40. Cancerul orofaringelui

- epidemiologie - istorie natural - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluie - indicaie terapeutic - principalele asocieri de chimioterapie

CANCERELE CAPULUI I GTULUI Cancerele capului i gtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) i reprezint o varietate larg de boli maligne cu originea n celulele mucoasei tractului aero-digestiv superior [1]. TABEL 1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtului ______________________________________________________________________________ Buze Baza limbii Limb Gingii Planeu bucal Palat Cavitate oral Parotid Glande salivare mari Amigdale Orofaringe Rinofaringe Sinus piriform Hipofaringe Inel Waldayer Cavitate nazal Sinus nazal Glot Supraglot Laringe Ureche mijlocie ______________________________________________________________________________

EPIDEMIOLOGIE Cancerele ORL reprezint 10-15% din totalitatea neoplaziilor (6%) i determin 4-5% dintre toate decesele prin cancer. Incidena brut n rile Uniunii Europene este de 34,6 cazuri/100.000 locuitori/an ( 150.000 cazuri noi) i mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an. Majoritatea pacienilor sunt mai vrstnici de 50 ani iar incidena crete cu vrsta; raportul brbai femei este de 2,5:1 [2].

FACTORI DE RISC

Fumatul crete riscul de cancer ORL de 5-25 de ori. Consumul de alcooluri tari crete riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.

mpreun, fumatul i alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori fa de populaia general. Ali factori: imunosupresia, infecii virale (HPV, EBV cancere de nazofaringe),

expunerea solar prelungit (cancere de buze), ocupaionali (nichel cancere de nazofaringe i etmoid, radiu cancere de antrum nazal, iperit cancere de sfenoid, crom cancere de sinusuri i nazofaringe, rumegu cancere de etmoid), radiaiile (cancere de tiroid i glande salivare), deficitul de vitamina A i marijuana [3].

Conceptul cancerizrii n cmp presupune expunerea prelungit a mucoasei orale i faringiene la carcinogeni, ceea ce favorizeaz apariia i dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei. Exist un risc de 2-6% pe an de apariie a unei a doua neoplazii de sfer ORL,

sincron sau metacron; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieuitorii cancerelor ORL.

ISTORIE NATURAL Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia esuturilor adiacente i metastaze n ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distan sunt rare [3]. Circa 34% din cancerele orale i faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate i 10% se prezint ca boal metastatic [4]. Specificul drenajului limfatic (sistematic i previzibil) mparte regiunea anatomic a capului i gtului n mai multe nivele. Cunoaterea regiunilor de drenaj este important pentru localizarea tumorii primare, mai ales n prezena adenopatiilor cervicale cu punct de plecare neprecizat, precum i n planificarea extensiei rezeciei gtului (Fig. 1). Aceste nivele sunt urmtoarele [5].:

nivelul I ganglionii submentonieri i submandibulari nivelul II ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaia carotidei, i posterior la

marginea posterioar a muchiului sternocleidomastoidian nivelul III ganglionii jugulari mijlocii, aflai n regiunea delimitat superior de osul hioid, i inferior de cartilajul

cricoid nivelul IV ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitat superior de cartilajul cricoid pn la marginea

superioar a claviculei nivelul V ganglionii localizai n triunghiul posterior delimitat anterior de muchiul sternocleidomastoidian,

posterior de muchiul trapez i inferior de clavicul nivelul VI ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid pn la marginea superioar a

manubriului sternal inferior. De notat c metastazele sunt rare la acest nivel n absena metastazelor n regiunile centrale

nivelul VII ganglionii localizai inferior de marginea suprasternal n mediastinul superior.

dup AJCC Cancer Staging Manual, 2002

FIGURA 1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL

DIAGNOSTIC Examenul clinic Anamneza include: istoricul de cancer familial istoricul fumatului (numr de pachete/an, durat, status actual) consumul de alcool (cantitate i tip de buturi) evidenierea altor factori de risc [8]. Simptomele variaz n funcie de localizarea tumoral: cavitate bucal: glosodinie, senzaie de corp strin determinat de o tumefacie/ mic

ulceraie ce sngereaz n cursul traumatismelor minore

Osul hioid

Cartilajul tiroidian

Membrana

Muchiul sterno- cleidomastoidian

VII

orofaringe: odinofagie hipofaringe: disfagie progresiv (iniial intermitent, ulterior permanent) nazofaringe: parez de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7]. Examenul fizic va include: inspecia atent a pielii scalpului, urechilor, nasului i buzelor; palparea regiunii latero-

cervicale, cavitii orale, cercetarea capacitii de deschidere a gurii (trismus), palparea bimanual a limbii i evaluarea mobilitii acesteia, palparea planeului bucal; examinarea atent a nervilor cranieni

examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioar i posterioar, laringoscopie direct sau indirect, etc.) vizualizeaz cavitatea oral/ nazal, nazo-, oro- i hipofaringele, laringele, esofagul cervical i traheea proximal esenial n stabilirea prezenei i extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei

Explorri imagistice (de stadializare) Radiografia pulmonar Echografia de pri moi a capului i gtului (anumite cazuri) Examenul CT recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice. Examenul IRM poate completa examenul CT. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) utilizat tot mai frecvent pentru depistarea

tumorilor inaparente la CT / restanelor tumorale postoperatorii [2,9]. Examen histologic Cnd sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fi diagnosticat i biopsiat la aproximativ 80% dintre pacieni. n restul cazurilor, se recomand biopsia ganglionar [2,6].

Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate i specificitate de aproape 99%), deoarece biopsia chirurgical deschis poate fi detrimental pentru controlul local, crete diseminarea la distan i scade supravieuirea.

90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite de difereniere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se ntlnesc extrem de rar. Carcinoamele mixte, adenoid-chistice i muco-epidermoide provin din glandele salivare [5,6].

