38. tumorile sistemului nervos - umfiasi.ro de medicina... · 38. tumorile sistemului nervos -...

38. Tumorile sistemului nervos

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie.

Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se referă la un grup heterogen de neoplazii caracterizate printr-o largă varietate de comportamente clinice şi modalităţi evolutive, de la cele rapid letale (ex. glioblastom) la cele cu evoluţie lentă sau potenţial curabile (ex. astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].

EPIDEMIOLOGIE Tumorile SNC reprezintă mai puţin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebrale reprezintă 2% din toate neoplaziile), dar determină circa 2% din totalitatea deceselor prin cancere; la copii reprezintă al doilea cancer ca frecvenţă. Incidenţa este de 4-5 cazuri/100.000 locuitori/an), 80% fiind localizate la creier (dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) şi 20% la nivelul măduvei. Incidenţa totală anuală a neoplasmelor cerebrale primare este de 9.5 cazuri/100.000 de locuitori [2]. Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structură: creier, meninge, glandă hipofiză, craniu, eventual ţesut embrionar rezidual. Sunt în relaţie cu vârsta, prezentând două vârfuri de frecvenţă, unul în perioada copilăriei şi altul către vârstele de 50-70 ani [4].

ETIOLOGIE Deşi etiologia majorităţii tumorilor SNC este necunoscută, au fost identificaţi unii factori de risc implicaţi: • sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) şi tip II (22q12), boala von

Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2 (5q21), sindromul Li-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoasă (9q34, 16p13), sindromul carcinoamelor bazale nevoide (9q22.3)

• radiaţiile ionizante • infecţia cu virusul uman al imunodeficienţei (HIV) Rolul altor factori, cum ar fi substanţele chimice edulcorante din băuturile sintetice sau telefoanele mobile, în etiologia glioamelor rămâne speculativ [5,6].

HISTOLOGIE Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate din neuroectodermul primar, din elementele de suport şi învelişurile cerebrale. Sistemul de clasificare elaborat de către OMS în 1993 (şi actualizat în anul 2000) este bazat pe histologie şi gradul de malignitate, utilizând patru asemenea grade (Tabel 1): • Tumori gliale: astrocitoame low grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame • Oligodendroglioame • Ependimoame (< 2%) • Meduloblastoame (la copil) • Tumori primitive neuroectodermale (PNET)

• Tumori extra-axiale: meningioame [7]

I. Glioamele maligne

EPIDEMIOLOGIE Glioamele reprezintă 45-60% dintre toate tumorile SNC, având o incidenţă de 5-7 cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vârstă, incidenţa maximă încadrându-se între decadele V şi VI de viaţă. Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale (supratentorial), şi 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic (subtentorial) şi al măduvei spinării.

HISTOLOGIE Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. În categoria tumorilor „benigne” sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele şi glioamele bine diferenţiate. Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite şi prezintă grade foarte variabile de malignitate, care reflectă tranziţia fluidă de la benign (grad I) la înalt malign (grad IV). Grading-ul histologic este bazat pe următoarele caracteristici microscopice: densitate tumorală, extensie celulară, grad de polimorfism nuclear, grad mitotic, proliferare endotelială, hemoragie şi necroză tumorală (Tabel 1). Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezintă trăsături morfologice şi imunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea în foiţa neuroectodermică (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale şi nevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+). Glioamele maligne (în special glioblastoamele) sunt considerate glioame difuze, fiind extrem de invazive în ţesuturile din jur; celulele tumorale pot fi prezente uneori până la > 4 cm distanţă de marginea macroscopică a tumorii. Glioamele multifocale sunt rareori întâlnite (5%). Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11]. În subgrupul glioamelor maligne sunt incluse: • glioblastomul multiform (grad OMS IV) • astrocitomul naplazic ( OMS, grad III) • oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III) • oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10]. TABEL 1. Clasificarea OMS a glioamelor şi gradului de malignitate Tipul tumoral Grad OMS

Astrocitoamele infiltrative Astrocitomul II Protoplasmatic Fibrilar Gemistocitic Astrocitomul anaplazic (AA) III Glioblastomul multiform (GBM) IV Astrocitomul cu celule gigante Gliosarcomul

Oligodendroglioamele Oligodendroglioamele II Oligodendroglioamele anaplazice III

Oligoastrocitoamele mixte Oligoastrocitoamele II Oligoastrocitoamele anaplazice III

Ependimoamele II Ependimomul anaplazic III

DIAGNOSTIC Simptomatologia tumorilor cerebrale variază în funcţie de sediu, dimensiuni şi agresivitate, putând fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive, motorii sau mixte) sau ale sindromului de hipertensiune intracraniană (HIC). Examenele CT şi IRM identifică astrocitoamele ca leziuni primare în substanţa albă. Astrocitoamele high grade (grad III şi IV) captează obişnuit substanţa de contrast şi se asociază cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.

STADIALIZARE Stadializarea TNM nu este aplicabilă în varianta clasică (AJCC/UICC) la majoritatea tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive şi nu diseminează la ganglionii limfatici şi la distanţă. În practică se utilizează o stadializare în funcţie de extensia tumorală locală (Tabel 2) [13]. Mijloacele de stadializare includ investigaţiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dacă repetarea imagisticii este necesară pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la 24-48 ore după chirurgie. Puncţia lombară şi evaluarea altor organe nu sunt necesare ( recomnadare ESMO 2007)(10). TABEL 2. Clasificarea glioamelor T1 tumoră < 5 cm, limitată la un sediu T2 tumoră > 5 cm, limitată la un sediu (în tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm) T3 invazia ventriculilor cerebrali T4 invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorială

PROGNOSTIC Factorii prognostici mai importanţi în glioame sunt: • gradul histologic de malignitate • vârsta pacientului (gradul de diferenţiere scade direct proporţional cu vârsta) • starea generală la momentul diagnosticului 50% dintre toate glioamele astrocitice sunt glioblastoame, tumori care prezintă cel mai nefavorabil prognostic (supravieţuire mediană 9-15 luni). Prezenţa necrozei are un impact predictiv decisiv, în timp ce glioamele de grad redus, cu o componentă oligodendroglială > 50% prezintă un prognostic ceva mai favorabil (supravieţuire mediană 2-4 ani). Datorită caracterului infiltrativ, rezecţia chirurgicală singură nu este suficientă pentru a vindeca pacienţii, însă tumorile sunt rezistente la radioterapie şi chimioterapie. [9,12] Analiza statusului de metilare a enzimei 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferaza (MGMT) este un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal®). Pacienţii cu status metilat al MGMT trataţi cu temozolomid prezintă un avantaj de supravieţuire de 9 luni comparativ cu cei cu status nemetilat al MGMT (supravieţuire mediană 21.7 vs. 12.7 luni) [16].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul tumorilor cerebrale primare este atât simptomatic cât şi radical. Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezecţia chirurgicală, radioterapia adjuvantă şi, la unii pacienţi selectaţi, chimioterapia.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Indicaţiile (relative) ale rezecţiei glioamelor diferă în funcţie de localizarea tumorală, simptomele preoperatorii şi diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei în ameliorarea prognosticului acestor tumori este controversat. Rezecţia chirurgicală a glioamelor cerebrale este indicată la pacienţii la care:

