31 p-mrs muscolo scheletrico glicogenolisi e glicolisi metabolismo ionico trasporto del pi nel...
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31P-MRS muscolo scheletrico
Glicogenolisi e glicolisi
Metabolismo ionicoTrasporto del Pi nel mitocondrio
Efflusso di H+ dal citosol
Respirazione mitocondriale
pH intracellulare (citosolico)[Mg2+] libero del citosol
G ATP idrolisi
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ATP + H2O ADP + Pi functional ATPases
PiPCr [ADP]
PCr + ADP + H+ Cr + ATP Creatine kinase
PCr + H2O Cr + Pi sum
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Stress metabolico
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Esercizio muscolare
Respirazione mitocondriale
Glicogenolisi
Trasporto del Pi nel mitocondrio
Glicolisi
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PCr + ADP + H+
Cr + ATP
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6.70
6.80
6.90
7.00
7.10cy
toso
lic p
H
60 1200recovery time (s)
rest
work recovery
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Recupero dall’esercizio
Respirazione mitocondriale
Glicogenolisi
Trasporto del Pi nel mitocondrio
Glicolisi
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60 120 180 24000
40
20
10
30
Tempo di recupero (s)
(uni
otà
arb
itra
rie M
RS
) PCrLivello a riposoa
b ultimo livello di lavoro
Y = a (1 – e )-
TC
t
TC = 26 s
[PC
r]
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PC
r (m
M)
Glycolytic test
0
10
CUFF ON OFF
REST RECOVERY30
20
WORK
9630 15time (min)
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60 120 180 24000
40
20
10
30
Recovery time (s)
MR
S a
rbitr
ary
units
Pi resting level
b last level of work
Y = b e -
TC
t
TC = 28 s
[Pi]
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6.70
6.80
6.90
7.00
7.10cy
toso
lic p
H
60 1200recovery time (s)
rest
work recovery
minimum pH
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PCr + ADP + H+
ATP + Cr
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ATP + Cr PCr + ADP + H+
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6.70
6.80
6.90
7.00
7.10cy
toso
lic p
H
60 1200recovery time (s)
rest
work recovery
418 J/min
270 J/min
minimum pH
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La velocità di recupero di PCr e di Pi sonoinversamente proporzionali al valore di pH
carrier mitocondriale di Pi(rate limiting)
Driving force: gradiente di pH (pH 8.0 matrice; pH 6.0 citosol)
bassa KM for HPO42-
Affinità del Carrier:(pK2 = 6.68)
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6.2 6.4 6.6 6.8 7.0Minimum pH
0
20
60
40
80T
C P
i (s)
(ra
te o
f PC
r re
cove
ry)
Reference range(95% confidence interval)
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calf muscle 31P MRS in DMD/BMD carriers
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Condizioni per la valutazione della velocità di recupero di PCr dall’esercizio
pH minimo minore di 6,90
Eccesso di substrati:
Alto ADP (> 60 M)Alto Pi (> 25 mM)Alto O2 (iperemia)
__________
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6.2 6.4 6.6 6.8 7.0Minimum pH
0
20
60
40
80T
C P
Cr
(s)
(ra
te o
f PC
r re
cove
ry)
Reference range(95% confidence interval)
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6.2 6.4 6.6 6.8 7.0Minimum pH
0
20
60
40
80T
C P
Cr
(s)
(ra
te o
f PC
r re
cove
ry)
Reference range(95% confidence interval)
mtDNA mutation at bp 117788
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0
6.2 6.4 6.6 6.8 7.0Minimum pH
20
60
40
80T
C P
Cr
(s)
(ra
te o
f PC
r re
cove
ry)
Reference range(95% confidence interval)
case 1
case 2case 3
before training
after training
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Chronic Progressive External Ophtalmoplegia (CPEO) mtDNA deletion/s (Cox deficit), RRF
Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) 11778 bp mtDNA mutation (Complex I)
Mitochondrial myopathy (MM) mtDNA deletion/s (Cox / SDH deficit), RRF
Mitochondrial encephalomyopathies MEMMELAS (3243 mtDNA mutation (tRNA-leu), RRF, SCR deficit,)MERRF (Myoclonal epilespsy w. RRF) - 8993 mtDNA mutation (tRNA-lys), RRF
mitochondrial cytopathies