STADIALIZARE n 2002, sistemul TNM a fost revizuit de ctre AJCC/UICC pentru a reflecta noile date privind stadializarea, strategiile terapeutice i aprecierea rezultatelor n cancerele ORL. Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comun pentru toate localizrile, cu

excepia cancerelor nazofaringelui Stadiul IV este divizat n trei grupe: boala avansat dar rezecabil (IVA), boala local

avansat nerezecabil (IVB) i boala metastatic (IVC) [10,11]. Pacienii cu boal nerezecabil prezint un prognostic nefavorabil, cu supravieuire de mai puin de 25% dup chimio-radioterapia definitiv. Exist diferite definiii ale bolii nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12].:

Hipofaringe: extensie dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau fixare la spina cervical Laringe: extensie direct la muchi nconjurtori/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotic Cavitate oral: extensie att de mare, nct reconstrucia funcional nu este posibil Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia total recomandat. Amigdal: extensie la regiunea pterigoidian (exprimat clinic prin prezena trismusului) sau dincolo de linia

median a peretelui posterior faringian sau direct n esuturile moi ale gtului. Adenopatii cervicale fixate la vasele gtului (carotid), mastoid, baza craniului sau coloana vertebral cervical.

TABEL 1. Stadializarea general a cancerelor ORL (cu excepia cancerelor de nazofaringe) _________________________________________________________________________________________ T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evaluat To fr evidena tumorii primare Tis carcinom in situ

T1 tumor < 2 cm n diametrul maxim T2 tumor > 2 cm, dar < 4 cm n diametrul maxim T3 tumora > 4 cm n diametrul maxim T4 tumora invadeaz structurile adiacente, definite n funcie de sediul anatomic N (adenopatiile loco-regionale) Nx invazia n ganglionii regionali nu poate fi determinat No fr metastaze n ganglionii regionali N1 metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni 3 cm N2 metastaze n ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii bilaterale sau controlaterale <

6 cm n dimensiunile maxime N2a metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm N2b metastaze multiple n ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm N2c metastaze n ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cm

N3 metastaze n ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cm M (metastazele la distan) Mo absena metastazelor la distan M1 cu prezena metastazelor la distan Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul I T1 No Mo Stadiul II T2 No Mo Stadiul III T1-2 N1 Mo

T3 No-1 Mo Stadiul IVA T1-3 N2 Mo

T4a N0-2 Mo Stadiul IVB orice T N3 Mo

T4b orice N Mo Stadiul IVC orice T orice N M1

PROGNOSTIC

Fr tratament, supravieuirea median este de circa 4 luni. Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul diagnosticului. Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I depete 80%, dar se reduce la 40% n stadiile III-IV. Prezena adenopatiilor palpabile la nivelul gtului scade supravieuirea cu 50%, la aceeai dimensiune a tumorii (T).

Gradul de difereniere (G) prezint o importan prognostic mai redus. Un factor major de risc este existena unui cancer ORL n antecedente. Dup 3 ani,

dezvoltarea unui nou cancer (plmn, alt localizare ORL) devine principala cauz de morbiditate i mortalitate [2,14].

Continuarea fumatului i consumului de alcool crete expunerea la carcinogeni i scade tolerana la tratament. Cu excepia carcinoamelor nazofaringiene i de glande salivare, majoritatea recidivelor survin n primii 2-3 ani dup tratament [13].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalitilor terapeutice depinznd de stadiul i sediul bolii, preferina pacienilor i rezultatul funcional [12]. n general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienii cu cancere ORL n stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor. Pentru mai mult de 60% dintre pacienii cu boal local avansat (stadiul III i IV cu Mo) se recomand combinarea acestor dou opiuni. Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu boal metastatic sau recidivat [2,3,4,5,13].

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia reprezint principala modalitate de tratament al cancerelor ORL. Procedura presupune excizia tumorii primare i a extensiei loco-regionale (invazie local, adenopatii). La nivelul tumorii primare, exereza trebuie s fie complet, cu margini de siguran oncologic de mai muli milimetri n toate direciile. Acest deziderat este relativ

simplu de ndeplinit n cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obinut la tumorile extinse dect cu preul unor dilacerri importante, ce vor necesita intervenii reparatorii (chirurgie plastic) n acelai timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmetic acceptabil i meninerea funciei [3,4,5].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) este la fel de eficace ca i chirurgia ca modalitate unic de tratament n stadiile iniiale de cancere ORL (ex. T1-2). Alegerea tratamentului n aceste stadii depinde de calitatea vieii, rezultatele cosmetice i opiunile terapeutice disponibile n caz de recidiv. n tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociat cu chirurgia. n general RT postoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior i cretere minim a supravieuirii) [11]. Radioterapia postoperatorie Indicaii pacienii cu risc crescut de recidiv:

tumori T4, margini de rezecie nguste (< 5 mm) sau pozitive invazie perilimfatic sau perivascular adenopatii multiple sau voluminoase i/sau cu invazie extracapsular [14].

Tehnic: mare varietate de tipuri de fracionare DT medii de la 50 Gy/3 sptmni pn la 70 Gy/7 sptmni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile) Studiile randomizate privind RT hiperfracionat accelerat ca modalitate primar de tratament n boala local-

avansat au demonstrat creterea controlului local, dar fr sau doar cu o cretere minim a supravieuirii. Tipurile de RT (doz, fracionare, indicaiile de brahiterapie) variaz n funcie de localizarea specific i de tipul

de RT (definitiv sau adjuvant). Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de recidiv

crescut, de la aproximativ 50% la 15%. Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mare precizie n administrarea tratamentului. Tehnicile conformaionale i Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) permit astzi o iradiere adaptat la volumele-int, cu protecia mai bun a esuturilor din jur (dar cu ct etalarea este mai scurt, cu att sunt mai intense reaciile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cu cele obinute prin RT convenional [12,13,14]. Radioterapia preoperatorie Indicaii: pacienii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilitii, precum cele cu

adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate iniial nerezecabile

Tehnic: DT 40-50Gy/4-5 sptmni Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare dect dup RT postoperatorie

[9,11]. Radioterapia definitiv Se recomand n: tumora primar i masele tumorale ganglionare nerezecabile

DT 70 Gy (2 Gy/zi) staiile ganglionare cu risc sczut de invazie

DT 50 Gy (2 Gy/zi)

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Cancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapia citotoxic poate s obin vindecarea; n formele local avansate se poate obine doar ameliorarea supravieuirii, n asociaie cu chirurgia sau radioterapia. Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5-fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin (RR=15-30%), paclitaxel i gemcitabin [6]. Ratele de rspuns globale depesc rar 30-35%, iar supravieuirea la 1 an este < 30%.

Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaii de neoadjuvan, adjuvan (?), paliaie i concomiten cu radioterapia [15].

TABEL 2. Asociaiile de chimioterapie recomandate n cancerele sferei ORL [6]. ______________________________________________________________________________ Neoadjuvan (inducie) concomiten: PF Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5 Se repet la fiecare 3 sptmni. Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8 Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. TPF Docetaxel 75 mg/m2 I.V. ziua 1 Cisplatin 100mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5 Se repet la fiecare 3 sptmni. ______________________________________________________________________________ Paliaia bolii recidivate: Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-4 Se repet la fiecare 3 sptmni. Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15 5-Fluorouracil 2600 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15 Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri). PCF Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 2 5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6 Se repet la fiecare 3 sptmni. TIC/ TIP Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i Ifosfamid 1000 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-3 i MESNA 400 mg/m I.V. nainte de ifosfamid 200 mg/m I.V. la 4h dup ifosfamid Carboplatin AUC 6 I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau Cisplatin 60 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. ______________________________________________________________________________ Paliaia bolii metastatice PF (vezi mai sus) PFL Cisplatin 25 mg/m I.V. zilele 1-5 5-Fluorouracil 800 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6 Leucovorin 500 mg/m I.V. zilele 2-6 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. ______________________________________________________________________________ Paliaia la pacienii cu status de performan depreciat Metotrexat 50 mg/m P.O. zilele 1,(8),15 n caz de mucozit sever se va administra: Leucovorin 15 mg P.O. la 24h dup MTX (4 doze unice la fiecare 6h)

A. Chimioterapia de inducie (primar, neoadjuvant) Tratamentul standard pentru pacienii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fost chirurgia urmat de radioterapie. n ciuda rezeciei chirurgicale adecvate, cu margini negative i a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidena recidivelor locale), ratele de supravieuire la 5 ani la pacienii cu cancere ORL local avansate rmneau n jur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducie a fost preconizat n scopul ameliorrii rezultatelor, reprezentnd cea mai important modificare n terapia carcinoamelor local avansate ale sferei ORL n ultimii 30 de ani [17]. Dup dou decenii de experien se pot formula urmtoarele concluzii asupra utilizrii CHT de inducie n cancerele ORL: determin creterea ratelor de rspuns de la 70% la 90% din cazuri (rspunsuri complete de

la 20% la 50%) la pacienii tratai cu regimuri pe baz de cisplatin poate determina creterea procentelor de conservare a organului, este un factor predictiv de

rspuns la radioterapia ulterioar i poate ameliora calitatea vieii nu a demonstrat o diferen semnificativ statistic n termenii ameliorrii supravieuirii

generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singur rspunsul patologic complet poate fi documentat la 25-60% (circa 2/3) din pacienii cu

rspuns clinic complet; aceti pacieni sunt singurii care prezint un avantaj semnificativ de supravieuire.

frecvena metastazelor la distan (expresia eecului terapiei) este mai sczut [19]. B. Chimio-radioterapia concomitent Chimio-radioterapia este considerat standardul de aur la pacienii cu forme local avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienii cu cancere laringiene. Asocierea va fi rezervat pacienilor cu risc crescut (margini de rezecie histologic pozitive sau foarte apropiate de tumor, 2 ganglioni invadai sau extensie tumoral extracapsular) cu stare general bun, care sunt informai i accept toxicitatea secundar posibil sever [2,3,9]. determin rate de rspuns (RR) de 65-70%, creterea intervalului liber de boal i un

beneficiu de supravieuire la 5 ani de 8% [18]. crete considerabil toxicitatea acut i tardiv, inclusiv rata deceselor asociate la 1% dintre

pacieni (studiul MACH-NC). strategia actual: CHT de inducie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) RT concomitent cu

cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (n special docetaxel: regimul TPF) determin un beneficiu confirmat de supravieuire [18,20].

Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecie pentru asocierea concomitent cu radioterapia la pacienii cu cancere ale sferei ORL, n unul din urmtoarele regimuri:

- high-dose: Cisplatin 100 mg/m I.V., 3 cicluri la fiecare 3 sptmni - sptmnal: Cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal - n perfuzie continu: Cisplatin 40 mg/m + 5-FU 600 mg/m/zi I.V. perfuzie continu, sptmnile 1-6 de RT, i

ulterior alte 2 cicluri. Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca bine tolerate [22].

Carboplatin prezint aceleai proprieti radiosensibilizante i obine RR similare cu asocierea cisplatinRT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractiv este administrarea de carboplatin 100 mg/m (AUC 1.5) I.V. sptmnal [15]. Gemcitabina asociat cu RT determin RR crescute, dar i o cretere apreciabil a toxicitii secundare, n special mucozita i stenoza esofagian. Taxanii singuri sau asociai cu ali ageni concomitent cu RT determin RR de 65%, dar efectele secundare, n special mucozita, sunt problematice. C. Chimioterapia adjuvant Pacienii cu risc redus (margini de rezecie tumoral negative, stadii No-1, fr extensie extracapsular) nu beneficiaz de chimioterapie adjuvant [21]. Chimioterapia adjuvant nu a demonstrat avantaje confirmate n termenii oncologiei bazate pe dovezi [22]. D. Chimioterapia paliativ n cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, n general, pacienilor cu stare general bun, cu leziuni msurabile n progresie, simptomatice, care solicit un tratament (fr a se neglija asocierea unei terapii simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice). Prognosticul pacienilor cu boala recidivat ce nu mai pot fi tratai chirurgical/ radioterapic i al celor cu boala metastatic la distan rmne nefavorabil n ciuda tratamentului chimioterapic paliativ [23]. RR obinute sunt mediocre (15-30%), iar durata rspunsului este de 3-5 luni;

supravieuirea este puin modificat, cu preul unei toxiciti crescute.

Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil i bleomicin, i mai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomeraz I i ifosfamida (Tabel 2). Dei determin RR mai crescute dect monoterapia, asocierile citostatice nu amelioreaz supravieuirea. Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referin n literatura anglo-saxon: n cazurile de recidiv local inaccesibil chirurgical, dup terapia de inducie fr MTX, la pacieni vrstnici, cu neuropatii periferice (exclud tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuz CHT pe baz de cisplatin sau taxani, cu complian i posibiliti de urmrire mai reduse, cu stare general depreciat sau cu evoluie metastatic (supravieuire 6 luni). Este un tratament bine tolerat, ce poate fi administrat n regim ambulator, determinnd RR de 10-20%. Capecitabina (Xeloda) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL recidivate; totui, un studiu de faz I, recent publicat, demonstreaz c terapia paliativ cu asocierea capecitabincisplatin este fezabil i cu activitate moderat (RR 41.2%, cu o durat median de 8 luni, timp median pn la progresie de 5.5 luni i supravieuire median de 7.3 luni).

Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare

Mai muli ageni biologici au demonstrat rezultate promitoare n cancerele ORL. Pemetrexed (Alimta) 500 mg/m, un nou antimetabolit antifolic cu int multipl, utilizat n tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determin RR de 26%, cu durat median de 3.8 luni, i o supravieuire median de 6.4 luni (rezultate asemntoare cu cele ale agenilor utilizai actual) [23]. Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) este exprimat la aproximativ 80% din

pacienii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25]. Supraexpresia EGFR survine precoce n tumorigeneza cancerelor ORL i se coreleaz i se

asociaz cu stadiile avansate de boal i o suporavieuire mai redus Gefitinib (Iressa) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legarea competitiv la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive i faciliteaz efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed i doxorubicin) n diverse tipuri de neoplazii, rezultnd regresia complet a tumorilor xenogrefate. ntr-un studiu de faz II, gefitinib 500 mg/zi n administrare continu a obinut RR de 10.6% i un control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash i diaree ca unice simptome secundare. O observaie interesant a acestui studiu a fost aceea c toxicitatea cutanat este un factor predictiv al rspunsului favorabil la tratament. Erlotinib (Tarceva) este de asemenea o molecul mic ce inhib poriunea tirozinkinazic a EGFR, utilizat n formele avansate/ metastatice de cancere ORL n doz de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanat (rash) i diareea sunt cele mai frecvente toxiciti. Nu a fost observat o corelaie ntre expresia EGFR i rspunsul la tratamentul cu erlotinib. n carcinoamele avansate ale orofarngelui, hipofaringelui i laringelui, asocierea cetuximab la radioterapie amelioreaz supravieuire fa de radioterapia singur. Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric care se leag competitiv de domeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF i factorului TGF-alfa). Tratamentul standard presupune o doz de ncrcare de 400 mg/m2/sptmn I.V., urmat de o doz de meninere de 250 mg/m2/sptmn I.V [26]. Cetuximab a fost testat n studii de faz III (123 pacieni), n asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-a demonstrat o ameliorare a RR dar nu au fost observate diferene n timpul de supravieuire fr boal sau supravieuirea general fa de placebo. n asociaie cu radioterapia, cetuximab a demonstrat urmtoarele date, comparativ cu RT singur: creterea semnificativ a supravieuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces, creterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% a riscului de progresie [26].

Numrul de copii genetice aberant de EGFR ( aprox 255 din tumori) este asociat cu o evoluie nefavorabil. Cetuximab n monoterapie determin circa 13% rate de rspuns i controlul simptomelor de boal la 46% din pacienii cu forme recidivate i/sau metastatice de boal care progreseaz dup chimioterapia cu derivai de platin. Rspusnsuri sunt comparbile cu celle obinute prin asocierea cetuximab i combinaii cu platin la aceti pacieni (64). Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR i anti-HER2/neu), a fost utilizat n studii de faz I.

Calea reglatoare a proteosomilor controleaz degradarea proteinelor, ciclul celular i apoptoza.

Bortezomib, un inhibitor proteosomic potent, a demonstrat o activitate citotoxic i de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL. Un studiu cu doze n cretere de bortezomib i RT concomitent la pacienii cu cancere ORL recidivate (candidai la reiradiere de salvare) este n curs de desfurare, iar datele preliminare indic o activitate antitumoral promitoare. Numneroase studii de faz II au determinat rezultate promitoare (cetuximab, erlotinib i gefitinib) n cancerele ORL. n concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense cercetri. n ciuda introducerii noilor ageni citostatici, nu s-au obinut avantaje de supravieuire i indexul terapeutic rmne nefavorabil. Exist argumente serioase privind terapiile moleculare n cancerele ORL; n special EGFR pare a fi o int atractiv pentru tentativele terapeutice [27].

Tratamentul simptomatic i de susinere

Principalele probleme de ngrijire a pacienilor cu cancere ORL sunt: durerea (n tumori compresive / invazive): antalgice mucozitele (n special n situaiile de utilizare concomitent a CHT i RT): modificatori de

pH, eventual antifungice nefro- i ototoxicitatea (la pacienii tratai cu protocoale pe baz de cisplatin): neurotrofice xerostomia (dup RT capului i gtului): pilocarpin, preparate de saliv artificial tulburrile de nutriie (disfagia, pierderea ponderal i caexia): suport nutriional, posibil

gastrostom [2,11].

