Rosanna CoppoTorino

Стероидрезистентный нефротический синдром:

проблемы терапии

ГН с минимальными

изменениями

ГНС мезангиальнойпролиферацией

ФСГС

IgMГН

Идиопатический нефротический синдром

При всех этих болезнях стероидная резистентность является важным фактором прогрессирования

кортикостероиды

Nakayama, 2002

WWW.KDIGO.ORG

Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

WWW.KDIGO.ORG

4.1: Установление стероидорезистентности у детей с СРНС

4.1.1: Мы предлагаем минимум 8 недель лечения кортикостероидами для установления стероидрезистентности. (2D)

4.1.2: Дальнейшая диагностика у детей с СРНС (Not Graded):

• диагностическая биопсия почек;

• оценка почечных функций с помощью СКФ и снижения СКФ;

• количественное выделение белка мочи.

CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

(СРНС)

Подоцитопатия

14 типовгенетически

детерминированногостероидрезистентного

идиопатического НС2-5%

всех случаев

Лечение детей и взрослых с идиопатическим

стероидрезистеным НС

Алкилирующие агенты

Cochrane Database Syst Rev 2010

Алкилирующие агенты у детей с идиопатическим стероидрезистентным НС

9 RCTs включено 449 детей: RR персистирующего НС

• Циклофосфамид per os+P

vs Преднизолон RR 1.01 (0.74-1.36)

• IV ЦФА vs oral ЦФА RR 0.09 (0.01-1.39)• Азатиоприн+P

vs Преднизолон RR 1.01 (0.77-1.32)

Отсутствие значительного

эффекта алкилирующих агентов на RR

при персистирующем НС

Лечение и исход заболеванияУ детей и взрослых

с идиопатическим стероидрезистентным НС

АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ

ЦИКЛОСПОРИН

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

WWW.KDIGO.ORG

4.2: Рекомендации по лечению СРНС

4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как начальную терапию у детей с СРНС. (1B)

4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или полного отсутствия протеинурии. (2C)

4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие протеинурии. (2C)

4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов с CNI – терапией. (2D)

CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

(СРНС)

Лечение циклоспорином снижает СКФ

2,40

8,60

3,4

2,1

4,2

1,8

0

5

10

15

Saline CyA

Glomerula volume nl Kf (nl/min mmHg)Kl (ul/min mmHg cmH20)

ЦсA

Мейеровская гипотеза:ЦсА является липофильным и связывает липидный комплекс щелевой диафрагмы, тем самым останавливая потерю белка

Синаптоподин (белок, который стабилизирует актиновый цитоскелет и расположен совместно с

кальцийневрином)

Синаптоподин неустойчив и подвергается лизису катепсином с исчезновением волокон цитоскелета

F actin

synactopodin

P ser / treo binding protein

Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин – связывающим белком поддерживает стабильность F-актина , нормальную структуру

цитоскелета и приводит к отсутствию протеинурии

Dephosphorylation

synactopodin

ser / treo BP

ser / tre

o protease

PKA, CaMKII

calcineurin

cathepsin

sinsin

sinCyclosporin

Cochrane Database Syst Rev 2010Циклоспорин у детей с идиопатическим СРНС

3 RCTs: 49 детей:

RR персистирующего НС

Циклоспорин (ЦсA) vs PL RR 0.64 (0.47-0.88)

Терапия стероидрезистентного НСЦиклоспорин A

Научно обоснованные рекомендации

Терапия Уровень доказательности

Степень Комментарии

MCGLЦиклоспорин (не менее 6 мес)

4 D Возможно объединение

большего числа случаев выявит

большую степень доказательности

FSGSЦиклоспорин (не менее 6 мес)

1 A Эффективный

Пример нефротоксичности ЦсА. Francois H, et al Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61.

