Physiopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398Médicaments de l’ostéoporose . . . . . . . . . . . . . 400

Classification des antiostéoporotiques . . . . . . . 400Mécanisme d’action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401Relation structure-activité. . . . . . . . . . . . . . . . . 402Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

Médicaments de l’ostéomalacie . . . . . . . . . . . . 403Classification et mécanisme d’action. . . . . . . . . 403Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

Critères de choix thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . 405Traitement antiostéoporotique . . . . . . . . . . . . . 405

Traitement préventif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405Traitement curatif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

Traitement de l’ostéomalacie . . . . . . . . . . . . . . 406

Optimisation thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . 406Optimisation posologique . . . . . . . . . . . . . . . . . 406Optimisation de l’administration . . . . . . . . . . . 407Prévention de l’iatropathologie . . . . . . . . . . . . 408

Prévention des risques majeurs . . . . . . . . . . . . . 408Prévention des effets indésirables. . . . . . . . . . . 409

Conseils au patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410Prévention primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410Identification des patients à risque d’ostéoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410Prévention des complications de l’ostéoporose. 410

CE QU’IL FAUT RETENIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

ÉTUDE D’UN CAS CLINIQUE. . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . 413

398

PATHOLOGIE OSSEUSE ET RHUMATISMALE

PHYSIOPATHOLOGIE

L’os est un tissu vivant dont la matrice collagénique pré-sente la particularité d’être minéralisée. Son renouvelle-ment permanent est assuré par un cycle continu de des-truction (ou résorption) et de reconstruction (ouformation) qui se déroule au sein d’unités de remodelagedu squelette, ceci grâce à la présence de cellules spéciali-sées. Ainsi, initialement les ostéoclastes creusent les lacu-nes de résorption qui seront secondairement comblées parde l’os nouveau synthétisé par les ostéoblastes. Ces unitésfonctionnent par une succession de phases constituant descycles de trois mois environ chez l’adulte, le phénomènen’étant pas synchrone au niveau du squelette.Le renouvellement de l’os assure le maintien de sa qualitéarchitecturale, mais également celui de l’homéostasie cal-cique. Il est environ huit fois plus rapide dans l’os trabé-culaire (vertèbre) que dans l’os cortical.Des interactions ostéoblaste-ostéoclaste sont nécessairesà la phase d’activation du remodelage correspondant à ladifférenciation ostéoclastique.Récemment, les relations entre les cellules ostéoformatri-ces et les cellules de la résorption de l’os ont été mises enévidence sous la forme d’un système ternaire. Ce systèmeimplique l’ostéoprotégérine (OPG) synthétisé et sécrété parles ostéoblastes, le RANK (Receptor Activator of nFkap-paB) exprimé par l’ostéoclaste et son ligand sur l’ostéo-blaste, le RANK-L. Une régulation de la différenciationostéoclastique est ainsi assurée par ce système commandépar l’ostéoblaste qui lui-même réagit à différents stimuli,activateurs ou inhibiteurs. L’OPG est un inhibiteur naturelde ce système d’activation ostéoclastique (Roux, 2003).Ainsi, des facteurs systémiques mais aussi des facteurslocaux (cytokines, facteurs de croissance) régulent lesactivités des cellules osseuses. Parmi les facteurs endocri-niens, seule la calcitonine agit clairement sur la résorptionpuisque les ostéoclastes possèdent de nombreux récep-teurs pour cette hormone. En revanche, l’activité de diffé-renciation ostéoclastique de l’hormone parathyroïdienneserait médiée par une cytokine ostéoblastique. De lamême façon, l’augmentation du nombre des ostéoclasteslors de la carence en œstrogène est due à une cytokineostéoblastique, l’interleukine 6 (IL-6). Cependant, desrécepteurs aux œstrogènes ont été découverts sur ces deuxtypes de cellules, ceci dans différentes espèces animales.Les mécanismes d’action des hormones calciotropes surl’activité ostéoblastique ont été élucidés. Certains frag-ments de la parathormone sont impliqués dans la liaisonde cette hormone à son récepteur. De même, le calcitriol(1,25 dihydroxy Vit. D3), métabolite actif de la vitamineD, a de nombreux effets sur les cellules ostéoblastiques. Ilse lie à des récepteurs spécifiques et ses effets varient enfonction de l’état de différenciation des cellules modulantainsi l’activité ostéoblastique. La régulation des ostéo-blastes est ici encore assurée par des facteurs de crois-

sance et accessoirement par les cytokines. Les facteurs decroissance sont présents dans la matrice osseuse et libéréslors de la résorption osseuse. Ils participent ainsi à la dif-férenciation et à la prolifération ostéoblastiques. Ils sontprobablement impliqués en tant que facteurs de couplagede ces activités. Enfin, les effets de plusieurs hormones(hormones thyroïdiennes, insuline, glucocorticoïdes) surles processus de résorption et de formation ont été recon-nus (de Vernejoul, 1993).La régulation du métabolisme osseux est complexe. Ellemet en jeu de nombreux mécanismes qui assurent unéquilibre entre les différentes activités. Cependant, lors-que la vitesse de résorption dépasse celle de la formationet quand le nombre d’unités actives augmente, survientalors une perte osseuse et une fragilisation de l’os.

* OstéoporoseL’ostéoporose peut être définie par une diminution de lamasse osseuse associée à des modifications architecturalesresponsables d’un risque fracturaire accru. La masseosseuse mesurée par ostéodensitométrie est un facteur pré-dictif précis du risque de fracture (Consensus DevelopmentConference, 1993). Le diagnostic de maladie ostéoporoti-que est réalisé à partir de la mesure de la densité minéraleosseuse (DMO) par absorptiométrie biphotonique.La probabilité d’apparition de l’ostéoporose est détermi-née par la vitesse et la durée de la perte osseuse aprèsconstitution du pic de masse osseuse. Ce dernier estacquis en général au cours de la deuxième décennie. Ladiminution de la masse osseuse est ensuite progressiveavec une accélération chez la femme à la ménopause enraison de la carence brutale en œstrogènes (ostéoporosepostménopausique ou ostéoporose de type I). Les vertè-bres riches en os trabéculaire sont préférentiellement lessites principaux de la perte osseuse précoce (tassementsvertébraux avec déformation).Dans les deux sexes, la diminution est progressive avecl’âge. Les déterminants principaux de l’ostéoporosesénile ou ostéoporose de type II sont les carences nutri-tionnelles (calcium, vitamine D) et l’hygiène de vie(absence d’exercice physique, alcool, tabac, etc.).L’insuffisance vitaminique D par défaut d’ensoleillement(synthèse cutanée de vitamine D) et d’hydroxylationshépatique et/ou rénale, l’insuffisance calcique qui résultede la précédente ou par défaut d’apport, participent large-ment à la stimulation parathyroïdienne responsable d’unehyperrésorption osseuse (tableau 18.1).Cette division des ostéoporoses primitives en type I et IIn’est pas inutile. Toutefois, il est évident que la frontièreentre les deux types est mal limitée (Riggs, 1986).Des facteurs de risque multiples ont été encore identifiés:anorexie mentale, hyperprolactinémie, myélome multi-ple, hyperthyroïdie ou encore hyperparathyroïdie primi-tive, interventions chirurgicales (ovariectomie-gastrecto-mie), administration prolongée de glucocorticoïdes(ostéoporose cortisonique), d’hormone thyroïdienne etd’agoniste/antagonistes de la Gn-RH (ou LH-RH).Le diagnostic d’ostéoporose est basé sur la réduction de ladensité minérale osseuse d’au moins 2,5 écarts type par

GÉNÉRALITÉS

399

20. Traitement de l’ostéoporose et de l’ostéomalacie

rapport au pic de masse osseuse d’une population de réfé-rence. La définition densitométrique établie par l’OMSdistingue les patients ayant une densité osseuse normale,les patients ostéopéniques (DMO < – 1 DS) et ostéoporo-tiques (DMO < – 2,5 DS).