Recomandri ESMO 2005 [2] i 2007(66): Planul de tratament Pentru fiecare caz n parte trebuie stabilit un plan individual pluridisciplinar, n funcie de statusul de performan al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut. Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei. Tumori rezecabile Tratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare i de extensia (stadiul) bolii. n stadiile precoce (I-II) opiunile terapeutice sunt: fie chirurgia sau radioterapia ( extern sau brahiterapia) cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste date sunt bazate numai pe studiile retrospective, fr studii randomizate. Opiunile terapeutice standard n tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu monoterapie cu cisplatin la pacienii cu factori de risc crescut ( extensie extracapsular i rezecie R1) (I,A). Chimioterapia neoadjuvant urmat de radioterapie permite conservarea organului la pacienii cu cancere laringiene i hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidai la laringectomie total ( I,A). Aceast modalitate detratament nu prezint un impact asuprasupravieuirii fr boal sau a supravieuirii generale (I,A).ntr-un studiu randomizat, chimio-radioterapia determin rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul chimioterapiei de inducie a fost reconsiderat odat cu asociaiile de taxani-cisplatin07) (66). Tumori nerezecabile Chimioradioterapia este recomandat ( I,A). Aceast modalitate este superioar radioterapiei singure n termenii ratelor de rspuns, supravieuirii generale i a supravieuirii fr boal dei cu preul unei toxiciti crescute.

Regimurile bazate pe cplatin rmn standardul de chimioterapie pentru chimioradioterapia concomitent. Radioterapia administrat concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de supravieuire fa ee radioterapia singur ( studiu ce a inclus pacieni att cu tumori rezecabile ct i nerezecabile). Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu comparativ cu radioterapia singur ( studiu randomizat). Totui, ntr-un alt studiu cu urmrire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de supravieuire la pacienii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu chimioterapie neoadjuvant utiliznd regimuri cu cu taxani-platin au demonstrat o ameliorare a supravieuirii Recidiva loco-regional i boala metastatic Pentru majoritatea pacienilor, chimioterapia paliativ este opiunea standard. Administrarea de metotrexat sptmnal poate fi considerat o opiune acceptabil (I,B). Dei asociaiile de chimioterapie ( cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determin rate mai crescute de rspuns dect monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un beneficiu de supravieuire ( II,B) (recomandri ESMO 2007) (66).

URMRIRE Modalitile de urmrire postterapeutic optim a pacienilor cu cancere ORL nu sunt clare. Scopul urmririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor. Pacienii cu cancere ale sferei ORL tratai cu intenie curativ trebuie urmrii prin examene clinice la fiecare 1-3 luni, n primului an dup tratament, la 2-4 luni n anul 2, la 3-6 luni n anii 3-5 i la fiecare 6-12 luni ulterior. Rezultatele examinrii fizice vor orienta spre alte investigaii: radiografia toracic (controversat!), echografia abdominal, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoas, examinrile endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. n cazul n care glanda a fost inclus n cmpul de iradiere, se recomand evaluarea periodic a funciei tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 i 5 ani [2]. Prevalena crescut a abuzului de alcool i fumat la aceti pacieni creeaz premisele dezvoltrii celei de a doua neoplazii i altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).

I. Cancerele cavitii orale

DIAGNOSTIC Elementele eseniale pentru diagnostic sunt: ulceraie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeei mucoaselor, adesea asociate cu durere i sngerare minim adenopatii submandibulare i/sau latero-cervicale (frecven variabil n funcie de localizare) n fazele avansate se constat 4 aspecte principale [3].: formele vegetante (15-20%) formele ulcerate pure (20-25%) formele infiltrante pure (10-15%) forma mixt (40-60%)

STADIALIZARE Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28]. A. CANCERELE DE BUZ INFERIOAR

Cancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeei roului buzelor (vermillon) (95% din cazuri) i mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide. Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem pn la mase tumorale vegetante, ulcerate, cu distrucie osoas sau muscular [5].

PRINCIPII DE TRATAMENT n tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II i III), chirurgia i RT determin rezultate echivalente, alegerea metodei de tratament depinznd de rezultatele cosmetice scontate i de

rezultatele funcionale. n caz de invazie a comisurii se prefer RT (mai avantajoas dect chirurgia). Dac exist distrucie osoas sau pierdere substanial de esut normal, se prefer chirurgia cu reconstrucie. n stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenie chirurgical limitat, radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs). Leucoplazie severe, displazie i carcinom in situ: vermilectomie Tis i T1 (< 1 cm): radioterapie (RT extern, brahiterapie, aplicare de izotopi pe suprafa,

implant) sau chirurgie (rezecie minimal) ambele sunt eficace T1-4 (> 1 cm): radioterapie obine rezultate cosmetice i funcionale mai bune dect

chirurgia, dac nu exist distrucia tisular de vecintate. n CB local avansate rezecabile (stadiile III i IV cu Mo) este indicat chirurgia urmat de RT, sau RT definitiv cu sau fr CHT (la pacienii cu boal rezecabil n orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv n funcie de preferina pacientului, rezultatul cosmetic i toxicitatea tratamentului) [3,9]. CB de dimensiuni mari sau cu difereniere redus: radioterapie Adenopatii submandibulare, submentoniere i subdigastrice prezente: rezecie chirurgical

cu limfadenectomie. Recidivele survin n funcie de dimensiunile tumorii i extensie, putnd fi locale (10% din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dac stadiul iniial a fost No, 45% dac existau adenopatii palpabile i voluminoase la momentul diagnosticului) [29]. Recidiva ganglionar poate fi controlat prin limfadenectomie extins (disecia larg a

gtului). B. CANCERELE LIMBII

Cancerele limbii (CL) sunt reprezentate n 75% din cazuri de carcinoame ale poriunii mobile a limbii (2/3 anterioare). Vrsta medie de debut este de 60 ani. Incidena este mai crescut la brbai (raport M/F = 3:1) [32].