При низких дозах ЦсА, он оказывает меньше негативных влияний на функции почек

Meyrier A, Expert Opin Pharm 2005

Длительное лечение ЦсА при СРНС GE-ITALIAN STUDY Adult and Children Ghiggeri

2004

• 55 случаев СРНС

лечение ЦсА

Отмечена ремиссия НС (частичная или полная): 20 пациентов

Длительность наблюдения: 81 месяц

Почечная бипсия после 5 лет терапии:отсутствие тубулярного

или интерстициального фиброза

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

WWW.KDIGO.ORG

4.2: Рекомендации по лечению СРНС

4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как начальную терапию у детей с СРНС. (1B)

4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или полного отсутствия протеинурии. (2C)

4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие протеинурии. (2C)

4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов со CNI – терапией. (2D)

CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

(СРНС)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

WWW.KDIGO.ORG

4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС. (1B)

4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении CNI – терапии:

4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D) или комбинации этих агентов (2D).

4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у детей с СРНС. (2B)

CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

(СРНС)

Стероидная терапия: различные дозы, различные формы

Циклоспорин – поздний ответ, циклоспориновая зависимость, риск токсичности

Другие ингибиторы кальцийневрина:

Такролимус

Стероид-, цитотоксин- и циклоспорин-резистентный тяжелый НС:

терапия спасения

22 ребенка с СРНС

(9 MCD, 11 FSGS, 2 MP)

Tакролимус 0.1 mg/Kg/day (5-10 μg/ml TL)

Tакролимус является эффективным терапевтическим методом лечения СРНС, в том числе для детей, не реагирующих на ЦФ и ЦсA

Полная ремиссия 10/13 устойчивы также к циклофосфамиду(ЦФ)

2/4 устойчивы также к циклоспорину (ЦсA)

Побочные эффекты:диарея и гипертензия (3 отм)

Среднее время достижения ремиссии: 60 дней

Roberti I, Vyas S. Pediatr Nephrol 2010, 25: 1117-24

19 детей с СРНС

(10 ФСГС, 5 др.)

Отдаленный прогноз у детей СРНС, получавших лечение такролимусом

Получена ремиссия:11/19 (58%) , частичная у 6

Среднее время достижения ремиссии : 8 недель

Ремиссия достигнута за время наблюдения у 58%.

Среди детей с ФСГС ремиссия у 50% ,

в 40% нет эффекта, ХПН.

41 ребенок с СРНС

Tакролимус 0.1-0.2 mg/Kg или ЦсА 5-6 mg/Kg в течение 1 года

Альтернирование стероидами и ИАПФ

(10 ФСГС, 5 др)

Через 6 мес достигнута ремиссия:

Tакролимус 85%, ЦсA 80%

RR для обострений после года :

OR 4.5 (Tакролимус лучше)

Только при применении ЦсА обнаруживались

побочные косметические реакции

Стероидная терапия: различные дозы, различные формы

Циклоспорин – поздний ответ, циклоспориновая зависимость, риск токсичности

Другие ингибиторы кальцийневрина:

Такролимус➢ Ингибиторы синтеза пуринов

Микофенолат

Стероид-, цитотоксин- и циклоспорин-резистентный тяжелый НС:

терапия спасения

ММФ и преднизолон при стероидзависимом НС Bagga A Am J Kidney Dis 2003

1 ребенок, ранее получавший преднизолон, oral ЦФ, и сохранявший стероидную зависимость:ММФ 30 mg/Kg/day в течение 2 лет в сочетании с

низкими дозами преднизолона. Длительность наблюдения: 18 мес

75% имели снижение частоты обострений

После отмены - 68% обострений

Частота обострений от 6.6 до 2 ежегодно p<0.0001:

ММФ был эффективен для снижения

курсовой дозы преднизолона

MMФ при стероидрезистентном НС

Author N cases

Regimen Efficacy

Day CJ (Wolverhampt, UK, NDT 2002)

7 adults

MMF (1 gx2) Complete remission 6/71/7 partial r.

Montané (Miami, US, Ped Nephrol 2003)

9childr.

MP pulses (15 mg/kg/week x 4-8)ACE-i/ARBMMF (250-500 mg/m2)

Proteinuria (6-24 months)72% below baselinep<0.01

Mendizabal S (Spain, Ped Nephrol 2005)

275 SRNS

no response to CP and CyAMMF (1200 mg/m2)

1/5 remissionRelapse after withdrawal.