• se poate preconiza fără morbiditate semnificativă • ameliorează simptomele preoperatorii (cefalee, tulburări senzitivo-motorii, sindrom de

hipertensiune intracraniană) • ar putea ameliora prognosticul pe termen lung Chirurgia radicală nu este posibilă în majoritatea cazurilor, datorită limitelor tumorale difuze. Rezecţia tumorală extensivă este utilă pentru diminuarea volumului tumoral în spaţiile limitate, ameliorarea calităţii vieţii, creşterea duratei remisiunii, şi contribuie esenţial la creşterea speranţei de viaţă [17]. Glioamele low grade Rezecţia totală, ori de câte ori este posibilă, este principalul scop al intervenţiei chirurgicale, şi ameliorează supravieţuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low grade sunt descoperite la pacienţi cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea în vedere atât vindecarea crizelor comiţiale, cât şi rezecţia cât mai completă a tumorii. Glioamele high grade (maligne) Rezecţiile extinse ameliorează calitatea vieţii şi statusul de performanţă al pacienţilor, prin reducerea efectului de masă, a edemului şi a consumului de corticosteroizi. Ablaţia totală aduce un beneficiu de supravieţuire, în timp ce rezecţia parţială nu s-a dovedit superioară rezecţiilor limitate sau intervenţiilor în scop bioptic. Din aceste motive, majoritatea neurochirurgilor tentează rezecţii maximale, concomitent cu protejarea ariilor cerebrale critice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiază de aportul tehnicilor stereotaxice.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) poate fi utilizată postoperator sau ca tratament de primă linie, şi este un standard actual de tratament. • În glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II) RT postoperatorie (DT 54 Gy)

se recomandă dacă rezecţia chirurgicală a fost incompletă, deşi nu a fost demonstrat un avantaj de supravieţuire.

• Glioblastoamele tind în general să recidiveze la 4-6 luni după rezecţia radicală macroscopic; în aceste situaţii, RT postoperatorie creşte supravieţuirea mediană cu 12 luni (de la 20 la 36 săptămâni) faţă de tratamentul simptomatic. Pentru marea majoritate a pacienţilor cu glioame high grade beneficiul obţinut prin RT este temporar, fiind urmat inevitabil de recidivă, progresie şi deces [18].

Practica curentă în glioamele high grade este administrarea de RT externă (DT 30 Gy în 30 fracţii, 6 săptămâni) pe un volum limitat cuprinzând tumora şi 2-5 cm în jur. Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienţii care au urmat cure scurte de RT (ex. DT 30 Gy în 10 fracţii) şi cei cu RT prelungită (ex. DT 55-60 Gy în 30 fracţii). Până în prezent, creşterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat ameliorarea rezultatelor [19].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil răspund perioade lungi de timp la chimioterapia (CHT) cu asociaţia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinzând să fie mai responsive decât astrocitoamele difuze. CHT adjuvantă a demonstrat un avantaj de supravieţuire modest la pacienţii cu astrocitoame anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vârsta, histologia sau statusul de performanţă sunt utili, dar nu suficienţi pentru selectarea pacienţilor care ar putea beneficia de chimioterapie. Rezultatele chimioterapiei în glioamele maligne sunt relativ nesatisfăcătoare până în prezent. Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapia rămâne controversat. Ambele opţiuni pot fi utilizate atât în adjuvanţă, cât şi în paliaţie la pacienţii care prezintă recidive, cu rezultate

aproximativ similare (Tabel 2). Pacienţii cu status de performanţă depreciat nu prezintă nici un beneficiu prin asocierea CHT. • Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (în glioblastoamele multifocale cresc

supravieţuirea mediană de la 38 la 51 săptămâni), procarbazina şi temozolomid. • Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazină, lomustin [CCNU], vincristin),

ce a obţinut rate de răspuns durabil în 50% dintre glioamele maligne şi poate ameliora supravieţuirea la anumiţi pacienţi [20].

• Temozolomid (Temodal®, TMZ) este indicat în glioblastoamele recidivate, dar poate fi folosit ca primă linie în absenţa procarbazinei şi nitrozureelor, deşi nu prezintă o activitate semnificativă în aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care să justifice utilizarea temozolamid post-RT în astrocitoamele anaplazice. Tratamentul va fi continuat până când progresia bolii devine evidentă sau pentru un maximum de 12 cicluri. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), şi se va avea în vedere profilaxia infecţiei cu Pneumocystis carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].

• Irinotecan prezintă o oarecare activitate la pacienţii cu glioblastoame multiforme recidivate ( rate de răspuns de la 0% la 17%, similară cu alţi agenţi în linia II-a).

Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia

• Actual, la pacienţii diagnosticaţi cu glioblastom, cu status de performanţă bun, se recomandă administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT, care determină regresia tumorală şi creşterea supravieţuirii cu 2.5 luni faţă de pacienţii cu RT singură (supravieţuirea la 2 ani creşte de la 10% la 26%).

• Asocierea concomitentă a radioterapiei cu temozolamid este noul standard de terapie. Studiul- pilot iniţial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducţie cât mai extinsă sau biopsia urmată de radioterapia standard focală (30 x 2 Gy) cu TMT administrat concomitent pe întreaga durată a iradierii, administrat zilnic, cu aproximativ o oră înaintea RT sau dimineaţa, în zilele fără RT. Au fost urmate de 6 cicluri adiţionale, lunar de TMZ. În cursul RT, doza TMZ administrată a fost de 75mg/m², apoi după RT, s-au administrat adjuvant sau ca menţinere TMZ, doze standard de la 150 la 200 mg/m² x 5 zile la fiecare 28 de zile (24).

• La pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea în postoperator a CHT cu protocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fi benefică [21].

TABEL 3. Chimioterapia tumorilor cerebrale Monoterapia BCNU 200 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 8 săptămâni (Dmax cumulativă 1500 mg/m2) BCNU 80 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni. CCNU 120 mg/m² P.O. ziua 1 Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni. Temozolomid 150 mg/m² P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. La ciclurile ulterioare, dacă nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc până la 200 mg/m². PCV standard CCNU 110 mg/m² P.O. ziua 1 Procarbazina 60 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21 Vincristin 1.4 mg/m² (Dmax 2 mg) I.V. zilele 8,29 Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni, 6 cicluri. PCV intensificat CCNU 130 mg/m² P.O. ziua 1 Procarbazina 75 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21

Vincristina 1.4 mg/m² (fără doză limită) I.V. zilele 8,29 Se repetă la fiecare 6 săptămâni. Chimio-radioterapia Temozolomid 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-42, ulterior RT DT 60 Gy în 30 fracţii ulterior Temozolomid 150-200 mg/m² P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni, începând la 28 zile după terminarea RT (6 cicluri).

Tratamentul sistemic: Noi agenţi

Pentru a deţine un rol mai mare în tratamentul tumorilor primare cerebrale, chimioterapia aşteaptă descoperirea unor noi agenţi anticanceroşi. Noile terapii care ţintesc receptorii factorilor de creştere, semnalele de transducţie celulară, angiogeneza, invazia tumorală sunt în prezent în curs de studiu în tumorile cerebrale ( tabel 8)(36)..