PRINCIPII DE TRATAMENT n leziunile de mici dimensiuni ale poriunii mobile a limbii se recomand excizia larg local ce se poate efectua trans-oral. n leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), att chirurgia ct i RT determin rezultate acceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singur (implante interstiiale) sau la asociaia cu radioterapia extern. n tumorile T2 cu infiltrare minim se prefer RT pentru a conserva funcia organului. Chirurgia este rezervat pacienilor cu recidiv dup RT. Limfadenectomia cervical profund poate fi luat n considerare cnd a fost utilizat anterior brahiterapia primar. n tumorile profund infiltrative cele mai bune opiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaia acestora. n stadiul IV, opiunea terapeutic este RT paliativ; la anumii pacieni se poate discuta chirurgia (glosectomie total laringectomie) cu RT postoperatorie. Ratele de rspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), i respectiv 25% (T3) [34]. n tumorile mici (< 1 cm), opiunile terapeutice cuprind: rezecia chirurgical cu nchidere

primar, brahiterapia interstiial, RT extern (rareori utilizat) n tumorile T1 sau T2, decizia terapeutic poate implica: rezecia chirurgical (dac

mutilarea este minim), RT extern sau brahiterapia interstiial (n funcie de opiunea pacientului, statusul funcional, factori psihosociali).

Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecii chirurgicale (preferabil cnd mandibula este invadat de tumor, n carcinoamele verucoase, la pacieni necooperani), urmat de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.

C. CANCERELE PLANEULUI BUCAL

Cancerele planeului bucal (CPB) reprezint aproximativ 15% din totalitatea cancerelor cavitii orale. Circa 80% din pacienii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1), dar incidena la sexul feminin este n cretere. 2/3 din pacieni sunt mari fumtori i 50% sunt alcoolici. Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine difereniate, cu aspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatic determin adenopatii submandibulare, ganglionii lanului jugular fiind invadai numai n stadiile avansate. Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei i extensia dincolo de cavitatea oral [34]. Aproximativ 40% dintre pacienii cu cancere de planeu lingual pot fi vindecai. Circa 20% dintre acetia vor prezenta o a doua tumor primar (50% tot n sfera ORL) [35].

PRINCIPII DE TRATAMENT Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n tumorile T1-2 (< 2 cm) superficiale (afecteaz numai mucoasa); un obstacol major n calea unei excizii corecte l constituie mandibula. Din acest motiv, o alternativ n aceast situaie o reprezint RT extern (DT 60-70 Gy), cu rezultate comparabile cu intervenia chirurgical. n tumorile de mici dimensiuni (< 3 cm), fr aderen la osul maxilar, se indic brahiterapia interstiial, posibil chiar i n cazul unei interesri linguale [14]. n cancerele avansate (T2 > 3 cm, T3-T4) este recomandat asocierea dintre RT extern (DT 30-40 Gy) sau brahiterapia interstiial i CHT. Rezecia chirurgical complet ar necesita o intervenie compozit: rezecia mandibulei, inclusiv o glosectomie parial, i disecia ganglionilor cervicali. Pentru cancerele ce invadeaz mandibula prin alveolele dentare, se poate recomanda mandibulectomie marginal (nlturarea marginii osului, cu prezervarea continuitii mandibulei) [30]. Cnd tumora intereseaz esutul osos sau este aderent de planurile profunde, brahiterapia este contraindicat (nu pot fi tratate corect dect tumori < 3 cm) i este preferabil chirurgia extins. Prezena adenopatiilor cervicale este de natur s grbeasc nceperea tratamentului chirurgical. RT postoperatorie va include i ariile ganglionare submentoniere, submandibulare i jugulo-carotidiene bilateral. Dac adenopatiile sunt fixe (> 5 cm), este de preferat RT preoperatorie [36]. D. CANCERELE GINGIEI Diagnosticul clinic de leziune malign a gingiei nu prezint dificulti, dar trebuie confirmat prin biopsie. De multe ori, pacienii remarc apariia bolii cu ocazia unei extracii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrri protetice dentare. Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaie, asociat unei otalgii reflexe i trismus n cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.

PRINCIPII DE TRATAMENT n tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea. Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenii chirurgicale succesive [4]. La pacienii cu T1, pot fi propuse intervenii conservatoare (rate de control = 60%) [31]. Dac tumora este extins sau invazia osoas este evident (clinic sau radiologic) terapia recomandat este cea chirurgical, asociat cu RT postoperatorie [9,11].

Cnd sunt prezente metastazele ganglionare, este necesar disecia ganglionar cervical radical sau conservatoare efectuat n bloc cnd tumora primitiv este localizat inferior, i separat cnd este situat superior. Limfadenectomia profilactic este indicat la pacienii n stadiile T2-T4 cu No, n toate cazurile n care se procedeaz la intervenia chirurgical.

II. Cancerele orofaringelui

DIAGNOSTIC Cancerele orofaringelui reprezint circa 1% din totalitatea tumorilor maligne i aproximativ 15% din neoplaziile capului i gtului (ORL). Localizrile tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdalian (fosa i pilierii posteriori), palatul moale, pereii laterali faringieni ntre pliurile faringo-epiglotice i nazofaringe. Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt: odinofagie cu otalgie reflex frecvent mobilitatea redus sau deviaia limbii prezena unei formaiuni vegetante, unei ulceraii sngernde cu marginile dure sau unei

infiltraii submucoase profund de consisten dur adenopatie laterocervical n lanul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul poate include chirurgia primar i radioterapia (RT) postoperatorie n tumorile mai mici, sau RT primar asociat cu chimioterapia (CHT) n stadiile III-IV; chirurgia poate fi rezervat pentru metastazele ganglionare sau ca terapie de salvare n boala persistent. Controlul local este de 95% n tumorile T1, 85% n T2, 50-75% n T3, i 20% n T4 [34]. Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversnd

mandibula; exerezele pe cile anatomice nu permit dect rareori un gest oncologic radical. Intervenia de baz este bucofaringectomia transmandibular, aceasta putnd fi lrgit ctre limb sau ctre vlul palatin, i necesitnd uneori plastie cu lambouri miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral). n cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervical homolateral trebuie realizat sistematic, chiar i n absena adenopatiilor palpabile.