Ulinski (Lyon, Ped Nephrol 2005)

94SRNS

CyA with GFR impairment:2g/1.73 m2

0/4 remissions

При ФСГСMMФ может применяться > 6 мес,

При отмене частота обострений увеличивается

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

WWW.KDIGO.ORG

4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС. (1B)

4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении CNI – терапии:

4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D) или комбинации этих агентов (2D).

4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у детей с СРНС. (2B)

CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ

(СРНС)

Плазмаферез

Стероид-, цитотоксин- и циклоспорин-резистентный тяжелый НС:

терапия спасенияспорадические случаи

Фактор проницаемости (PF)

V.Savin 1993

PF это небольшой анионовый протеин, который соединяется с Прот А и аналогичен иммуноглобулинам

Плазмаферез и иммуноабсорбция протеина А

Dantal et al (N Engl, 1994) При первичном и рецидивирующем ФСГС в трансплантированных почках:

• Эффект часто ограничен по времени с развитием обострений при отмене

• Высокие затраты• Уменьшение приводит к частичному замедлению

прогрессирования ХПН

Рецидив ФСГС в трансплантированные почки

Плазмаферез или иммуноабсорбция Протеина А+ циклофосфамид:70% уменьшение протеинурии

Lyon and Miami Protocol

B – клетки как новая мишень для лечения НС?

Стероид-, цитотоксин- и циклоспорин-резистентный тяжелый НС:

терапия спасенияспорадические случаи

Aнти-CD 20 химерик MoAbРитуксимаб

Rituximab is a

Chimeric Monoclonal Ab:

Mouse IgG variable region

directed against CD20 Ag

+

Human IgG1 constant

region

A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases

Gurvan HM Int Immunopharmacol 2008 Nov

Фармакологические эффекты:

Снижение функции В-лимфоцитов

Снижение экспрессии

Активированных

Т-клеточных маркеров

T-лимфоциты и НСБолезнь ХоджкинаAллергияВирусные инфекцииShaloub’s гипотеза In vitro: проницаемость T-лимфокинов

Фактор проницаемости(часть Ig?)B-клетки, активированные при обострении

B и T взаимодействие

Francois H, Daugas E, Bensman A, Ronco P.Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing minimal change

nephrotic syndrome in the adult Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61.

Rituximab

375 mg/m2 x4

persistent remission

Результаты:

• Эффективен у всех пациентов, у 15/15 пациентов протеинурия отсутствует

• Ремиссия была достигнута у 3/7 пациентов с НС• У 19/22( 85%) другая иммуносупрессивная

терапия была прервана

RTX was repeated in 12 patients who responded, when CD19 count was >1% of total lymphocytes

Мультицентровое исследование (London, Tokyo, Toronto, Turin)

G1) стероидзависимый НС : (28 случаев)Полная ремиссия:61%

G 2) стероидрезистентный НС: (27 случаев)Полная ремиссия: 22%

G3) рецидивы после трансплантации (15 случаев)Полная ремиссия: 40%

Side effects 26%Skin rash,bronchospasm, hypotension

Риттуксимаб > 500.000 наблюдений

Побочные эффекты:

- Аллергические реакции, антихимерные антитела.

0

5

10

15

20

25

30

35

% HA

CA po

sitive

0 3 6 9 12

Токсичность ритуксимаба ипобочные эффекты:

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML)

в 2 случаях СКВ и в 1 ревматоидного артрита, получавших лечение различными препаратами, включая ритуксимаб

2 СКВ, 1 РА, 2 аутоиммун панцитопения/тромбоцитопения7 кл-предш Tx, 26 пуриновых аналогов, 39 алкилирующих агентов

52 лимфопролиферативных расстройств

Немедленная реакция подоцитов

F actin

synactopodin

P ser / treo binding protein

Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин – связывающим белком поддерживает стабильность F-актина , нормальную структуру

цитоскелета и приводит к отсутствию протеинурии

Dephosphorylation

synactopodin

ser / treo BP

ser / tre

o protease

PKA, CaMKII

calcineurin

cathepsin

sinsin

sin

Ингибиторы протеаз?