* OstéomalacieL’ostéomalacie, comme l’ostéoporose, est une affectionmétabolique qui concerne le squelette dans sa globalité(Marie, 1996). Elle se caractérise par un important retardde minéralisation de la matière osseuse nouvellement for-mée, ce qui conduit à une accumulation anormale de tissuostéoïde non calcifié.Actuellement, plusieurs types d’ostéomalacie sont décrits.Dans les pays médicalisés, l’ostéomalacie par carence envitamine D, associée chez l’enfant au rachitisme, est peufréquente, mais non complètement éradiquée.Les causes sont nombreuses, une classification des ostéo-malacies a pu être établie (tableau 20.2). Elles sont provo-quées par des pathologies diverses, un dysfonctionnementdigestif ou rénal. Elles peuvent aussi être iatrogènes ouoncogènes. Les ostéomalacies génétiquement transmissi-bles présentent un tableau clinique caractéristique.Le diagnostic d’une ostéomalacie nécessite une analyseclinique, radiologique et histologique.Les manifestations cliniques ne sont observées que dansles formes sévères. Dans la majorité des cas, seules desdouleurs diffuses du rachis, des côtes et du bassin consti-tuent le tableau clinique. Très fréquemment, une myopa-thie responsable de douleurs musculaires est retrouvée.Elle pourrait être induite par l’hypophosphatémie ou lacarence en vitamine D elle-même.À la radiographie, l’ostéomalacie se signale par unehypertransparence osseuse qui se caractérise par unaspect flou et par des pseudo-fractures appelées fissures.Les examens biologiques standards peuvent parfois êtrediscriminants. Dans les ostéomalacies carentielles, quelleque soit leur cause, calcémie et phosphorémie sont dimi-nuées et les phosphatases alcalines sont élevées. Ledosage du métabolite hydroxylé, la 25-OH vitamine D,

constituant le meilleur reflet de la réserve vitaminique D,est très faible, inférieur à 5 ng/mL.Lorsque le diagnostic d’ostéomalacie ne peut être établiavec précision, une biopsie osseuse s’impose. En effet,dans un cas sur deux, les signes cliniques, radiologiqueset biochimiques sont insuffisants. Le prélèvement est réa-lisé en crête iliaque. L’os non décalcifié est inclus dansune résine synthétique afin d’obtenir des coupes histolo-giques sur lesquelles seront appliquées des méthodesd’analyses semi-quantitatives des paramètres histomor-phométriques de formation et de résorption de l’os. Ainsi,l’ostéomalacie se caractérise par une hyperostéoïdose(augmentation de l’épaisseur des liserés ostéoïdes) asso-ciée à un défaut de minéralisation (réduction de la vitesseet des surfaces en voie de minéralisation).

Tableau 20.1. Division des ostéoporoses primitives (d’après Riggs, 1986).

Ostéoporose de type I Ostéoporose de type II

Âge 50-70 ans > 70 ans

Sex-ratio femmes/hommes 6/1 2/1

Manifestations cliniques Tassements vertébraux Douleurs importantes

Fracture du col fémoralTassements dorsaux partiels antérieurs asymptomatiques

Parathormonémie Diminuée Augmentée

1,25 dihydroxy-vitamine D sérique Diminution constante Diminution

Absorption calcique intestinale Diminuée Diminuée

Étiologie Ménopause Vieillissement et ménopause

Tableau 20.2. Classification étiologique des ostéomalacies (d’après Marie, 1996).

Ostéomalacies dépendantes de la vitamine D et de son métabolisme

Carence d’apportMalabsorptions digestivesDéfaut d’hydroxylationOstéodystrophie rénaleRachitisme vitamino-D-dépendant (types I et II)

Ostéomalacies secondaires à une fuite rénale des phosphates

Hypophosphatémie familiale vitamino-résistanteSyndrome de FanconiOstéomalacie oncogéniqueAcidose tubulaireHypophosphatémie avec hypercalciurie

Ostéomalacies sans anomalie vitaminique ou tubulaire

HypophosphatasieChondrodysplasie métaphysaireOstéomalacie axialeOstéomalacie toxiqueOstéomalacie et carcinome prostatique


MÉDICAMENTS DE L’OSTÉOPOROSE

Les traitements de l’ostéoporose visent à prévenir la perteosseuse à la période où elle survient (ménopause, vieillis-sement) et, plus récemment, à obtenir un gain de masseosseuse lorsque le risque de fracture est important (deVernejoul, 1995). Ainsi, il est préconisé d’agir sur lesdéterminants majeurs de l’ostéoporose:

– la carence œstrogénique responsable d’une augmenta-tion du remodelage osseux et d’un déséquilibre entrerésorption et formation chez la femme à la ménopause,ceci d’autant plus qu’elle survient précocement. Chez lesfemmes âgées ménopausées depuis plus de dix ans, cettecarence contribue encore à la perte osseuse puisquel’œstrogénothérapie chez la femme de plus de 65 anspermet de freiner la perte osseuse, voire d’entraîner ungain osseux. Une alternative à l’œstrogénothérapie subs-titutive est proposée, il s’agit des médicaments modula-teurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes;

– les insuffisances en calcium et en vitamine D responsa-bles de l’augmentation des concentrations sanguines enhormone parathyroïdienne. Une relation négative entredensité osseuse (col du fémur ou colonne vertébrale) etles valeurs circulantes de parathormone a été mise enévidence. La supplémentation calcique chez les sujets

âgés stabilise la densité osseuse. La double supplémen-tation vitaminique et calcique, en particulier chez lessujets en institution évite la perte osseuse et les fractu-res par le biais d’une normalisation des concentrationsen parathormone.

Il est également proposé d’agir directement sur la cible dechoix, à savoir l’ostéoclaste pour bloquer le processus dedestruction osseuse, par administration de calcitonine maisprincipalement par l’utilisation des bisphosphonates.Récemment, un nouveau traitement de la fragilité osseuse aété proposé, il s’agit du ranélate de strontium. Il agit,simultanément, sur l’ostéoclaste en diminuant la différen-ciation et l’activité de résorption et sur l’ostéoblaste pouraugmenter la formation osseuse. C’est un médicament quirééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la formation.

D’autres médicaments stimulant la formation osseusesont encore utilisés. Les sels de fluor sont maintenantabandonnés, en revanche, la parathormone en injectioncontinue, associée à une supplémentation vitamino-cal-cique, est proposée.

Classification des antiostéoporotiques

Les médicaments utilisés et actuellement commercialisésen France (Vidal, 2006) sont classés dans le tableau 20.3.

Tableau 20.3. Les médicaments de l’ostéoporose.

Principes actifs Noms commerciaux Formes galéniques Dosages

Antiostéoporotiques spécifiques

Calcitonine

calcitoninesalmine synthétique

Cadens Solution injectable (IM/SC) 50 UI/mLou 80 UI/mL

Calcitonine Pharma II Solution injectable (IM/SC) 50 et 100 UI/mL

Calsyn Solution injectable (IM/SC) 50 UI/0,5 mL et 100 UI/mL

calcitonine humaine synthétique Miacalcic Solution injectable (IM/SC) 50 UI/mL80 UI/0,8 mL

Cibacalcine Poudre usage parentéral 0,5 et 0,25 mg

Biphosphonates

acide alendronique

Fosamax

Comprimé 10, 70 mg

acide alendronique + vitamine D

Fosavance

Comprimé 70 mg, 2 800 UI

acide risédronique

Actonel

Comprimé 5, 30 mg

acide ibandronique

Bonviva

Comprimé, solution injectable (IV) 2,5/150 mg, 3 mg

acide étidronique

Didronel

Comprimé 400 mg

MoSARE

raloxifène

Evista, Optruma

Comprimé 60 mg

Strontium

ranélate de strontium

Protelos

Granulés pour suspension buvable 2 g

Parathormone

tériparatide

Forsteo

Solution injectable (SC) 750

μ

g

4513_05_P05 00 Lundi, 14. septembre 2009 4:31 16> STDI FrameMaker noir

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Nous distinguons les antiostéoporotiques spécifiquesavec les bisphosphonates, les médicaments modulateurssélectifs des récepteurs aux œstrogènes, le strontium, laparathormone, et encore la calcitonine et les antiostéopo-rotiques non spécifiques représentés par les supplémenta-tions hormonales ou vitamino-calciques. Les médica-ments à base de vitamine D ou de ses dérivés, et à base decalcium éventuellement en association, sont présentésdans les traitements de l’ostéomalacie.Les antiostéoporotiques fluorés ont été retirés du marchéen raison d’un mauvais rapport bénéfice/risque.

Mécanisme d’action

* Antiostéoporotiques spécifiquesLa calcitonine agit directement sur les ostéoclastes quiprésentent de nombreux récepteurs à cette hormone.Ces récepteurs sont probablement couplés à plusieursprotéines G entraînant ainsi une augmentation du cal-cium cytosolique et de l’AMP cyclique intracellulaireà l’origine d’une rétraction et d’une immobilisationcellulaire.