TABEL 8. Noii agenţi terapeutici în glioame Imatinib (Glivec) Inhibitor a receptorului kinazic a factorului de creştere derivat din plachete (PDGF) Geftinib (Iressa) Inhibitor a receptorului kinazic a EGF Erlotinib (Tarceva) Inhibitor a receptorului tirozinkinazic a EGF Tamoxifen Inhibitor a proteinkinazei C Thalidomida Inhibitor a factorului tumoral angiogenetic Retinoizi Agent de diferenţiere Fenilactat Agent de diferenţiere Vatalanib (TK787 ) Inhibitor a angiogenezei Vandetinib ( ZD6474) Inhibitor de angiogeneză Cilengitide Inhibitor de integrine Temserolimus Inhibitor a căii rapamycin Everolimus inhibitor de rapamycin Enzastaurin Inhibitor de proteină C kinază Bevacizumab inhibitor de VEGF Cetuzimab Inhibitor de tirotinkinaza

Totuşi, pe baza datelor actuale pare puţin probabil ca inhibitorii de semnal bioogic prezintă activitate anticanceroasă suficientă pentru a schimba aistoia naturală a acestor tumori. Asociaţiile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenţii citooxici sau radioterapia) necesită a fi investigate.

Tratamentul simptomatic

Tratamentul simptomatic se focalizează asupra îmbunătăţirii funcţiei neurologice a pacientului. Principalii agenţi utilizaţi sunt anticonvulsivantele şi corticosteroizii. Anticonvulsivantele Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienţii care prezintă crize epileptice la momentul diagnosticului. Cel mai utilizat este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) şi acidul valproic (750-1500 mg/zi). Titrarea concentraţiei serice a medicamentului utilizat permite un control maximal al simptomatologiei. Corticosteroizii Reduc edemul peritumoral, efectul de masă şi presiunea intracraniană, ameliorând cefaleea şi simptomele de lateralizare. Datorită acţiunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat este dexametazona (doza de atac – 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h – poate fi ulterior ajustată pentru un control simptomatic optim). Utilizarea cronică a corticosteroizilor poate fi asociată cu complicaţii, cum ar fi: hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, starea hiperosmolară non-cetozică, câştigul ponderal, insomnia, miopatia steroidiană, osteoporoza, tulburări afective. Doza de corticosteroid se va reduce cât mai rapid în momentul începerii unui tratament cu intenţie de

radicalitate. Majoritatea pacienţilor vor întrerupe consumul de steroizi în momentul în care vor termina iradierea craniană completă. TRATAMENTUL BOLII RECIDIVATE • Recidiva după chirurgie şi/sau radioterapie trebuie tratată per primam simptomatic, cu

steroizi (dexametazonă 8 mg x 3-4/zi) şi diureză osmotică (ex. manitol 20%). • Numai în anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecţie chirurgicală şi/sau brahiterapie

stereotaxică. • Chimioterapia paliativă poate fi recomandată numai în funcţie de statusul de performanţă,

vârstă şi dorinţa pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este superioară monoterapiei, se poate iniţia tratamentul cu derivaţi de nitrozuree alternativ cu temozolomid.

• Asociaţia Bevacizumab ( 10mg/Kgc) şi irinotecan ( 125mg/m²), cicluri la 2 săptămâni reprezintă un tratament eficace în glioblastoamele multiforme recidivate ( supravieţuirea generală la 6 luni de 77%) cu toxicitate moderată (38).

Astrocitoamele grad II şi III recidivate pot fi tratate prin citoreducţie chirurgicală, radiochirurgie sau chimioterapie. În general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de terapie şi participarea pacienţilor în studii clinice cu noi medicaţii este o alternativă recomandată actual [23].

REZULTATE Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rămâne invariabil nefavorabil, fie pe termen scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele. Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezintă un grup de tumori dificil de tratat, cu o speranţă de viaţă medie de 10-12 luni. Pacienţii diagnosticaţi cu glioblastoame multiforme (GBM), cea mai letală neoplazie (gradul IV în clasificarea OMS) prezintă supravieţuire mediană de la 8 la 12 luni. Pacienţii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul III în clasificarea OMS) prezintă un prognostic mai bun, dar speranţa medie de viaţă actuală este de 24-36 luni. Odată ce aceste tumori recidivează, supravieţuirea fără boală este redusă la 6-8 luni pentru GBM şi la 12-16 luni pentru AA, iar supravieţuirea medie este 4 luni pentru ambele, în ciuda tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II prezintă o supravieţuire mediană de la 9.8 la 16.7 luni, iar cele de grad OMS III de 3.9 luni. Chirurgia singură este capabilă să obţină o supravieţuire mai lungă (supravieţuire medie de 3-4 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieţuirea cu 3-4 luni, în timp ce asocierea CHT cu nitrozuree la cele două modalităţi convenţionale prelungeşte supravieţuirea medie la 12 luni. La sfârşitul primului an, circa 20% din pacienţii cu glioame maligne rămân în viaţă, iar după 2 ani, numai 10% [35].

URMĂRIRE Urmărirea este adaptată necesităţilor pacienţilor. Deoarece vindecarea nu poate fi obţinută, urmărirea regulată la intervale fixe nu este rezonabilă. [10]. Urmărirea pacienţilor va consta din evaluarea clinică cu atenţie particulară la funcţiile neurologice, convulsii, simptomele echivalente convulsiilor şi consumul de corticosteroizi. Consumul de corticosteroizi trebuie întrerupt cât mai curând posibil. Evenimentele venoase trombotice survin frecvent la pacienţii cu tumori nerezecabile sau recidivate. Testestele de laborator nu sunt indicate decât în cazul când pacienţii primesc chimioterapie ( hemoleucograma) sau medicaţie anticonvulsivantă ( sânge, testele hepatice).

II. Astrocitoamele circumscrise ASTROCITOMUL PILOCITIC Astrocitoamele pilocitice reprezintă o entitate clinică distinctă, care survine la copii şi adultul tânăr (de unde şi denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai frecventă formă de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloasă. Aceste tumori prezintă un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent chistice cu priză crescută de substanţă de contrast. • Tratamentul presupune rezecţia chirurgicală (de elecţie), care poate fi curativă (după

rezecţia completă, rezultatele sunt excelente). • Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe câmpuri focale. • La copii foarte tineri se recomandă CHT (nitrozuree, procarbazină, ciclofosfamid,

vincristin, săruri de platină, etoposid), dacă simptomatologia impune un tratament imediat. Supravieţuirea depinde de localizare şi extensia rezecţiei. Ratele de supravieţuire mediană sunt de 80% la 10 ani şi de 70% la 20 de ani [25,26]. XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFIC Este o tumoră rară (> 1% din toate tumorile astrocitice), a copilului şi adultului tânăr. Prezintă expresia imunohistochimică a markerilor neuronali, dar este o tumoră care ţine fundamental de celulele gliale astrocitice. Cea mai frecventă localizare este lobul temporal, unde apare frecvent ca leziune chistică superficială, care afectează leptomeningele; ca urmare se prezintă frecvent la debut cu convulsii. • Capacitatea rezecţiei chirurgicale de a obţine margini de rezecţie libere reprezintă cel mai