Новое лечение нефротического синдрома

transcription

viral proteins

viral capsids PROTEASE INHIBITORS

PROTEASE INHIBITORS

ANTI-RETROVIRAL DRUGSHIV

• 6 м, 2 ж

Анамнез НС: 7.2 ± 4.2 лет3 первичных СРНС, 3 вторичных СРНС2 СЗНС

• Предыдущее лечение: – Стероиды, ACTH (8/8)– Циклофосфамид (4/8)– Циклоспорин A (7/8), Такролимус (5/8),

MMFФ(3/8)– Переливание плазмы (3/8)– Ритуксимаб (4/8)

• Средний возраст начала терапии SAQ: 13.5 (7-38) лет

• Средняя продолжительность лечения: 14.7 (6-68) мес

8 пациентов на лечении саквинавиром 30 mg/Kg/day

Повышение уровняЦсА и такролимусаВ крови

CyP450pGpMDR2/3

SAQ is metabolyzed by isoenzyme CYP3A4: modifies CyA and TAC metabolism

SAQ is substrate and inhibitor

Pharmacokinetic interactions

Взаимодействие между саквинавироми ингибиторами кальцийневрина

• Циклоспорин A: 2 mg/kg/day(vs 5 mg/kg/day перед SAQ)до достижения в крови уровня100 ng/ml

• Tакролимус: 0.01-0.06 (в среднем 0.018) mg/kg/day(vs 0.1 mg/kg/day перед SAQ)до достижения уровня в крови 3-5

Средние дозы ингибиторов кальцийневрина при назначении с саквинавиром

Pre-SAQ Post-SAQ0

25

50

75

100

meanreductionof 56%

%

12 months before SAQ Last 12 months with SAQ0

5

10

15

20

25

30

35

p=0.03

Pre-saquinavir Post-saquinavir

Pre

dn

iso

ne

mg

/kg

/mo

nth

Medium dosage of prednisone:

8.4mg/kg/month

Значительное снижение кумулятивной дозы стероидов

Medium dosage of prednisone:

25.2 mg/kg/monthMean

reduction of 63%

Nuclear binding of NF-kB p50- p65 in immortalized human podocytes activated by LPS without or with addition of SAQ 10 and 20 µM.

Nuclear binding of NF-kB p50, p65 in immortalized human podocytes activated by TNFα with or without additionof SAQ10 and 20 µM.

• Ингибитор протеаз SAQUINAVIR

обладающий активностью ингибитора протеосом:

1/2 первичных СРНС

5/5 СЗНС или вторичных СРНС

• Этот препарат был активен при сочетании с ингибиторами кальцийневрина, который позволил уменьшить менее, чем на 1/3 обычную дозу для достижения безопасного уровня в крови.

Заключение

Нечастыеобострения

Преимущества Саквинавира:

гипотезы

Обладает активностью ингибитора протеосом:

повышеннная ингибиция NF-kB в циркулирующих мононуклеарных клетках со снижением синтеза фактора проницаемости (IPS downregulation)

Обладает активностью ингибитора протеосом:

повышенная ингибиция NF-kB в подоцитах приводит к восстановлению ножек.

Основное воздействие на синтез протеинов в подоцитов

saquinavir benefits:hypotheses

Сочетанный эффектс низкими дозами ингибиторов кальцийневрина

и преднизолона

NF-kB- мишень для саквинавира(ингибитора протеаз)

Глюкокортикоиды (GCR binding to p65)Ингибиторы кальцийневрина

(не конкурируют с ингибиторами протеосом& ubiquitinylation)

Преимущества Саквинавира:

гипотезы

saquinavir benefits:hypotheses

Антиретровирусный препарат:противовирусный положительный эффект

при НС?

Преимущества Саквинавира:

гипотезы

Терапию спасенияможно применитьдаже при СРНС

ЦсA, Tакролимус (MMФ)PEРитуксимаб

Новые подходы :Ингибиторы протеазАнтифибротические препараты?

Thank you Grazie

СПАСИБО