Antiostéoporotiques non spécifiques

Œstrogènes

VOIE ORALE

17-β-estradiol anhydre Estreva Comprimé 1,5 mg

17-β-estradiol anhydre, micronisé Estroferm Comprimé 1, 2 mg

17-β-estradiol micronisé Oromone Comprimé 2,0 mg

Îstrogènes sulfoconjugués Prémarin Comprimé 0,625, 1,25 mg

17-β-estradiol micronisé (valérate) Progynova Comprimé 1, 2 mg

17-β-estradiol micronisé Provames Comprimé 2 mg

VOIE PERCUTANÉE

17-β-estradiol Dermestril Disp. transdermique 25, 50, 100 µg/24 heures2, 4, 8 ng/disp

17-β-estradiol Estraderm TTS Disp. transdermique 25, 50, 100 µg/24 heures

estradiol anhydre Estreva Gel transdermique 0,5 mg/pression

estradiol Menorest Disp. transdermique 37,5, 50, 75, 100 mg/24 heures3, 2/4, 3/6, 6/8, 6 mg/disp.

estradiol hémihydraté Îsclim Disp. transdermique 25, 50, 100 mg/24 heures5, 10, 20 mg/disp

17-β-estradiol anhydre Îstrodose Gel transdermique 60 mg/100 g0,75 mg/pression

17-β-estradiol anhydre Îstrogel Gel transdermique 60 mg/100 g0,75 mg/pression

estradiol Systen Disp. transdermique 50 mg/24 heures

Œstroprogestatifs

SÉQUENTIEL

estradiol valérate micronisécyprotérone acétate micronisé

Climène Comprimé 2 mg/1 mg cp.

estradiol valératemédroxyprogestérone acétate

Divina Comprimé 2 mg/10 mg

17-β-œstradiol + noréthistérone Kliogest Comprimé 2 mg/1 mg

NON SÉQUENTIEL

17-β-œstradiol + noréthistérone Trisequens Comprimé 2 mg/2 mg/2 mg/1 mg

Tableau 20.3. Les médicaments de l’ostéoporose. (Suite)

Principes actifs Noms commerciaux Formes galéniques Dosages

402


Les bisphosphonates inhibent l’activité de résorption desostéoclastes sans altérer la formation d’os nouveau par lesostéoblastes (Fleisch, 1993). Ils se fixent préférentielle-ment aux sites actifs de résorption, sous les ostéoclastes.Au cours de l’acidification par les ostéoclastes de l’inter-face osseuse, les bisphosphonates sont libérés dansl’espace de résorption. Ils sont alors responsables d’unealtération de la morphologie des ostéoclastes avec anoma-lies du cytosquelette et modification de la bordure plissée.Récemment, il a été montré que les bisphosphonates sti-mulent l’apoptose des ostéoclastes et par conséquentréduisent leur durée de vie permettant une régulation duprocessus exagéré de résorption osseuse.Les SERM (abréviation anglo-saxonne: Selective Estro-gen Receptor Modulator) ou MoSARE (modulateursélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes)dont le raloxifène est le seul traitement actuellement dis-ponible ont un mécanisme d’action qui n’est pas encoretotalement élucidé. Le raloxifène agit sur les récepteursœstrogéniques α et β, les complexes ainsi formés modi-fient la réponse de certains gènes cibles en se liant soit àun élément de réponse spécifique des œstrogènes, soit àun élément de réponse spécifique du raloxifène, soit àd’autres sites génomiques. La diversité de l’expressiondes 2 types de récepteur œstrogénique, et la variation desfacteurs de transcription, expliquent la sélectivité d’actionde ces molécules, ayant un effet bénéfique osseux, sansavoir d’effet néfaste ni sur l’endomètre, ni le sein.La parathormone en sécrétion continue augmente la proli-fération des cellules ostéoblastiques après activation de laprotéine-kinase C (Cummings, 1990). La parathormone 1-34, qui représente la séquence des 34 acides aminés del’extrémité amino-terminale de la parathormone humaine,reproduit les effets de la parathormone, principal régulateurdu métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal.Il s’agit de la séquence active de la parathormone humainequi stimule la formation osseuse par un effet direct sur l’osté-oblaste et augmente l’absorption du calcium, la réabsorptiontubulaire du calcium et l’excrétion rénale du phosphate.Le strontium sous sa forme ranélate est un ion divalentqui, à l’instar du calcium, présente un fort tropismeosseux. Le strontium s’adsorbe aux cristaux d’hydroxya-patite où il exerce ces effets sur les cellules osseuses. Ilpermet d’augmenter la densité minérale osseuse, par unediminution de la résorption osseuse en favorisant l’apop-tose des ostéoclastes et l’inhibition de la différenciationdes précurseurs ostéoclastiques d’une part, et par unemajoration de la formation osseuse en favorisant la syn-thèse de la matrice protéique de l’os.

* Antiostéoporotiques non spécifiquesLa supplémentation hormonale à partir de l’administrationd’œstrogène (estradiol, estriol ou estrone) agit par l’intermé-diaire de récepteurs sur les ostéoblastes. Elle freine la pro-duction de différents facteurs locaux appelés cytokines, prin-cipalement l’interleukine 6 (IL-6), également l’Interleukine1 (IL-1) et le Tumor Necrosis Factor (TNF) qui stimulentl’activité de différenciation des ostéoclastes. Les œstrogènes

permettent ainsi de réduire le nombre des ostéoclastes, maisaussi de freiner leur activité (Lemaire, 1992).La supplémentation calcique et/ou vitaminique D chez lespatients carencés freinent la sécrétion parathyroïdienne.La diminution de la parathormone circulante, par l’inter-médiaire d’une cytokine ostéoblastique, réduit le nombredes ostéoclastes et leur activité de résorption.La parathormone en sécrétion continue augmente la prolifé-ration des cellules ostéoblastiques après activation de la pro-téine-kinase C et diminue leur activité (Cummings, 1990).

Relation structure-activité

* Antiostéoporotiques spécifiquesCalcitonines. — Ce sont des polypeptides synthétiquesconstitués de 32 AA reproduisant la séquence de la calci-tonine humaine ou salmine. Les propriétés de la calcito-nine salmine sont identiques à celles des calcitonines demammifères avec une activité par milligramme multipliéepar 25 à 50 et une durée d’action prolongée.

Bisphosphonates. — Composés chimiques ayant en com-mun un noyau central P-C-P. Ce sont des dérivés de synthèsedes pyrophosphates obtenus par substitution d’un atome decarbone à l’atome d’oxygène. Sur l’atome de carbone centralpeuvent être greffées deux chaînes latérales qui confèrentaux différents produits leur spécificité d’action biologique etleur caractéristique pharmacocinétique. La présence d’unefonction aminée apporte une plus grande intensité d’actionpermettant de réduire la dose administrée, mais en contrepar-tie probablement une moindre biodisponibilité.

MoSARE. — Raloxifène.Le raloxifène se fixe sur le récepteur œstrogénique,comme le 17-β-œstradiol l’hormone physiologique, cecibien que leur structure chimique ne soit pas superposable.

L’hydroxyle en position 6 du raloxifène joue un rôlemajeur. Il mime l’hydroxyle en position 3 du 17-β-œstra-diol, de même pour l’hydroxyle en 4’- et l’hydroxyle enposition 17 du 17-β-œstradiol.Le site de fixation du raloxifène sur le récepteur œstrogé-nique est le 2-aryl-benzothiophène. Il a été démontré que

17-β-œstradiol

Raloxifène

H H

HH

11

1617

73

HO

OHMe

6

2

4

4’HO

O

OHS

O

N

403


la substitution de l’hydroxyle en position 6 du benzothio-phène inhibe la liaison au récepteur œstrogénique et doncl’activité biologique.Strontium. — ProtelosComposé de 2 atomes de strontium stable et d’une molé-cule d’acide ranélique, il s’agit du meilleur compromis entermes de poids moléculaire et de pharmacocinétique. Lestrontium est adsorbé à la surface du cristal osseux et nese substitue que faiblement au calcium dans le cristald’apatite. Le strontium, comme le calcium, interagit avecle récepteur sensible au calcium pour activer des voies designalisation différentes de celles activées par le calcium.

Pharmacocinétique

* Antiostéoporotiques spécifiquesCalcitonines. — Elles sont administrées par voie parenté-rale (sous-cutanée, IM, perfusion), le plus souvent par voiesous-cutanée. D’autres modalités (voies intranasale ouintrarectale) sont en cours de développement pour éviter lesinconvénients des traitements injectables prolongés.Le pic plasmatique est obtenu très rapidement: en 20 minavec la calcitonine humaine, en 1 heure avec la calcito-nine salmine. La biodisponibilité après voie sous-cutanéeest d’environ 70%.La demi-vie d’élimination est de l’ordre d’une heure pourla première. Elle est comprise entre 60 à 90 min pour laseconde. La liaison aux protéines plasmatiques est de 30-40%.