puternic factor predictiv pentru supravieţuirea fără boală şi cea generală. Această tumoră prezintă o evoluţie relativ favorabilă comparativ cu astrocitomul difuz. Indicele mitotic tumoral crescut şi prezenţa necrozei au fost cel mai puternic asociate cu frecevenţa recidivei şi supravieţuirii. Foarte rar, aceste tumori pot să progreseze spre neoplazii high grade, însă factorii determinanţi ai acestei transformări nu sunt cunoscuţi [13,26]. ADENOMUL PITUITAR Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante. Tumorile secretante determină acromegalie (hormon de creştere, STH), infertilitate, galactoree (prolactină, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH); sunt microadenoame (< 1 cm), dar se pot vizualiza la examenul IRM. Tumorile nesecretante sunt tipic macroadenoame (> 1 cm) şi determină hemianopsie bitemporală (compresiunea chiasmei optice), apoplexie hipofizară (hemoragie intratumorală), sau hipopituitarism. • Terapia micro- şi macroadenoamelor constă în rezecţie chirurgicală prin abord

transfenoidal. • Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar tumorile

secretante de factori de creştere cu somatostatină sau analogi (Octreotid). • Tumorile recidivate necesită radioterapie [13, 27]. NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR) Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibulară a nervului cranian VIII. Sunt tumori cu creştere lentă, numai 1/3 ating dimensiuni măsurabile la 5 ani de observaţie. Rareori se poate constata degenerescenţa sarcomatoasă. Neurinoamele de acustic bilaterale fac parte din tabloul de neurofibromatoză tip II. Simptomele de debut constă din hipoacuzie, tinitus şi tulburări de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente pot cauza areflexie facială,

pareză facială, disfagie şi ataxie. Diagnosticul este uşor în examinarea IRM (masă tumorală care captează substanţă de contrast, localizată în canalul acustic). Alegerea tratamentului şi prognosticul depind de extensia defectului de auz şi/sau de prezenţa bilaterală a tumorilor. • Opţiunile de tratament cuprind abstenţia terapeutică şi observaţia periodică, rezecţia

chirurgicală sau iradierea focală cu radiochirurgie [26,28].

PROGNOSTIC Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu celule gigante şi astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezintă entităţi diferite de astrocitomul difuz, caracterizate de un pattern de creştere relativ circumscris şi cu un prognostic favorabil (supravieţuire mediană de 5-15 ani); cei mai mulţi pacienţi decedează prin transformarea malignă a tumorii primare [8,15].

III. Oligodendroglioamele

EPIDEMIOLOGIE Oligodendroglioamele (ODG) bine diferenţiate şi anaplazice sunt tumori gliale care se găsesc exclusiv în emisferele cerebrale şi reprezintă 4-15% din toate glioamele. Incidenţa maximă se întâlneşte între decadele a IV-a şi a VI-a de viaţă.

HISTOLOGIE ODG provin din oligodendrocite sau celulele producătoare de mielină, şi survin în asociaţie cu astrocitoamele şi tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de malignitate (grad OMS II), dar pot fi şi anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de pierderea heterozigozităţii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p şi 19q, care se corelează cu chimiosensibilitatea şi un prognostic mai bun.

DIAGNOSTIC Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii şi prezintă o tendinţă mai crescută de hemoragie (circa 10% dintre pacienţi). ODG sunt mai frecvente în lobul frontal şi temporal, particular în cortexul insular. O caracteristică radiologică este tendinţa de a forma calcificări intratumorale [1].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul optim pentru aceste tumori rămâne controversat, dar în linii mari este similar cu cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu nu necesită tratament imediat (supravieţuire mediană 15 ani), însă toate ODG high grade necesită iniţierea terapiei la momentul diagnosticului (supravieţuire mediană 5 ani). Sunt recomandate următoarele opţiuni terapeutice: • Dexametazona şi medicaţia anticonvulsivantă urmăresc controlul simptomelor. • Rezecţia tumorală agresivă (completă, sau cel puţin maximă posibilă) reprezintă

tratamentul de elecţie în ODG. • Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe câmpuri limitate (involved field) conferă

un avantaj în termenii duratei scurte (6 săptămâni, faţă de 12-24 luni cu chimioterapie), cu menţinerea pe termen lung a controlului [30].

• Chimioterapia (CHT) adjuvantă obţine rate de răspuns în jur de 50%, între care un număr mare de răspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori cerebrale ale adultului; pot fi tratate cu asociaţia de procarbazină, lomustin, vincristin (protocol PCV, de elecţie) sau temozolomid, dar şi alte citostatice prezintă o anumită eficacitate

terapeutică (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid şi etoposid). În ODG de grad III, CHT poate fi administrată fie înaintea radioterapiei pe câmpuri limitate (involved field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine tolerat (40% leucopenie, 15% trombocitopenie severă, 40% neuropatie indusă de vincristin). Ratele de răspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar în ciuda lor CHT adjuvantă cu acest protocol nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii. Temozolomid determină rate de răspuns de 26% când este utilizat în cazul tumorilor oligodendrogliale recidivate şi este o opţiune de tratament. În ciuda absenţei dovezilor, numeroşi clinicieni recomandă utilizarea iniţială a temodal ca tratament de primă linie la pacienţii cu ODG cu deleţia 1p/19p.

• Chimio-radioterapia adjuvantă a fost comparată în două studii de fază III cu RT singură la pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de tumori cu un profil genetic particular (pierderea alelelor 1p şi 19q), care prezintă un prognostic mai bun după tratamentul asociat chimio-radioterapic, fiind mai puţin agresive.

Recomandare ESMO 2005/2007: „Oligodendroglioamele prezintă aparent un prognostic ceva mai bun decât alte glioame. Particular, pacienţii cu deleţia cromozomului 1p şi 19q au un prognostic favorabil şi răspund mai bine la chimioterapie. Totuşi, analiza deleţiei 1p/19q nu se recomandă actual de rutină şi nu influenţează decizia terapeutică iniţială. La pacienţii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B)” [10].

IV. Ependimoamele

EPIDEMIOLOGIE Ependimoamele reprezintă 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o incidenţă maximă bimodală: primul vârf la vârsta de 6 ani, al doilea între 30-40 ani. Peste 70% dintre aceste tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai frecvente la copii decât la adulţi.

HISTOLOGIE Sunt tumori neuroepiteliale cu creştere lentă, dezvoltate din celulele ependimare care mărginesc sistemul ventricular şi canalul spinal, deci în calea de circulaţie a lichidului cefalo-rahidian (LCR).

DIAGNOSTIC Întrucât neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic şi stadializare trebuie să includă un examen IRM al encefalului şi o puncţie-citologie lombară.

PROGNOSTIC Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt: • vârsta < 3 ani • histopatologia anaplazică • rezecţia incompletă • absenţa radioterapiei postoperatorii Ependimoamele spinale prezintă o evoluţie mai bună decât cele cerebrale, iar cele supratentoriale rezultate mai bune decât cele infratentoriale.