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CPEO (Cox deficit) control
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normal control MELAS patient
PCr
Pi
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2 3 4 5 76
resting Pi (mM)
patients
controls
reference values (95% confidence interval)
4.822.43
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60 120 180 24000
40
20
10
30
Recovery time (s)
PC
r re
cove
ry
(M
RS
arb
itrar
y un
its) Control
TC = 38s; pH = 6.58
TC = 58s; pH = 6.62
CPEO (Cox deficit)
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6.2 6.4 6.6 6.8 7.0Minimum pH
Reference range(95% confidence interval)
0
20
60
40
80
TC
PC
r (s
) (r
ate
of P
Cr
reco
very
)
100
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Multiple logistic regression applied to two independent indicators:
1. [Pi] at rest,
2. rate of PCr recovery
PrD (probability of disease) = 1 + e -(0.538 * Ds + 4.312 P – 23.729)
1
Ds = rate of PCr recovery (sec) P = [Pi] at rest
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Rest only 15/31 48.4 %
Recovery only 26/31 83.9 %
Assessment conditionMuscle abnormality
revealed by 31P-MRS
Analysis by multiple logistic regression 31/31 100.0 %
SENSITIVITY 100%; SPECIFICITY 100%
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HEADACHE(over 120 patients studied)
(brain – occipital lobes)
Complicated migraine 2.91 + 0.25 39.5
Migraine with aura 3.73 + 0.30 55.3
Migraine withot aura 3.39 + 0.30 50.3
Cluster headache 3.54 + 0.36 52.1Healty volunteers 4.45 + 0.27 83.7
[Phosphocreatine] (mM)
Phosphorylation potential (mM-1)
Failure of mitochondrial energy transductions in the brain of all patiens with headache is a favouring background for the triggering of headache
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HEADACHE(over 120 patients studied)
skeletal muscle (gastrocnemius)
The rate of PCr recovery after exercise is a measure of mitochondrial funtionality
dashed area defines the reference interval
Failure of skeletal muscle energy tranductions lead us to put forward the hypothesis that headache is a systemic disease primarely involving energy metabolism
A = MS; B = MwA; C = MwoA; D = CH
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Glicogenosi muscolari
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McArdleUDPG PLD
glycogen
glucose-1-P
glucose-6-P
fructose-6-P
fructose-1,6-P
glycerldehyde-3-P (2)
3-P-glyceroyl phosphate (2)
3-P-glycerate (2)
2-P-glycerate (2)
Phosphoenolpyruvate (2)
Pyruvate (2)
Lactate (2)
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Deficit di PFKUDPG PLD
glycogen
glucose-1-P
glucose-6-P
fructose-6-P
fructose-1,6-P
glycerldehyde-3-P (2)
3-P-glyceroyl phosphate (2)
3-P-glycerate (2)
2-P-glycerate (2)
Phosphoenolpyruvate (2)
Pyruvate (2)
Lactate (2)
patient control
No pH variation during work and recovery
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Deficit di PGAMUDPG PLD
glycogen
glucose-1-P
glucose-6-P
fructose-6-P
fructose-1,6-P
glycerldehyde-3-P (2)
3-P-glyceroyl phosphate (2)
3-P-glycerate (2)
2-P-glycerate (2)
Phosphoenolpyruvate (2)
Pyruvate (2)
Lactate (2)
controllo paziente
No pH variation during work and recovery
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Valutazione dell’effetto della terapia
trattamento con CoQ pazienti con citopatie mitocondriali
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Reference range
6.5 6.7 7.1
minimum pH
6.9
TC
PC
r (s
)
20
40
80
60
100
0
6
7
9
51
23
4
108
oral CoQ (150 mg/day)for 6 months
Mitochondrialmyopathies
![Page 46: 31 P-MRS muscolo scheletrico Glicogenolisi e glicolisi Metabolismo ionico Trasporto del Pi nel mitocondrio Efflusso di H + dal citosol Respirazione mitocondriale](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070306/55161ab055034694308b5710/html5/thumbnails/46.jpg)
31P MRS
Abnormal
BLOOD ANALYSISBiochemistry, molecular geneticMUSCULAR BIOPSY Histochemistry, biochemistry, molecular genetic
Normal
Symptoms and clinical examination suggesting
metabolic myopathy
31P MRS
Diagnosis confirmation
Therapy follow-upAssessment of evolution
Screening of families
Bicycle exercise test Ischaemic test
EMG