Biphosphonates. — Ils présentent une absorption diges-tive faible, de l’ordre de 0,5 à 5%. Pour l’acide alendroni-que et l’acide résidronique, elle est d’environ 1% et pourl’acide étidronique, elle est légèrement supérieure del’ordre de 3%. Elle est diminuée par l’alimentation, enparticulier le calcium. La variabilité interindividuelle estélevée. Cinquante pour cent de la fraction absorbée sontrapidement (24 heures) captés par le tissu osseux, préfé-rentiellement dans les zones de haut remodelage où ilsdemeurent très longtemps. Cette longue demi-vie osseuseexplique l’effet rémanent des bisphosphonates.La demi-vie des biphosphonates circulants est plus brève,de quelques minutes à quelques heures. La fraction nonfixée sur le squelette est excrétée dans les urines sousforme intacte.

Raloxifène. — Il est rapidement absorbé après adminis-tration orale (environ 60%). La biodisponibilité absolueest de 2% en raison d’un processus de métabolisation pré-systémique (glucuronoconjugaison). Le raloxifène est lar-gement distribué dans l’organisme, avec une forte liaisonaux protéines plasmatiques (98-99%). Un cycle entéro-hépatique assure le maintien des concentrations en raloxi-fène. La demi-vie est d’environ 27 heures. L’excrétion sefait essentiellement dans les fèces; elle est faible dans lesurines (environ 5%).

Strontium (ranélate). — L’acide ranélique, en raison de saforte polarité, est très faiblement absorbé, distribué et lié auxprotéines plasmatiques, il est rapidement éliminé sousforme inchangée par le rein. En revanche, le strontium pré-

sente une biodisponibilité absolue d’environ 25% après unedose orale de 2 g de ranélate de strontium. Les concentra-tions plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures,l’état d’équilibre est obtenu après 2 semaines de traitement.Le strontium possède une forte affinité pour le tissu osseux,la liaison aux protéines plasmatiques est faible (25%). Lestrontium, ion divalent, n’est pas métabolisé. L’excrétion dustrontium se fait par voie rénale et gastro-intestinale, lademi-vie effective du strontium est de 60 heures.

Tériparatide. — Le tériparatide administré en sous-cuta-née est éliminé par clairance hépatique et rénale. La demi-vie est d’environ 1 heure. La pharmacocinétique n’est pasmodifiée en fonction de l’âge.

* Antiostéoporotiques non spécifiquesLa supplémentation hormonale est réalisée à partir de déri-vés œstrogéniques, essentiellement par voie orale à partir du17-β-estradiol sous forme anhydre ou micronisée, éventuel-lement sous sa forme estérifiée (valérate) qui subit unehydrolyse rapide pour libérer le principe actif. La microni-sation et l’estérification améliorent l’absorption digestive(60%). Le principe actif subit un effet de premier passagehépatique. Un premier pic plasmatique est atteint en 3 à6 heures. Un cycle entéro-hépatique est à l’origine d’uneremontée des concentrations plasmatiques après la 6e heure.La demi-vie d’élimination est de 20 heures environ.L’administration percutanée de l’estradiol anhydre ouhémi-hydraté permet d’éviter l’effet de premier passagehépatique. La biodisponibilité dépend alors de la surfaced’application. Elle présente une forte variabilité interindi-viduelle et nécessite donc une adaptation posologique enfonction de la symptomatologie clinique.La supplémentation calcique et/ou vitaminique D utiliseessentiellement le carbonate de calcium (500 à 1 000 mg)associé éventuellement à la vitamine D3 (colécalciférol 400à 800 UI), administrée sous forme de comprimé efferves-cent ou de poudre à dissoudre dans l’eau. La présenced’acide citrique lors de la dissolution permet de préparer lecitrate de calcium dont la biodisponibilité serait supérieureà celle du carbonate. Plusieurs préparations calciques pré-sentent dans leur composition plusieurs sels de calciumcomme le gluconate, le lactate, le chlorure, etc.

MÉDICAMENTS DE L’OSTÉOMALACIE

Les traitements de l’ostéomalacie visent essentiellement àcorriger la carence vitaminique D ou les perturbations dumétabolisme des phosphates par l’administration de vita-mine D ou éventuellement, de ses dérivés hydroxylés.

Classification et mécanisme d’action

Les principaux médicaments actuellement commerciali-sés en France (Vidal, 2002) sont classés dans letableau 20.4. La vitamine D est indispensable à l’absorp-tion digestive du calcium et du phosphore, de plus ellefavorise la minéralisation du tissu osseux. C’est la formedihydroxylée après métabolisation rénale et hépatique quiest active (Marie, 1996).

404


Pharmacocinétique

La vitamine D2 ou D3 est absorbée dans l’intestin grêle,rejoignant la circulation par voie lymphatique (chylomi-crons). Une liaison aux protéines plasmatiques dans lesang assure son transport jusqu’au foie où elle subit unepremière hydroxylation et jusqu’au rein où elle subit unedeuxième hydroxylation.

La vitamine D non hydroxylée est stockée dans les com-partiments de réserve (tissus adipeux et musculaire). Lademi-vie est de l’ordre de quelques jours pour la vitamineD3 et jusqu’à 40 jours pour la vitamine D2.Les formes hydroxylées du colécalciférol court-circuitentpartiellement ou en totalité les phases d’hydroxylation. Lademi-vie est alors de l’ordre de 20 jours pour le composémonohydroxylé et de 2 à 4 jours pour le composé dihy-droxylé.

Tableau 20.4. Les médicaments de l’ostéomalacie et des carences vitaminique D et/ou calcique*.

Noms commerciaux Formes galéniques Dosages

Vitamine D3

colécalciférol Adrigil Solution buvable (gouttes) 100 000 UI/10 mL

Uvédose Solution buvable (ampoule) 100 000 UI/amp

Vitamine D3 Solution buvable ou injectable 200 000 UI/amp

Colécalciférol Vit D3 Bon Solution buvable ou injectable 200 000 UI

Frubiose vit Solution buvable 1 000 ou 5 000 UI

colécalciférol + calcium Idéos Comprimé à croquer 500 mg/400 UI

Calcidose Vit D Poudre (susp buvable) 500 mg/400 UI, 1 000 mg/800 UI

Calciprat D3 Comprimé à sucer 500 mg/400 UI

Calciprat D3 Comprimé à sucer 1 000 mg/800 UI

Calpéros D3 Comprimé à sucer 500 mg/400 UI

Caltrate Vit D3 Comprimé à sucerComprimé pell sécable

500 mg/400 UI600 mg/400 UI

Fixical Vit D3 Comprimé à croquer/sucerComprimé à sucer

500 mg/400 UI1 000 mg/800 UI

Osram Vit D3 Poudre (susp buv) 500 mg/400 UI

colécalciférol + calcium+ acide citrique

CacitVit D3 Granulé effervescent (sol buv)Comprimé à croquer/à sucer

1 000 mg/880 UI

Vitamine D2

ergocalciférol Stérogyl Solution buvable (gouttes) 400 UI/gtte

Stérogyl 15 «H» Solution buvable et injectable 600 000 UI/amp

Stérogyl 15 «A» Solution buvable 600 UI/amp

Uvestérol D Solution buvable (ampoule) 1 500 UI/mL (0,025 µg)

Zyma D2 Solution buvable (ampoule)Solution buvable (gouttes)

300 000 ou 80 000 UI/amp100 000 UI/10 mL

Dérivés hydroxylés de la vitamine D3

calcifédiol (25-OH colécalciférol) Dédrogyl Solution buvable (gouttes) 15 mg/100 mL

alfacalcidiol (1α-OH-colécalciférol) Un-alfa Solution injectableCapsuleSolution buvable

1 µg/0,5 mL (2 µg/1 mL)0,25 µg/1 mg20 µg/10 mL

calcitriol (1,25 di-OH-colécalciférol) Rocaltrol Capsule 0,25 µg

* La liste des associations colécalciférol-calcium n’est pas exhaustive en raison des nombreux génériques. Les associations colécalciférol-calcium sont utiliséesdans le traitement de l’ostéoporose.

405


TRAITEMENT ANTIOSTÉOPOROTIQUE

La mise en place d’un traitement antiostéoporotique estplus fréquemment réalisée chez la femme. Il dépendra dutype d’ostéoporose et donc de l’âge de la patiente, ainsique de la sévérité de la perte osseuse. Nous distingueronsde la sorte les traitements préventif et curatif.Une démarche thérapeutique est également préconiséepour l’ostéoporose masculine, ainsi que pour l’ostéopo-rose cortisonique.