Radioterapia extern exclusiv este metoda terapeutic de elecie n carcinoamele orofaringiene T1 i T2, mai ales cnd sunt infiltrative. Volumele-int de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, pn la DT minime de 50 Gy. Tumora primar va primi o doz suplimentar pn la 65-75 Gy, n funcie de talia i aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limb, cu infiltraie premandibular profund, prezint contraindicaii pentru RT exclusiv [30]. Dup chirurgia de exerez, trebuie administrat sistematic iradiere extern posterioar, att pe patul tumoral, ct i pe ariile ganglionare [36].

Chimio-radioterapia este un standard acceptabil n cancerul orofaringian local avansat, atunci cnd se dorete prezervarea organului. Studiile randomizate au demonstrat ameliorarea semnificativ att a controlului loco-regional, ct i a supravieuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singur. Toxicitatea tratamentului asociat presupune ns ca pacienii s prezinte un status bun de performan i resurse psiho-sociale adecvate [35].

STRATEGIE TERAPEUTIC Stadiile I i II Opiunile terapeutice curente sunt: chirurgia, modalitate terapeutic preferabil cnd deficitul funcional este minim (cazul cancerelor de pilier amigdalian) i radioterapia, ce poate fi preferat cnd se prevede existena unui deficit funcional major (cazul tumorilor bazei limbii). Stadiul III Tratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Sunt n curs de evaluare clinic: chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie) chimioterapia n asociaie cu radioterapia radioterapia cu modaliti de hiperfracionare i/sau brahiterapia utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni dezvoltarea

tumorilor secundare ale cilor aero-digestive. Stadiul IV Tratamentul este complex i reclam un abord pluridisciplinar. Standardul terapeutic este radioterapia i/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dac este fezabil).

A. CANCERELE BAZEI LIMBII Cancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate n poriunea orofaringelui delimitat anterior de V-ul papilar lingual i posterior de epiglot. Majoritatea pacienilor se prezint cu durere i disfagie; alte semne frecvente sunt: adenopatiile cervicale, pierdere ponderal, otalgie i trismus. Examinarea bimanual concomitent cu palparea digital reprezint momentul esenial al examenului fizic. Aproximativ 70% din pacienii cu leziuni T1 de baz a limbii prezint adenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice crete direct proporional cu stadiul T, atingnd 85% pentru leziunile T4 [37]. Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat la momentul diagnosticului.

PRINCIPII DE TRATAMENT Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecie chirurgical (carcinoame spinocelulare bine difereniate, tumori primare de mici dimensiuni, dup radioterapie, dac aceasta nu obine remisiune complet sau n caz de recidiv) sau prin radioterapie (determin deficit funcional mai redus), fie extern (DT 60-70 Gy) fie brahiterapie (n cazurile cu extensie limitat sau n tumorile vegetante ce nu intereseaz planurile profunde). Intervenia chirurgical conservatoare poate gsi indicaii ca alternativ la brahiterapia interstiial, mai ales cnd neoplazia este localizat pe linia median. Exereza radical este mai uor de executat dac tumora intereseaz poriunea lateral a limbii fr a depi linia median; intervenia se execut prin faringotomie lateral (mai bine dup rezecia hemimandibulei). n acelai timp operator este recomandat limfadenectomia de principiu (chiar n absena adenopatiilor clinic aparente). n boala avansat poate fi necesar rezecia total a bazei limbii cu laringectomie total/ supraglotic. Rezecia laringian limitat determin fenomenul de aspiraie recurent, dificil de suportat de ctre pacieni; laringectomia total poate constitui ulterior unica soluie pentru a izola cile aeriene de secreiile orale. RT extern singur sau n asociaie cu brahiterapia poate fi soluia optim n aceste cazuri, mai ales dac tumorile sunt aproape de linia median, i poate fi curativ.

RT extern a orofaringelui comport inevitabil iradierea unei mari pri a cavitii orale i a faringelui, determinnd mucozit i edem. Din acest motiv, este necesar o planificare atent a iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza

administrat nu trebuie s fie < 60 Gy pe ntreg cmpul, indiferent de schemele de fracionare, iar pn la 70 Gy RT se administreaz pe un volum limitat numai la tumor.

RT extern poate fi utilizat i ca tratament paliativ, n formele avansate (T4) [38]. Controlul local poate fi obinut n 85-90% din cazuri n tumorile T1, 75% n cele T2, i 65% n cele T3 [34]. B. CANCERELE LOJEI AMIGDALIENE

Cancerele amigdalei i pilierului amigdalian (loja amigdalian) sunt cele mai frecvente tumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind s invadeze precoce capsula, loja amigdalian, pilierii (n special cel anterior). La momentul prezentrii, 55% din pacienii cu tumori de loja amigdalian prezint adenopatii N2-3 i frecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecvent tendin de metastazare dintre cancerele ORL. Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderal. Diagnosticul diferenial va lua n considerare: limfoame, tuberculoz, micoze, lues, angin Plaut-Vincent. n aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].

PRINCIPII DE TRATAMENT Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singur) este recomandat pentru tumorile T1-2. Regiunea gtului trebuie inclus n planul de tratament. Stadiile avansate necesit asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy). Controlul local poate fi obinut n 95% din cazuri n tumorile T1, 85% n cele T2, 50% n cele T3 i n 20% din cazurile T4 [34]. C. CANCERELE PALATULUI MOALE

Tumorile maligne ale palatului moale sunt mai puin frecvente dect cele ale amigdalei sau ale bazei limbii, dar tind s fie difuze i multifocale. Circa 30-50% dintre pacieni se prezint cu adenopatii palpabile; frecvena afectrii bilaterale este de 5-20%. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecveni afectai. Afectarea ganglionar n tumorile T1 variaz ntre 0 i 15%. Bibliografie 1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5. 2. Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of squamous cell

carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64. 3. Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:662-732. 4. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity, and oropharynx.

n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:797-861.