PRINCIPII DE TRATAMENT

• Tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, atât în ependimoamele de grad OMS II cât şi în cele de grad III. Ablaţia este de cele mai multe ori incompletă, datorită localizării profunde a acestor tumori. Pacienţii cu rezecţie tumorală cât mai completă supravieţuiesc mai mult decât cei cu rezecţie subtotală sau numai cu biopsie.

• Radioterapia pare să aducă un beneficiu în termenii supravieţuirii, dar induce o morbiditate semnificativă (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul LCR

apare în 8-30% din cazuri, nu există un standard pentru mărimea câmpului de iradiere. Riscul de diseminare în LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale şi de aceea specialiştii recomandă iradierea întregului ax craniospinal atunci când examenele paraclinice evidenţiază prezenţa celulelor maligne la nivelul LCR, sau la pacienţii cu tumori infratentoriale high grade chiar în absenţa acestora.

• Rolul chimioterapiei (CHT) în ependimoame nu este clar definit. A fost demonstrat răspunsul la agenţi precum lomustin (CCNU), etoposid şi derivaţii de platină, dar CHT adjuvantă este administrată numai la pacienţii tineri, cu scopul evitării iradierii craniene.

• Cel mai frecvent, CHT este administrată în boala progresivă sau recidivată după eşecul chirurgiei şi RT şi prezintă numai un impact modest. În studii nerandomizate, au fost folosiţi ca agenţi nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina, prednison. Cisplatin a prezentat răspunsuri până la 50% în studii de fază II, iar regimul CCNU cu vincristin a conferit un beneficiu de supravieţuire.

• CHT cu carboplatin, vincristin şi ifosfamid prezintă o oarecare activitate la copiii cu ependimoame.

• Protocolul cele mai frecvent utilizat derivă din protocolul Pediatric Oncology Group (POG) cu ciclofosfamid, vincristin şi cisplatin (Tabel 4).

TABEL 4. Asociaţii chimioterapice în ependimoame (protocolul POG) Vincristin 1.6 mg/m² (0.065 mg/kg, Dmax 1,5 mg/m2) I.V. (bolus) zilele 1,8 Ciclofosfamid 1600 mg/m² (65 mg/kg) I.V. (perfuzie 30’) ziua 1 Se repetă în ziua 29 (2 cicluri). apoi: Cisplatin 100 mg/m² (4 mg/kg) I.V. (perfuzie 6h) ziua 1 Etoposid 160mg/m² (6.5 mg/kg) I.V. zilele 3,4 Se repetă după efectuarea a încă 2 cicluri cu vincristin şi ciclofosfamid.

Ependimoamele bine diferenţiate, inclusiv cele mixopapilare, sunt frecvent curabile. Opţiunile de tratament standard sunt: • Intervenţie chirurgicală, dacă tumora este rezecabilă în totalitate. • Intervenţie chirurgicală urmată de RT, dacă există sau se bănuieşte existenţa unui reziduu

tumoral postoperator În cazul recidivei apărute după intervenţia chirurgicală, pacienţii pot fi reoperaţi şi iradiaţi (dacă nu au primit anterior RT), sau vor fi consideraţi candidaţi pentru CHT pe bază de nitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de răspuns biologic. Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, în funcţie de localizarea şi extensia bolii. Frecvent, dar nu în mod obişnuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic mai rău decât cele bine diferenţiate. Ependimoblastomul prezintă prognosticul cel mai nefavorabil. • Tratamentul standard constă în intervenţia chirurgicală urmată de RT. • Sunt în desfăşurare studii care investighează aplicarea CHT înainte, în timpul şi post-RT. În cazul recidivei, pacienţii vor fi consideraţi candidaţi pentru un trial clinic cu CHT bazată pe compuşi nitrozureici, citostatice noi şi modificatori de răspuns biologic [31].

V. Meningioamele

HISTOLOGIE Meningioamele sunt tumori ale meningelor, cu originea (presupusă) în celulele arahnoidiene. După clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt împărţite în: gradul I (clasic), grad II (atipic) şi III (anaplazic sau malign).

Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluţia rapidă (index mitotic: > 20 mitoze / câmp microscopic 10x) şi franc malignă, similară mai ales cu cea a sarcoamelor, dar şi cu cea a carcinoamelor sau melanoamelor (pot da metastaze la distanţă!). Circa 90% dintre meningioame sunt tumori cu creştere lentă (low grade), dar chiar şi acestea sunt considerate „biologic maligne” deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil, datorită localizării. Meningioamele asimptomatice care sunt descoperite incidental nu necesită tratament.

PRINCIPII DE TRATAMENT Opţiunile de tratament standard constă în: • intervenţie chirurgicală radicală – marginile de rezecţie libere asigură un interval mai lung

de supravieţuire fără boală • intervenţie chirurgicală urmată de RT (DT 54 Gy/30 fracţii, cu planning 3D), dacă există

sau se bănuieşte existenţa unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia bazei craniului sau a sinusului venos), sau la pacienţii cu recidivă după o intervenţie anterioară.

• RT intraoperatorie (DT 13-18 Gy), oferă o rată de control crescută la 10 ani. • CHT adjuvantă trebuie recomandată mai ales în cazurile de meningiom malign cu tendinţă

de recidivă după intervenţii chirurgicale succesive şi RT. Hidroxiureea, interferonii şi agenţii antiprogestativi nu au demonstrat beneficii [32].

• Pacienţii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi consideraţi candidaţi pentru trial-uri clinice care evaluează brahiterapia interstiţială, radiosensibilizatorii, hipertermia sau radioterapia intraoperatorie asociată cu RT externă pentru îmbunătăţirea controlului local şi/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de răspuns biologic administraţi după RT.

PROGNOSTIC Factorii asociaţi cu recidivele postoperatorii sunt rezecţia incopletă, vârsta sub 40 de ani, sexul masculin şi prezenţa anaplaziei.

VI. Meduloblastoamele

EPIDEMIOLOGIE Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvoltă la vârste < 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare ocazional şi la adult (1% din tumorile pacienţilor cu vârste > 20 ani). Cele mai multe meduloblastoame apar la nivelul fosei cerebrale posterioare şi au o puternică tendinţă de diseminare prin intermediul LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie LCR şi mielografie) este pus la 30% din pacienţi în momentul diagnosticului. Spre deosebire de celelalte tumori cerebrale, metastazele pot apare în 5% din cazuri.


• Intervenţia chirurgicală este prima intenţie de tratament. Există o corelaţie directă între extensia bolii şi supravieţuire, şi majoritatea pacienţilor, indiferent de gradul de radicalitate a rezecţiei, recidivează atunci când chirurgia nu este asociată cu alte modalităţi terapeutice.

• Câştigul spectaculos de supravieţuire este datorat în mare parte dezvoltării RT. Se recomandă iradierea întregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmată de un boost la nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).

• Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat până la DT 40 Gy. Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor trataţi cu RT agresivă este de 50-60%.