Traitement préventif

La prévention médicamenteuse de la perte osseuse dans lapériode postménopausique précoce repose essentielle-ment sur le traitement hormonal substitutif (œstrogènes)qui prévient la perte osseuse postménopausique au rachislombaire, à l’avant-bras et au col du fémur. Les dosesminimales d’œstrogènes pour freiner la perte osseusepostménopausique sont:– œstrogènes conjugués équins: 0,625 mg/jour;– 17-β-œstradiol:

• voie orale: 1-2 mg/jour,• voie percutanée: 1,5-3 mg/jour,• voie transdermique: 50-100 µg/jour.

Le traitement de choix est le 17-β-œstradiol avec desschémas d’administration adaptés à chaque patiente.Mis en œuvre le plus tôt possible après la ménopause, letraitement hormonal substitutif évite une perte osseuseannuelle évaluée entre 3 et 5% au rachis lombaire et dimi-nue de moitié le risque fracturaire. Cependant, il existe uneforte variabilité de la dose nécessaire d’une femme à l’autre,ainsi que de la compliance. Il est admis qu’un taux d’estra-diolémie de 50 à 80 pg/mL doit être obtenu. Dans le doutede l’efficacité du traitement, une densitométrie de contrôledoit être proposée après deux ans de traitement. Si les fem-mes tolèrent mal la dose d’œstrogène nécessaire, une demi-dose associée à du calcium pourra être alors prescrite.Le traitement œstrogénique doit être poursuivi le plus long-temps possible. Sa durée est au minimum de 5 ans et peutêtre supérieure à 10 ans. En effet, il s’agit d’un traitementsuspensif de la perte osseuse, et avec l’arrêt de la supplé-mentation, la perte osseuse reprendra à un rythme identiqueà celui des années qui suivent la ménopause. Il reste effi-cace après 65 ans, voire 70 ans. Le traitement hormonal estencore efficace s’il est débuté tardivement après la méno-pause. Il présentera en outre l’avantage de prévenir lesmaladies cardiovasculaires de la ménopause en réduisant lecholestérol plasmatique et la fraction liée aux LDL.L’alendronate, le résidronate, l’ibandronate ont étérécemment préconisés dans le traitement préventif de laperte osseuse postménopausique, notamment chez lesfemmes présentant un risque de développer une ostéopo-rose. L’étidronate et plus récemment le résidronate sont

également indiqués dans la prévention de la perte osseusecortico-induite.Le raloxifène est également indiqué dans la prévention dela perte osseuse postménopausique en réduisant le risquede fracture vertébrale.Le traitement hormonal substitutif est le traitement depremière intention chez la femme récemment ménopau-sée. En son absence, la présence de facteurs de risquepose le problème d’une alternative thérapeutique avec leraloxifène ou les bisphosphonates.La prévention de la perte osseuse à la ménopause peutencore reposer sur l’utilisation de la calcitonine adminis-trée par voie sous-cutanée, une dose de 50 UI de calcito-nine humaine par semaine paraissant efficace. Cependant,un traitement par la calcitonine injectable semble difficileà proposer à long terme. Seule la calcitonine nasale s’estmontrée efficace à la ménopause. Actuellement, elle n’estpas disponible en France.Nous avons signalé que les œstrogènes restent efficacesjusqu’à 65 ans. Cependant, il arrive de manière fréquenteque les femmes ne souhaitent pas commencer une hormo-nothérapie plusieurs années après la ménopause. D’autresstratégies thérapeutiques sont encore envisagées, en parti-culier la supplémentation en calcium et en vitamine D. Lapremière est efficace après un délai de 5 ans pour diminuerla perte osseuse à différents sites (Lemaire, 1992), d’autantplus que les apports alimentaires sont faibles. Néanmoins,l’effet antifracturaire du calcium seul n’a pas encore étéprouvé. Une dose d’un gramme répartie en deux prisesquotidiennes est appropriée. La vitamine D s’est révéléeindispensable parce que son insuffisance est fréquente dansles pays occidentaux, notamment chez les sujets de plus de60 ans. La vitamine D provient en partie d’une synthèsecutanée et l’insuffisance vitaminique est souvent liée à undéfaut d’exposition solaire. Pour cette raison, elle est plusfréquemment retrouvée dans le Nord et l’Est, égalementlorsque les patients sont placés en institution.Une supplémentation en vitamine D devrait être systémati-que chez tous les sujets âgés de plus de 70 ans, surtout s’ilsvivent en institution. Chez les sujets ostéoporotiques ouostéopéniques, une carence en vitamine D, en particulierl’hiver, doit être recherchée par un dosage de la 25-OH vita-mine D. Une concentration inférieure à 12 ng/mL(méthode avec purification chromatographique) ou à20 ng/mL (méthode sans purification) impose une supplé-mentation en vitamine D, à raison de 800 UI/jour. La duréedu traitement doit être nécessairement prolongée. Enfin, laprise simultanée de vitamine D3 et de calcium (800 UI,1 200 mg par jour) s’est montrée efficace pour réduire,après 2 ans, l’incidence des fractures du col de 30% (Cha-puy, 1992) chez des sujets âgés et placés en institution.

Traitement curatif

Le traitement curatif de l’ostéoporose repose principale-ment sur l’utilisation des bisphosphonates, du strontiumet de la parathormone. En général, l’ostéoporose se mani-feste précocement par des tassements vertébraux. Parconséquent le but du traitement est d’éviter la survenuedes fractures vertébrales primitives ou supplémentaires.

CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE

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* Traitements stimulant la formation osseuseLe tériparatide, grâce à une administration quotidienne,permet de réduire significativement l’incidence des frac-tures vertébrales. La densité minérale osseuse (DMO) estfortement augmentée au niveau du rachis lombaire (9%)et de la hanche (4%) après 19 mois de traitement. Chezl’homme, une augmentation de la DMO a aussi été obser-vée après 12 mois de traitement mais sans effet significa-tif sur le taux des fractures.

* Traitements inhibant la résorption osseuseLes bisphosphonates grâce à l’étidronate (400 mg/jour), àl’alendronate (10 mg/jour), au résidronate (5 mg/jour) et àl’ibandronate (2,5 mg/jour) sont efficaces pour augmenter ladensité minérale osseuse aux différents sites (vertèbres lom-baires, col du fémur et trochanter). Ils ont démontré un effetantifracturaire chez les femmes ostéoporotiques ayant pré-senté un tassement vertébral. Cette réduction est de l’ordre de50% et s’accompagne également d’une réduction de l’inci-dence des fractures périphériques. Récemment, il a été mon-tré que le résidronate réduit le risque de fracture de l’extré-mité supérieure du fémur chez les femmes âgées de plus de70 ans. L’effet des bisphosphonates ne s’accompagne pasd’une altération de la qualité de l’os aux doses préconisées.Les bisphosphonates, compte tenu de leur efficacité, occu-pent une place essentielle dans le traitement de la perteosseuse, ceci d’autant plus que plusieurs nouvelles substan-ces sont en développement. Actuellement, les données d’effi-cacité sont fondées sur des études à trois ans et plus.Le raloxifène, ainsi que les bisphosphonates, sont le trai-tement de première intention après la survenue d’unefracture. Cependant le raloxifène n’a pas montré d’effetsur le risque de fracture périphérique.Enfin, la calcitonine de saumon ou humaine à raison de100 UI un jour sur deux, associée au calcium, permet un gainde minéralisation osseuse mais aucun effet antifracturairen’a été démontré. Elle est actuellement très utilisée pour seseffets antalgiques dans le syndrome fracturaire vertébral.Nous avons schématisé sur la figure 20.1 les principauxcritères de choix des antiostéoporotiques.

* Traitement stimulant la formation osseuse et inhibant la résorption osseuse

Le ranélate de strontium (2 g/jour) augmente la densitéminérale osseuse (attention une majoration d’environ 50%de la mesure de la DMO par absorptiométrie est observéeavec le strontium au rachis lombaire et au col fémoral, et ilapporte en outre un effet antifracturaire). Ainsi, il réduit lerisque relatif d’une nouvelle fracture vertébrale (environ40%) et le risque d’une fracture de hanche (36%).

TRAITEMENT DE L’OSTÉOMALACIE

La vitamine D et/ou ses dérivés hydroxylés sont utilisés dansla prévention et le traitement des ostéomalacies établies.La prévention au cours des carences d’apport ou du défautd’absorption intestinale est réalisée par la vitamine Dorale (50 à 100 µg/jour ou parfois plus dans les maladies

digestives). La voie IM peut être utilisée mais elle a ledésavantage d’une biodisponibilité plus faible. Il est alorspréférable de s’adresser aux dérivés hydroxylés (25 à50 µg/j de calcidiol).Les troubles hépatiques primitifs (cirrhose) ou secondai-res à des inductions enzymatiques (anticonvulsifs) impo-sent l’utilisation des dérivés hydroxylés.Quand le trouble d’hydroxylation est rénal, la 1,25-di-OH-vitamine D (calcitriol) doit être administrée.

OPTIMISATION POSOLOGIQUE

Quel que soit le traitement proposé, à visée préventive oucurative, sa réelle efficacité ne pourra être jugée que surl’évolution de la densité minérale osseuse, à distanced’au moins un an après l’introduction du traitement, cecien raison de la sensibilité de l’absorption biphotonique.Un gain de 3 à 5% par an avec les œstrogènes, les bis-phosphonates, le ranélate de strontium ou le raloxi-fène, voire plus avec la parathormone est habituelle-ment observé. Dans le cas contraire, le traitement devraêtre réévalué, soit par une augmentation de la posologiesi elle n’était pas optimale, soit par une complianceaccrue. D’autres contrôles sont actuellement proposés àpartir de méthodes ultrasoniques non encore complète-ment validées ou de la mesure de marqueurs biochimi-ques qui évaluent l’intensité du remodelage osseux. Cer-tains de ces marqueurs, en particulier ceux qui sont lereflet de la résorption osseuse (pyridinolines et molécu-les associées), sont préconisés dans le suivi des traite-ments de l’ostéoporose.En ce qui concerne les œstrogènes, l’adaptation de laposologie devra tenir compte des effets cliniques (masto-dynie, bouffées de chaleur, nausées, œdèmes, etc.). Leraloxifène mais aussi le strontium (ranélate) sont asso-ciés à un risque accru d’événements thromboemboliquesveineux (EVT), identiques à ceux rapportés avec le traite-ment hormonal substitut. Une interruption de ces traite-ments est envisagée au cours des situations responsablesd’une immobilisation prolongée. La réintroduction dutraitement est possible après la reprise de la mobilité.Les interactions médicamenteuses observées avec les bis-phosphonates et le ranélate de strontium concernentl’absorption digestive. Pour les bisphosphonates, tous lesmédicaments susceptibles de modifier l’absorption (cal-cium; antiacides) sont à éviter. Pour le ranélate de stron-tium, éviter l’administration simultanée de calcium (ou deproduits alimentaires en contenant) en raison de la fortediminution de la biodisponibilité du strontium. La mêmeprécaution est observée avec les sels de magnésium oud’aluminium. De même, puisqu’il s’agit d’un ion diva-lent, des complexes peuvent se former avec les tétracycli-nes et les quinolones au niveau intestinal.

OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE

407


Les interactions médicamenteuses observées avec lesœstrogènes sont également d’ordre pharmacocinétique.Elles concernent les médicaments responsables d’uneinduction des enzymes hépatiques (barbituriques, hydan-toïnes, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone ourifampicine) qui altèrent l’action des œstrogènes. L’admi-nistration des œstrogènes par voie cutanée permet enthéorie d’éviter cette interférence. Au cours de l’associa-tion avec la ciclosporine, une augmentation des concen-trations circulantes de cette dernière peut être observée enraison d’une diminution de l’élimination hépatique.Le raloxifène ne présente pas d’interaction majeure,excepté avec la colestyramine (ou les résines échangeusesd’anions) qui diminue l’absorption et le cycle entérohépa-

tique du médicament. En cas d’insuffisance hépatique, leraloxifène doit être évité.

OPTIMISATION DE L’ADMINISTRATION

Les antiostéoporotiques peuvent être administrés selontrois voies possibles. Le choix de la voie d’administrationdevrait préserver l’observance thérapeutique.

* Voie parentéraleLa voie parentérale sera évitée, surtout pour un traitementà visée préventive. Elle peut être utilisée pour la calcito-nine, exclusivement à visée curative et antalgique, dansl’ostéoporose fracturaire (tassements vertébraux).

Figure 20.1. Critères de choix des antiostéoporotiques.

SÉVÉRITÉ DE LA PERTE OSSEUSE:

Détermination de la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique

Physiopathologies T-score* Traitements mis en œuvre

Ostéoporose

associée ou non à un tassement vertébral ou une fracture périphérique**

< – 2,5 DS

Traitement curatif

Traitement stimulant de la formation osseuse: tériparatide (parathormone 1-34)

Traitement stimulant la formation et inhibant la résorption de l’os: strontium (ramélate)

Traitement inhibant la résorption osseuse:

(1) biphosphonates (étidronate, alendronate, résidronate, ibandronate)

(2) le raloxifène

en association avec une supplémentation calcique

Calcitonine, associée au calcium

Ostéopénie > – 2,5 DS

< – 1 DS

Traitement préventif

Traitement hormonal substitutif (β-œstradiol)

Alendronate, résidronate, ibandronate en association avec une supplémentation vitamino-calcique

Normal > – 1 DS Prévention de la perte osseuse

Apport calcique suffisant: 1 000 mg/j et 1 200 à 1 500 g/j en cas de grossesse, allaite-ment, ménopause, sujets âgés et apport vitaminique D

Supplémentation homonale (β-œstradiol) chez la femme ménopausée

* T. score: différence, en écart type, entre la valeur mesurée de la DMO et la DMO maximale moyenne du jeune adulte du même sexe.

** Remarque: toute fracture considérée comme ostéoporotique (traumatisme minime ou absent) doit faire prescrire un traitement curatif de l’ostéo-porose même si la DMO mesurée par la densitométrie n’atteint pas le seuil de – 2,5 DS.

408


Elle est surtout utilisée pour la parathormone qui sera injec-tée en SC (cuisse ou abdomen) chaque jour par la patientequi aura été préalablement formée. La durée du traitementsera de 18 mois. Elle peut être aussi utilisée pour l’adminis-tration de l’ibandronate par voie IV tous les trimestres.

* Voie oraleLa voie orale est utilisée pour les bisphosphonates, le rané-late de sodium, le raloxifène, la vitamine D et le calcium.

c BiphosphonatesIls sont administrés à raison d’une administration par jourle matin à jeun avec un grand verre d’eau faiblement miné-ralisée. L’étidronate doit être administré 2 heures avant lerepas avec une boisson non lactée, pendant deux semaines,suivi d’un apport de calcium à dose suffisante (1 000 mg/j)pendant deux mois et demi. La durée du cycle est de troismois, à renouveler. L’alendronate est administré 30 minavant le petit-déjeuner avec un grand verre d’eau pur miné-ralisée, les patients ne devant absolument pas s’allongerdans les 30 min après la prise du médicament afin d’éviterles risques d’œsophagite. La très faible biodisponibilité deces médicaments justifie les précautions strictes de prise endehors des repas.Actuellement, des administrations hebdomadaires, voiremensuelles sont proposées (acide ibandronique, comprimé).L’acide alendronique, en association avec la vitamine D(Fosavance) est aussi utilisé en administration hebdoma-daire.

c RaloxifèneIl est administré à la posologie de 1 comprimé à 60 mg parjour. L’administration se fait à n’importe quelle heure de lajournée avant, pendant ou après les repas. Chez la femmeâgée, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

c Strontiumil est administré à la posologie de 2 g/jour en une seuleprise par voie orale, à distance des repas, de préférence aumoment du coucher, 2 heures après le dîner.

c Vitamine DElle est administrée quotidiennement à partir de gouttesbuvables, ou annuellement à partir d’une solution buvablefortement dosée.

c CalciumIl est administré en 1 ou 2 prises quotidiennes à partirde comprimés effervescents, à croquer ou à dissoudredans l’eau, ou à partir de sachets contenant une poudreà dissoudre ou à diluer dans l’eau. Un fractionnementde la prise de calcium est préconisé pour améliorer sabiodisponibilité, donc son efficacité pour freiner lasécrétion parathyroïdienne. Une prise le soir est particu-lièrement recommandée dans le but d’écrêter le pic dela sécrétion parathyroïdienne nocturne. Récemment,vitamine D et calcium ont été associés dans la mêmeforme galénique pour la prévention des carences vita-

mino-calciques du sujet âgé. Dans tous les cas, lorsd’une administration prolongée de vitamine D et/ou decalcium, une surveillance de la calcémie et de la calciu-rie doit être réalisée.

c ŒstrogènesIls sont administrés de façon continue ou discontinue enassociation avec un progestatif, soit au cours de ladeuxième partie du cycle (hémorragie de privation), soiten continu (sans hémorragie de privation).