• În mod curent, CHT nu joacă un rol major în tratamentul meduloblastoamelor. Singurele citostatice active în monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR 78%), etoposid (RR 60%) şi BCNU (RR 33%); asociaţiile care s-au dovedit active sunt PCV (RR 62%) şi MOPP (RR 45%, actual abandonată). Frecvent, se recomandă un protocol pediatric similar cu cel utilizat în cazul ependimoamelor (etoposid, cisplatin, ciclofosfamid vincristin), obţinându-se rezultate bune la copii cu afectarea bazei craniului după rezecţii subtotale.

La pacienţii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de celule stem autologe poate fi benefică (răspunsuri variabile, de la 30 la 60%). În ciuda răspunsurilor terapeutice promiţătoare, efectul este tranzitor şi nu determină un avantaj concret în supravieţuirea pe termen lung. • Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului constă în intervenţie chirurgicală

urmată de iradiere craniospinală la pacienţii cu prognostic favorabil. • Pentru pacienţii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate adăuga un tratament

citostatic.

VII. Craniofaringioamele

EPIDEMIOLOGIE Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la nivelul regiunii selare sau supraselare. Apar cu precădere la copii (5-10% din toate malignităţile primare intracraniene ale copilului).

DIAGNOSTIC Simptomatologia este dominată de compresiunea chiasmei optice sau axului hipotalamo-pituitar de către tumoră. Prezenţa calcificării chistice chiasmatice supraselare este patognomonică pentru diagnosticul de craniofaringiom.


• Tratamentul optim este rezecţia chirurgicală completă, după care recidivele sunt foarte rare. Nu este necesară terapia adjuvantă.

• Dacă rezecţia nu poate fi completă şi riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate recurge la RT adjuvantă (rate de control comparabile sau superioare faţă de cele dobândite prin chirurgia optimă singură.

• Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitară (fosfor radioactiv), radiochirurgia stereotaxică şi chimioterapia intachistică (bleomicin) [33].

PROGNOSTIC Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea severă, evenimentele adverse intraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vârsta < 5 ani.

VIII. Limfoamele primitive ale SNC

EPIDEMIOLOGIE Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea sub denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare, reprezentând doar 1.5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot apare mai frecvent la indivizii imunodeprimaţi, în special după efectuarea unui transplant sau în SIDA. Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profundă la nivelul substanţei albe, 60% fiind supratentoriale; localizarea oculară este întâlnită în 5-20% din cazuri.



• Intervenţia chirurgicală bioptică permite diagnosticul de certitudine; rezecţiile mai extinse nu determină un beneficiu pentru supravieţuire.


Radioterapia prezintă un răspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidivează. • Iradierea cerebrală totală (whole brain radiation therapy) determină rate de răspuns în 90%

din cazuri, dar supravieţuirea mediană după RT singură este de 12-18 luni. • Aproximativ 25% din limfoamele cerebrale primare au diseminări la nivel LCR. Există

câteva rapoarte asupra unor supravieţuiri de lungă durată după iradierea întregului ax craniospinal.

• Utilizarea RT (tipul de intervenţie, fracţionarea dozei) va trebui clarificată în studii clinice. • Radioterapia poate fi utilizată ca tratament de salvare la pacienţii care recidivează. •


CHT a fost administrată numai în studii mici, nerandomizate. • Principalii agenţi activi în limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin,

6-mercaptopurina, prednison şi ACNU. Pacienţii trataţi cu regimul CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi supravieţuiri. Au fost semnalate răspunsuri şi pentru regimurile cu dexametazonă, citarabină high dose, cisplatin, metotrexat high dose administrat înaintea iradierii, regimul PCV post-radioterapie, regimul CVP înaintea RT asociat cu administrare de citozin-arabinozină (ara-C) după iradiere sau pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieţuirea mediană după CHT singură este de 30-44 luni, şi este practic nulă la 5 ani [34].

• Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high dose şi citostaticele care trec bariera hemato-encefalică (BHE).

• Administrarea intratecală (I.T.) de citostatice (metotrexat şi ara-C) este rezonabilă numai la pacienţi cu afectare meningeală. RT complementară prealabilă, utilizată frecvent în trecut, a fost abandonată datorită riscului crescut de leucoencefalopatie (> 50% după dozele mari de metotrexat).

TABEL 5. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale BCNU 80 mg/m2 I.V. ziua 1 Metotrexat 15 mg I.T. ziua 1 Metotrexat 1500 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) ziua 2 Leucovorin rescue 30 mg/m2 I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h şi 78h după metotrexat Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-8 Dexametazonă 8 mg x 3/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

PROGNOSTIC Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezintă prognosticul cel mai nefavorabil (în special la pacienţii imunodeprimaţi); din acest motiv, tratamentul ar trebuie oferit în cadrul studiilor clinice. Ratele de răspuns variază între 80 şi 90%, supravieţuirea mediană între 32 şi 54 luni, iar cea la 5 ani între 30-40%. Limfomul SNC primar la pacienţii imunodeprimaţi Tratamentul pacienţilor care dezvoltă un limfom SNC primar după efectuarea unui transplant prezintă câteva particularităţi. La majoritatea acestor pacienţi, cauza este infecţia cu virus

Epstein-Barr (EBV), ce determină o limfoproliferare policlonală benignă pe care sistemul imun deficitar nu o poate controla, cu probabilitatea de apariţie a unei clone maligne. Dacă diagnosticul este precoce, înaintea apariţiei clonei maligne, iniţierea tratamentului cu imunostimulatoare şi antivirale poate determina remisiunea completă a bolii.

IX. Tumorile germinale cerebrale

EPIDEMIOLOGIE Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezintă 1% din toate tumorile intracraniene şi sunt localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale şi supraselare (30-40% din toate tumorile pineale sunt germinoame). TG intracraniene se dezvoltă în primele trei decade de viaţă şi toate – cu excepţia teratoamelor – sunt maligne.

HISTOLOGIE Există două tipuri de bază: • germinoame (similare cu seminoamele, foarte radiosensibile) • non-germinoame (teratoame, carcinoame de sinus endodermal, coriocarcinoame şi tumori

cu histologie mixtă, relativ radiorezistente).

DIAGNOSTIC Simptomele sunt în relaţie cu structurile pineale de vecinătate invadate: • hidrocefalia obstructivă: cefalee, greţuri, vărsături, letargie • pareză de nervi cranieni: upward-gaze, diplopie Creşteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina umană corionică (βHCG) şi fosfataza alcalină placentară (PLAP) sunt întâlnite mai frecvent în non-germinoame, la fel ca şi în cazul tumorilor germinale testiculare.

STADIALIZARE Deoarece TGC diseminează rapid la nivelul nevraxului, toţi pacienţii necesită o stadializare completă, inclusiv examenul IRM cerebral şi al măduvei spinării, examinarea citologică a LCR şi determinarea AFP, βHCG şi LDH în LCR.



• Chirurgia reprezintă primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie completă. Rezecţia completă reprezintă terapia curativă pentru teratoamele mature.

• Dacă rezecţia nu este posibilă, biopsia este necesară pentru diagnosticul histologic. • Microchirurgia infratentorială supracerebeloasă sau supratentorială sub lobul occipital se

utilizează pentru stabilirea diagnosticului şi practicarea rezecţiei în tumorile radiorezistente.


• Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gy pe tumoră şi 26 Gy pe sistemul ventricular.

• Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, în asociaţie cu chimioterapia sistemică.

• TGC non-germinoame sunt iradiate după chimioterapie. • Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24 Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de 54-60

Gy pe tumoră.

• Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinală cu 54-60 Gy pe ventriculi şi 35 Gy pe măduva spinării.


Chimioterapia (CHT) este utilizată ca tratament primar pentru TGC non-germinale, deşi contribuţia acesteia rămâne neclară. • Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate în TG testiculare: cisplatin,

etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, în dozele preconizate în tumorile germinale extragonadice.

PROGNOSTIC Supravieţuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT în cazul germinoamelor. Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame şi mixte.

METASTAZELE CEREBRALE

EPIDEMIOLOGIE Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult: apar ca rezultat al diseminării hematogene, la 10-30% dintre pacienţii cu cancer în cursul vieţii, şi sunt descoperite în 25-40% din cazuri la necropsie. Metastazele cerebrale sunt mai puţin frecvente la vârstele pediatrice, afectând circa 3% dintre copiii cu tumori solide aparent localizate şi 7% dintre cei cu boală metastatică cunoscută. Cancerele de sân şi cele bronho-pulmonare sunt neoplasmele care metastazează cel mai frecvent la nivelul SNC (aproximativ 10% din pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici prezintă metastaze cerebrale la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltând metastaze în timpul evoluţiei bolii). Metastazele de melanom, carcinom testicular şi renal sunt rare (în ciuda tendinţei mari de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenţei scăzute a tumorilor primare. Pacienţii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare non-pulmonare au o incidenţă de 70% a metastazelor pulmonare. Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare şi în consecinţă, potenţial curabile prin tratament local [19]. TABEL 6. Riscul de metastazare cerebrală în funcţie de neoplazie Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) > 80% Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 25-30% Melanomul > 50% (50-75% la autopsie) Cancerul renal 5-10% Cancerul mamar 10-20% Cancerul de testicul 8-15% Coriocarcinomul 10-15%

DIAGNOSTIC Examen clinic Semnele şi simptomele clinice depind de localizarea formaţiunii şi sunt asemănătoare cu cele întâlnite în alte leziuni cerebrale înlocuitoare de spaţiu. Există însă câteva simptome specifice care permit diagnosticul. • Crizele comiţiale focale / generalizate reprezintă primul simptom acuzat în momentul

diagnosticului la 15-20% din pacienţi. Metastazele de melanom prezintă o incidenţă a comiţialităţii de 50%, probabil datorită naturii lor hemoragice.

• Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumătate dintre pacienţi, includ hemipareza, afazia sau deficitele de câmp vizual.

• Cefaleea este prezentă la circa 50% dintre pacienţi; este în general refractară la tratament şi asociată altor simptome.

• Aproape 75% din pacienţi prezintă tulburări ale stării de conştienţă sau funcţiilor cognitive. • Unii pacienţi cu metastaze cerebrale multiple prezintă tulburări senzoriale, ca singură

manifestare a bolii metastatice, şi sunt uneori diagnosticaţi greşit ca având o encefalopatie de natură metabolică.

Investigaţii paraclinice Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizează prin examen computer tomografic (CT) sau imagistică în rezonanţă magnetică (IRM). Numărul metastazelor cerebrale identificate este înalt dependent de modalitatea de explorare imagistică utilizată. • IRM este mult mai sensibilă şi de aceea va fi primul examen indicat în cazul unui pacient

suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune în evidenţă numărul nodulilor metastatici sau invazia leptomeningeală (sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima examinare şi la pacienţii cu simptome spinale sau radiculare. Uneori definirea tuturor leziunilor necesită doze duble de substanţă de contrast.

• Dacă IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al metastazelor cerebrale la majoritatea pacienţilor, deşi poate uneori neglija leziuni mici sau tumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). În consecinţă, indicaţia operatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie susţinută obligatoriu de examenul IRM.

• Tipul histologic al metastazei orientează în general asupra localizării tumorii primare. Totuşi, 5-13% din pacienţi prezintă diseminări cerebrale cu sediu primar neprecizat.

STADIALIZARE Orice pacient cu metastaze cerebrale se găseşte în faza diseminată (stadiul IV) şi stadializarea nu se foloseşte decât atunci când rezecţia chirurgicală este posibilă iar extensia bolii este necunoscută.

PROGNOSTIC Pentru cea mai mare parte a pacienţilor cu metastaze cerebrale, supravieţuirea medie este de numai 4-6 luni după RT pe întregul encefal (whole brain). Totuşi, unii pacienţi (vârsta sub 60 ani, o metastază cerebrală solitară, fără/cu semne limitate de diseminare neoplazică, cu tumori primare care pot răspunde la tratament) prezintă un prognostic mai bun şi de aceea necesită un tratament mai agresiv (metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxică), obţinându-se supravieţuiri medii de peste 40 săptămâni.

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul metastazelor cerebrale este atât simptomatic, cât şi cu intenţie curativă.


Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare şi în consecinţă potenţial curabile prin tratament local. • Chirurgia este recomandată în metastazele unice sau în număr limitat (maxim 3-4), posibil

asociată cu RT externă, stereotaxică sau implantarea de microcapsule radioactive. Metode chirurgicale uzuale sunt trepanaţia, excizia microchirurgicală, puncţia formaţiunilor chistice, chirurgia de şunt; la nivelul coloanei vertebrale se poate practica laminectomie sau rezecţii de corp vertebral cu stabilizare (fixare definitivă) [8].


Radioterapia cerebrală totală • Radioterapia cerebrală totală (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,

tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar şi secundare. Prin această tehnică, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrată pe întreg creierul şi pe meninge, prin două câmpuri laterale opuse. Ameliorarea rapidă a simptomelor neurologice (şi scăderea neurotoxicităţii tardive) s-a observat la 60-90% dintre pacienţii trataţi (mai ales dacă s-au utilizat doze totale crescute cu hiperfracţionare), ceea ce susţine utilizarea RCT la majoritatea pacienţilor, pe baza factorilor prognostici [7].

• Radiochirurgia stereotaxică (RCS) a determinat în ultima decadă progrese semnificative în tratamentul tumorilor cerebrale. RCS este o tehnică de iradiere care utilizează o singură fracţie de iradiere cu megavoltaj administrată direct pe o ţintă terapeutică discretă, identificată într-un spaţiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de accelerator liniar sau gamma knife cu surse de cobalt, la intersecţia fasciculelor (focal point).


Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractivă, deoarece permite tratarea concomitentă a metastazelor multiple şi a tumorii primare. Chimioterapia (CHT) are însă un rol limitat în tratamentul metastazelor cerebrale, nedovedindu-şi eficacitatea în tratamentul adjuvant după operaţie sau radioterapie. Această lipsă de eficacitate se datorează dificultăţii de concentrare adecvată în tumori a citostaticului, a prezenţei BHE (deşi examenele CT şi IRM pun în evidenţă o permeabilitate crescută a acesteia la nivelul metastazelor cerebrale) şi a instaurării rezistenţei la pacienţii pretrataţi. • Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatică este

esenţială. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame microcelulare, coriocarcinom, cancer mamar) pot răspunde la terapia sistemică. Mono- sau polichimioterapia va fi aleasă în funcţie de activitatea sa asupra tumorii primare.

• Mai multe studii tind să acrediteze rolul temozolomid în tratamentul metastazelor cerebrale. Astfel, administrarea de temozolomid (150 mg/m², zilele 1-5, la fiecare 4 săptămâni) la pacienţii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze cerebrale, trataţi anterior, determină o supravieţuire mediană de 6.6 luni (faţă de 3.5 luni fără acest tratament).

• Administrarea de temozolamid ( 75mg/m2) concomitent cu radioterapia în globlastoame tinde să devină actual un standard terapeutic.

METASTAZELE LEPTOMENINGIENE Tratamentul metastazelor leptomeningiene include: • RT paliativă pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei de craniu cu pareze de nervi

cranieni) • CHT intratecală (metotrexat, citozin-arabinozină sau thiotepa) TABEL 7. Chimioterapia intratecală (I.T.) în metastazele cerebrale Metotrexat 12 mg/m2 (Dmax 15 mg) I.T. x 1-2/săptămână până ce examenul

citologic indică absenţa din LCR a celulelor tumorale, ulterior x 1/lună (terapie de menţinere)

Citozin-arabinozină 50 mg I.T. ziua 1 Se repetă la fiecare 2 săptămâni (prezintă avantajul unor administrări mai rare) Se asociază cu corticoizi orali (dexametazonă 4 mg x 2/zi în zilele 1-5). Thiotepa 12 mg I.T. ziua 1

Se poate administra la pacienţii care nu răspund la metotrexat sau citarabină; T1/2 foarte redus al thiotepa la nivel LCR poate însă compromite eficacitatea acestui citostatic.

Complicaţiile CHT intratecale includ arahnoidita şi leucoencefalopatia. Mielosupresia este rară, dacă pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru prevenirea toxicităţii hematopoietice medulare se administrează acid folinic (10 mg P.O. x 4/zi) cu începere la 24 ore după metotrexat.

Tratamentul simptomatic

• Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al acesteia) reprezintă o componentă frecventă a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta presupune administrarea de dexametazonă 8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6 ore pentru a elimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburările vizuale şi unele simptome neurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie oprit după rezecţia chirurgicală sau după terminarea radioterapiei. Dozele trebuie administrate la nivelele cele mai reduse posibil, cu efecte utile maxime şi efecte secundare minime (hemoragia digestivă, insomnia, modificările cushingoide, miopatia cortizonică, creşterea poftei de mâncare). Dacă există semne clinice de lipsă de răspuns se pot creşte dozele de corticoizi până la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar acestea nu pot fi menţinute perioade mai lungi de 48-72 ore.

• Diureza osmotică este o metodă la care se poate apela în situaţia unei urgenţe, când se scontează pe un efect mai rapid decât cel al corticoizilor. Se administrează manitol 75-100 g (soluţie 15-25%) I.V. în perfuzie rapidă (20-30´), repetată la 6-8 ore interval. Se monitorizează electroliţii şi osmolaritatea serică, aportul hidric, diureza şi greutatea (atenţie la deshidratare!). Diureza osmotică se întrerupe când se obţine ameliorarea semnelor şi simptomelor de edem cerebral; se continuă apoi cu tratamentul corticoid.

• Convulsiile pot surveni la aproximativ 20% dintre pacienţii cu tumori cerebrale. În aceste cazuri se administrează fenitoin 300 mg/zi sau carbamazepină, fenobarbital, acid valproic. De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin, topiramat, vigabatrin) pot fi utilizate în funcţie de experienţa terapeutului. Dacă pacientul continuă să prezinte convulsii se va recurge la asocierea unui al doilea anticonvulsivant. În practica curentă se administrează profilactic anticonvulsivante după biopsie, craniotomie sau în cursul radioterapiei.

• Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greţuri, vărsături, rash cutanat, diplopie dismetrie, ataxie şi disfuncţii hepatice (prin stimularea sistemului monooxigenazic al citocromului P450). Această ultimă complicaţie poate induce creşterea metabolismului anumitor citostatice cu metabolizare hepatică; s-a demonstrat că irinotecan atinge nivele serice de 4 ori mai crescute la pacienţii cu glioame maligne trataţi cu anticonvulsivante.

• Hidrocefalia reclamă de obicei plasarea unui şunt ventriculo-peritoneal. • Simptomele generate de necroza radică a tumorii se pot ameliora sub tratament cu

dexametazonă, dar frecvent este necesară chirurgia de citoreducţie. • Tromboza venoasă profundă apare în 20% din cazurile de pacienţi cu glioame high grade

şi este optim tratată cu anticoagulante (heparine cu GM mică). • Hernia cerebrală este o urgenţă ce necesită tratament prompt prin: ridicarea capului

pacientului de pe planul patului, hiperventilarea până la presiuni parţiale ale O2 de 30 mm Hg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol până la 1g/kg I.V. (obişnuit 50-100g la adult), dexametazonă în doze de peste 100 mg I.V.

Bibliografie 1. Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.

Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.

2. Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134. 3. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer

management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:591-614. 4. Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology and genetics of tumours of the

nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2000:22-26. 5. Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas. Curr Opin Oncol

2003;15(3):197-203. 6. DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &

Wilkins, 2004:321-332. 7. Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4,

and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer Res 8(1):196-201,2002. 8. Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds. Oncology – an evidence based

approach. New York: Springer, 2006:487-527. 9. DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23. 10. Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of malignant glioma.

Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65 şi Ann Oncol 2007; 18, suppl 2: ii69-ii70. 11. Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001:122-156. 12. Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.

Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388. 13. Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.

Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417. 14. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura Tehnopres, 2003:334-347. 15. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:733-

751. 16. Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:

Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1347-1417. 17. Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365. 18. Robustelli della Cuna GR. Neoplasie del’sistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson,

2003:803-835. 19. Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill

Livingstone, 2000:1103-1192. 20. Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J Neur Oncol 1998;40(2):151-

160. 21. Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190. 22. Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol 2006, 17(suppl.10):x191-x1197. 23. Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34. 24. Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed gliblastoma multiforme treated

with concomitant radiation plus temozolamide followed by adjuvant temotolamide. J Clin Oncol 2002; 20: 1375-1382. 25. Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669. 26. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14. 27. Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2091-2100. 28. Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic oligodendroglioma. J Neurooncol

2004;66(3):265-271. 29. Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540. 30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles

& practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2655-2670. 31. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978;19:579-592. 32. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial

tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):711-7. 33. Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996; 7(3):393-423. 34. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Inovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007; vol 21, 4:473- 481. 35. Gersrtner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a

treatment paradigm. J Clin Oncol 2007; 23 ( 16): 2306-2312. 36. Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignaciey: a reality check.J Clin Oncol

2007: 25; 16: 2295- 2305. 37. Stupp R, Heggi Monika E, Gilbert MR, Chakravarti A. Cemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J

Clin Oncol 2007; 25: 4127-4136. 38. Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon II JE et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol

2007 25; 30:4722-4729.

38. tumorile sistemului nervos - umfiasi.ro de medicina... · 38. tumorile sistemului nervos -...

Documents