* Voie percutanéeElle est actuellement proposée pour les œstrogènes à partirde gel ou de dispositifs transdermiques. Le traitementœstrogénique est ici encore administré, soit de façon dis-continue avec un intervalle libre de 2 à 7 jours, soit de façoncontinue sans arrêt de traitement, le progestatif étant admi-nistré dans la dernière partie du cycle. Quel que soit lemode d’administration des traitements œstrogéniques, unesurveillance attentive doit être exercée sur les seins (mam-mographie), l’utérus (frottis) et le métabolisme lipidique.L’application du gel ou du dispositif transdermique est réa-lisée sur une peau propre au niveau de l’abdomen, cuisses,bras, épaules, etc., à l’exception des seins. Elle se fait lematin ou le soir sans massage pour le gel et deux fois parsemaine pour le dispositif. Un séchage de deux minutes estrecommandé lors de l’application du gel. Le dispositif nedoit pas être appliqué deux fois de suite au même endroit.

PRÉVENTION DE L’IATROPATHOLOGIE

Prévention des risques majeurs

* Contre-indicationsLes contre-indications des médicaments utilisés dans letraitement de l’ostéoporose et de l’ostéomalacie sont pré-sentées dans le tableau 20.5.

* Interactions médicamenteusesLes médicaments de l’ostéoporose et de l’ostéomalacie nedonnent lieu à aucune interaction médicamenteuse deniveau «contre-indication» ou «association décon-seillée». Cependant, les bisphosphonates administrés parvoie orale seront pris à distance des repas et en dehors detoute prise calcique pour éviter une diminution de larésorption digestive en présence de calcium. De mêmepour le ranélate de strontium, les aliments, le lait et lesmédicaments à base de calcium peuvent réduire fortementla biodisponibilité. Les hydroxydes d’aluminium et demagnésium diminuent aussi l’absorption du ranélate destrontium. La formation de complexes est égalementobservée au niveau digestif avec les tétracyclines ou lesquinolones orales.Enfin, l’administration de la parathormone (tériparatide),susceptible d’entraîner une hypercalcémie, impose la pru-dence chez les patientes traitées par les digitaliques.

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Prévention des effets indésirables

* Calcitonine

Hypersensibilité. — C’est une hormone polypeptidiquequi peut donner des réactions d’hypersensibilité.

En cas de survenue, le traitement doit être défi-nitivement interrompu.

Bouffées vasomotrices. — Elles surviennent en généralen début de traitement.

Ces bouffées disparaissent en principe spontané-ment et n’imposent pas l’arrêt du traitement.

* Biphosphonatesc Acide étidronique, acide risédronique,

acide ibandronique

Troubles digestifs. — Des nausées et des diarrhées peu-vent survenir et sont dose-dépendantes.

Une réduction de la posologie peut les faire dis-paraître.

c Cas particulier de l’acide alendronique

Gastralgies, œsophagites. — L’acide alendronique prin-cipalement, mais aussi les autres bisphosphonates, sontsusceptibles d’entraîner des érosions œsophagiennes etdes ulcères sévères allant jusqu’à des hémorragies et per-forations.

L’acide alendronique (Fosamax, Fosavance) doitêtre pris au lever, à jeun avec un grand verre d’eau en positionassise ou debout. Le patient doit rester dans cette positionpendant au moins une demi-heure sans consommer d’ali-ments ou d’autres boissons. Les patients doivent être informésqu’il est impératif de consulter en cas de douleurs gastriquessous alendronate.

Ce mode d’application s’applique à tous les bisphosphonatesadministrés par voie orale.

* Strontium (ranélate)

Événements thromboemboliques veineux. — Une aug-mentation de l’incidence des EVT incluant les emboliespulmonaires a été observée.

Une surveillance accrue des patientes à risqued’EVT ou ayant des antécédents d’EVT est préconisée.

* Parathormone (tériparatide) – Vitamine D et calcium

Perturbations métaboliques. — À côté des nombreuxeffets, notamment digestifs, observés avec la parathor-mone, une augmentation des concentrations sériquesd’acide urique a été aussi rapportée. Cette augmentationde l’acide urique a été aussi observée au cours de la sup-plémentation vitaminique D et calcique au long cours.L’hyperuricémie observée avec ces médicaments ne s’estpas accompagnée d’une augmentation de crises de goutte,de lithiases urinaires ou d’arthralgies (Brazier, 2005).

Une surveillance biologique est nécessaire.

* ŒstrogènesUne pathologie mammaire constitue une contre-indica-tion fréquente à l’œstrogénothérapie substitutive. Eneffet, les œstrogènes augmenteraient le risque relatif decancer du sein, risque qui serait dépendant de la dose et dela durée d’exposition. Les antécédents personnels oufamiliaux (mère ou sœur) sont une contre-indicationmajeure. La surveillance du traitement doit comporter unemammographie tous les deux ans et un examen des seinstous les 6 mois.L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre lorsde l’administration des œstrogènes est annulée par l’asso-

Tableau 20.5. Contre-indications des médicaments de l’ostéoporose et ostéomalacie.

Médicaments Contre-indications

calcitonine Allergie à la calcitonine

biphosphonates Insuffisances rénales sévères, grossesse et allaitement

acide alendroniqueacide risédronique, acide ibandronique (VO)

Sténoses œsophagiennes, hypersensibilité, invalidité empêchant de se tenir en positiondebout 30 min

strontium Hypersensibilité, insuffisance rénale (ClCr < 30 mL/min)

Parathormone (tériparatide) Hypersensibilité, hypercalcémie, insuffisance rénale, ATCD irradation du squelette

œstrogènes Maladies thromboemboliques, affections cardiovasculaires, cancer mammaire ou endo-métrial, tumeurs hypophysaires, lupus, porphyries, connectivites, insuffisance rénale,otospongiose, affections hépatiques sévères, antécédents de choléstase, galactorrhée,aménorrhée avec élévation du taux de prolactine, grossesse, allaitement

raloxifène Insuffisance hépatique

vitamines D Hypersensibilité, hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique, hyperuricémie

calcium Hypersensibilité, hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique, hyperuricémie

QUE FAIRE?

QUE FAIRE?

QUE FAIRE?

QUE FAIRE?

QUE FAIRE?

QUE FAIRE?

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ciation avec des progestatifs durant 10 à 12 jours. Lefibrome utérin est une contre-indication relative desœstrogènes. Un examen gynécologique tous les six moiset un frottis tous les ans sont préconisés.Il n’existe plus de contre-indication métabolique absoluedes œstrogènes. Les œstrogènes conjugués et l’œstradiolentraînent une baisse des LDL et une hausse des HDL. Ilssont à l’origine d’une diminution du risque de maladiecoronarienne, voire d’accidents vasculaires cérébraux.Cependant, les antécédents d’accident thromboemboliquerestent une contre-indication relative aux œstrogènesoraux (diminution du taux d’antithrombine III) mais nonaux œstrogènes transdermiques.Lorsque les œstrogènes sont formellement contre-indi-qués, une supplémentation vitamino-calcique est utiliséeen absence de masse osseuse basse. En cas de présence demasse osseuse basse, un traitement par les bisphosphona-tes peut être envisagé.

* RaloxifèneContrairement aux œstrogènes, le raloxifène ne stimule pasla muqueuse endométriale ou le tissu mammaire. Après3 ans d’utilisation, il n’a pas augmenté le risque de cancerde l’endomètre ou des ovaires. De même il n’a pas d’effetsur le risque de cancer du sein à récepteurs œstrogéniquesnégatifs. Cependant, le raloxifène est responsable de bouf-fées de chaleur, survenant principalement au cours des sixpremiers mois de traitement, plus rarement au-delà.

CONSEILS AU PATIENT

L’ostéoporose est une «maladie silencieuse», le premiersymptôme étant constitué par la fracture. Par conséquent,il est important de pouvoir la dépister précocement pourmettre en place une stratégie thérapeutique appropriée. Lerôle de la prévention est essentiel pour éviter la survenued’une fragilité osseuse ou pour limiter son aggravation.

Prévention primaire

Elle consiste à informer les patients sur les risques encou-rus et rappeler les conseils de prévention nutritionnels etd’hygiène de vie.

Conseils nutritionnels. — Ils visent à rappeler l’impor-tance d’un apport calcique suffisant, ceci tout au long dela vie (1 g/jour) et, en particulier, au cours de la crois-

sance, de la grossesse, de la ménopause, et chez le sujetâgé (1 200 à 1 500 mg/jour). L’apport en vitamine D doitêtre également suffisant grâce, par exemple, à la consom-mation de poissons gras et l’exposition au soleil.

Hygiène de vie. — Elle repose sur l’activité physiquedont les effets bénéfiques sur l’os et le muscle sont recon-nus, sur l’éviction ou la réduction de la consommation enalcool et tabac. Enfin, le patient doit être informé du rôlenéfaste des régimes amaigrissants, qui, lorsqu’ils sonttrop restrictifs, peuvent conduire à une réduction de lamasse musculaire et osseuse.

Identification des patients à risque d’ostéoporose

La recherche des facteurs de risque permettra de repérerles personnes susceptibles de souffrir d’ostéoporose. Lesfractures, en particulier celles du poignet, survenant dansles années qui suivent la ménopause, sont considéréescomme un signe d’alarme et elles doivent conduire à laréalisation d’un bilan d’ostéoporose. Les tassements ver-tébraux qui constituent une fracture de la vertèbre, peu-vent se manifester par une douleur vive ou passer inaper-çus. Ils sont à l’origine d’une déformation progressive dela colonne vertébrale.Enfin, plusieurs facteurs de risque sont actuellement éta-blis. Ils peuvent être recherchés par l’interrogatoire à par-tir des questions concernant:– la précocité de la ménopause (45 ans);– les antécédents familiaux d’ostéoporose;– la consommation quotidienne de calcium;– le mode de vie: exercice physique, consommation en

alcool et tabac;– la consommation régulière de médicaments tels que les

glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes, l’hépa-rine, les agonistes de GnRH.

Prévention des complications de l’ostéoporose

Elle consiste chez les patients ostéoporotiques à limiter lasurvenue d’une fracture par la réduction des chutes, enparticulier chez les personnes âgées. Des conseils de bonsens sont utiles, ils concernent la fixation au sol des tapis,le chaussage adéquat, la suppression des obstacles, etc.

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CE QU’IL FAUT RETENIR

OstéoporoseC’est une maladie multifactorielle qui évolue silencieusement.Elle se traduit par une fragilisation de l’os responsable d’un ris-que fracturaire accru.Deux types d’ostéoporose sont reconnus:– l’ostéoporose de type I ou postménopausique;– l’ostéoporose de type II ou sénile.Les antiostéoporotiques sont actifs sur les carences responsablesd’une augmentation de la dégradation de l’os: carence hormo-nale de la ménopause par la supplémentation œstrogénique, ouinsuffisance vitaminocalcique au cours du vieillissement par desapports suffisants de vitamine D et/ou calcium. Ils sont encoreactifs par une forte inhibition de l’activité des ostéoclastes grâceà l’administration des bisphosphonates ou du raloxifène.Les critères de choix varient avec la sévérité de la maladie etavec l’âge du patient ou encore ses facteurs de risque. La sup-plémentation hormonale (17 b-estradiol) est efficace à la méno-pause pour freiner la perte osseuse. Elle l’est encore à distancede la ménopause. Lorsque la perte osseuse est avérée, les bis-phosphonates, le raloxifène, le strontium constituent le traite-ment de choix. Lorsqu’il s’agit d’une ostéoporose sévèreassociée à une ou plusieurs fractures le tériparatide est indiqué.

L’optimisation posologique nécessite la mesure à distance de ladensité minérale osseuse pour apprécier l’efficacité du traite-ment mais aussi la bonne observance. Certains marqueurs bio-logiques pourraient jouer un rôle utile dans l’évaluation de laréponse au traitement. La posologie de la supplémentationœstrogénique sera modifiée en fonction des signes cliniques.L’optimisation de l’administration cutanée des œstrogènes etde l’administration orale des bisphosphonates nécessite uneinformation précise. La prévention de l’iatropathogénie con-cerne particulièrement la supplémentation hormonale qui estcontre-indiquée dans toute pathologie mammaire.

Ostéomalacie

Elle se caractérise par une accumulation anormale de tissuostéoïde non calcifié.La prévention est réalisée par des apports extérieurs suffisantsen calcium et en vitamine D. Le traitement fait appel à l’admi-nistration de vitamine D (D2 ou D3 en cas de fonctions hépa-tique et rénale normales; 25 hydroxy-vitamine D en casd’insuffisance hépatique sévère; 1 hydroxy- ou 1,25 hydroxy-vitamine D en cas d’insuffisance rénale).

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ÉTUDE D’UN CAS CLINIQUELes valeurs normales des constantes biologiques figurent en annexe.

Une femme âgée de 62 ans, très active, se plaint àson médecin traitant de ressentir une douleur lombairehaute la confinant au lit depuis 3 jours. La douleur necède pas après une automédication par 3 g de paracé-tamol quotidiens. La douleur est apparue alors qu’ellese penchait en avant pour brancher un appareil ména-ger. L’interrogatoire retrouve la notion d’une méno-pause précoce et chirurgicale à l’âge de 41 ans. Untraitement hormonal substitutif (THS) associant unœstrogène et un progestatif a été suivi correctementpendant deux ans, puis arrêté par la patiente à caused’une prise de poids excessive qu’elle a attribuée autraitement. Le THS a été relayé par l’association d’ungramme de calcium et de 800 UI de vitamine D3 parjour. Les apports calciques alimentaires de la patientesont évalués à 1 500 mg par jour. L’examen clinique neretrouve pas d’anomalie neurologique. Les radiogra-phies objectivent une fracture-tassement cunéiformeapparemment bénin de la vertèbre L1. Le bilan biolo-gique ne retrouve pas de syndrome inflammatoire.

1. La prise en charge thérapeutique de la patientedans les années qui ont suivi son intervention chi-rurgicale de castration semble-t-elle correcte?

2. Pour répondre à cette nécessité de la prise en chargeprécoce de cette patiente, parmi les propositionssuivantes, la (les) quelle(s) de ces attitudes voussemble(nt) justifiée(s)?

a) La supplémentation calcique.b) La supplémentation vitaminique D.c) La supplémentation hormonale.d) Un traitement par le raloxifène.e) Un traitement par les bisphosphonates.

3. Parmi les propositions suivantes concernant laprise en charge de la fracture-tassement vertébralede la patiente, la ou lesquelles sont correctes?

a) Une densitométrie.b) Un traitement antalgique par le port d’un corset rigide

moulé.c) Un traitement par le raloxifène.d) Un traitement par les bisphosphonates.e) Un traitement par le tériparatide.

1. Cette patiente a subi une ménopause précoce qui justi-fie une prise en charge thérapeutique pour éviter unefragilisation osseuse et donc un risque de fracture.

2. c)a), b) Les apports calciques et vitaminiques D sont éven-

tuellement conseillés chez la femme après la méno-pause. Une ration calcique de 1 500 mg est recomman-dée chez la femme ménopausée. Une supplémentationvitaminique D est également utile, en particulierl’hiver pour éviter la survenue d’une insuffisance en25-OH vitamine D, forme de réserve de la vitamine D,notamment chez les patients peu exposés aux rayonssolaires. La supplémentation vitamino-calcique chezcette patiente ne se justifie pas dans la mesure où saration alimentaire calcique est suffisante, et peu expo-sée au risque d’insuffisance vitaminique D.

c) La supplémentation hormonale est, compte tenu del’âge de la patiente et l’absence de facteurs de risque,l’attitude appropriée. Cependant, la durée de 2 ans esttrès insuffisante pour obtenir un effet favorable sur l’os.

d), e) Les traitements curateurs par le raloxifène, les bis-phosphonates ne se justifient pas chez la femme aprèsla ménopause, en dehors d’une fracture spontanée, oud’une masse osseuse basse mesurée par densitométrie.

3. a), b), c), d), e)La survenue d’une fracture, d’un tassement vertébralchez une femme ménopausée est l’une des complica-tions fracturaires typiques de l’ostéoporose et ellenécessite un traitement curatif.

a) L’évaluation de la masse osseuse par densitométriepermet de déterminer la sévérité de la maladie. Ellesera utile secondairement pour apprécier l’efficacitédu traitement.

b) Un traitement antalgique par une contention lombairepeut également être envisagé si le tassement est trèsdouloureux.

c) Le traitement par le raloxifène est efficace sur les frac-tures-tassement vertébrales (en revanche pas sur lesfractures périphériques), il est donc indiqué dans cettesituation.

d) Le traitement par les bisphosphonates est préconisé encas de fractures vertébrales ostéoporotiques (au mêmetitre que le raloxifène ou le ranélate de strontium), enassociant les précautions qui permettent d’éviter lesœsophagites ou les gastralgies, et qui permettentd’optimiser leur biodisponibilité. Ils sont administréstoutes les semaines, mois ou trimestres.

e) Enfin, la parathormone, en fonction de la densitomé-trie, peut être proposée compte tenu du risque de nou-velles fractures vertébrales. Cependant, elle n’est rem-boursée qu’à partir de deux fractures vertébrales.

QUESTIONS

RÉPONSES

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