5. Ridge JA, Glisson BS, Horowitz EM, Lango MNl. Head and neck tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th . New York, CMP Medica Oncology, 2007:35-82.

6. Miron L. Cancerele capului i gtului. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Egal, 2001:89-178. 7. Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. n: Bonadonna G. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:

Masson, 2003:799-855. 8. Daly-Schweitzer N. Tumeurs des voies aerodigestive superioeurs. In: Daly-Schweitzer N, Cabarrot E, Guimbaud R, Moyal E, eds.

Cancerologie clinique.2 e edition,: Masson, Paris, 2003 17-44. 9. Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, Pass HI et al, eds. Oncology - an

evidence based approach. Springer, New York: Springer, 2006: 444-528. 10. American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. n: AJCC cancer staging manual. 6th ed. New York: Springer, 2002: 27-

98. 11. Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997: 12. Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent

chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98. 13. OSullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,

Wiley-Liss, 1999:341-358. 14. Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical

oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31. 15. Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer Control 2002;9(5):387-399. 16. Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head

and neck cancer; a systemic review of the published literature with subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589. 17. Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.

18. Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x39-x41. 19. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44. 20. Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann Oncol 2004;15:7-11. 21. Licitra L, Locati LD, Bossi P. Head and neck cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv 267-iv 273. 22. Manam R, Al-Sarraf M. Head and neck cancer. n: Giaccone G, Schilsky R, Sondel P, eds. Cancer chemotherapy and biological

response modifiers. Annual 20. Amsterdam: Elsevier Science;2002:1-16. 23. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and neck squamous carcinoma: three

meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949-955. 24. DeConti RC. Carcinomas of the head and neck. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,

Williams & Wilkins, 2003:197-230. 25. Quan H, Hershock D, Sewell D, Weber S. Cancer of the head and neck. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:

Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1497-1583. 26. Licitra L, Locati L, Bossi P. Biological agents in head and neck cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x45-x48. 27. Cohen EW. Targeted therapies in squamous cell carcinoma of the head and neck. n: American Society of Clinical Oncology 28th

Annual Meeting Educational Book, New Orleans, 2004:319-324. 28. American Joint Committee on Cancer. Lip and oral cavity. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:23-32. 29. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999:

888-901 30. Yorozu A, Sykes AJ, Slevin NJ. Carcinoma of the hard palate treated with radiotherapy: a retrospective review of 31 cases. Oral Oncol

2001; 37(6):493-497. 31. National Cancer Institute. Oral cavity cancer - NCI (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq 32. Million RR, Cassisi NJ. General principles for treatment of cancers in the head and neck: selection of treatment for the primary site and

for the neck. n: Million RR, Cassisi NJ, eds. Management of head and neck cancer: a multidisciplinary approach. 1st ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1984:43.

33. Munro AJ. Chemotherapy for head and neck cancer. n: Souhami RL, Tannock I, Hohenberger P, eds. Oxford textbook of oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2002:1345

34. Parker RG, Rice DH, Casciato DA. Head and neck cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:143-168.

35. Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, et al. Comprehensive management of head and neck tumors. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999:

36. Weber AL, Romo L, Hashmi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic, and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003;13(3):443-464.

37. American Joint Committee on Cancer. Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:31-46.

38. Laramore GE. Radiation therapy of head and neck cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989:. 39. National Cancer Institute. Hypopharynx cancer - NCI (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq 40. Fandi A, Bachouchi M, Azil N et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type.

J Clin Oncol 2000;18:1324-1330. 41. Spano JP, Busson P, Atlan D, et al. Nasopharyngeal carcinomas: an update. Eur J Cancer 2003;39:2121-2135. 42. Guigai J, Teman S, Bourhis J, et al. Nasopharyngeal carcinoma and therapeutic management: the place of chemotherapy. Ann Oncol

2006;17(suppl.10):x304-x307. 43. Cobzeanu MD. Cancerul de laringe. Iai: Editura Ars Longa, 1999: .... 44. American Joint Committee on Cancer. Larynx. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:47-57. 45. Institutul Oncologic I.Chiricu Cluj Napoca. Cancerele ORL. n: Colecia enciclopedic oncologic. Cluj Napoca, 1979;4:13-318. 46. Spaulding CA, Krochak RJ, Hahn SS, et al. Radiotherapeutic management of cancer of the supraglottis. Cancer 1986;57(7):1292-1298. 47. MacKenzie RG, Franssen E, Balogh JM, et al. Comparing treatment outcomes of radiotherapy and surgery in locally advanced

carcinoma of the larynx: a comparison limited to patients eligible for surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):65-71. 48. Kiess MS, Lewin JS, Laccourrye O, Myers JN. Preservation of the larynx: what are the current standards of care? n: American Society

of Clinical Oncology 29th Annual Meeting Educational Book. New Orleans, 2004:331-338. 49. Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, et al. Head and neck: management of the neck. n: Perez CA, Brady L, eds. Principles and

practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 2004:790. 50. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2002;3(1):41-49. 51. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. ASCO Clinical Practice Guideline for the use of larynx preservation strategies in the

treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24:3693-3704. 52. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single cycle chemotherapy selects patients with advanced laryngeal cancer for combined

chemoradiation: a new treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;26:593-598. 53. Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, et al. Combined postoperative radiotherapy and weekly cisplatin infusion for locally

advanced head and neck carcinoma: final report of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004. 54. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2002;3(1):41-49. 55. Godballe C, Jrgensen K, Hansen O, et al. Hypopharyngeal cancer: results of treatment based on radiation therapy and salvage surgery.

Laryngoscope 2002;112(5):834-838. 56. Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Hypopharyngeal squamous cell carcinoma: treatment results in 138 consecutively admitted patients.

Acta Oncol 2000;39(4):529-536. 57. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al. Diagnosis and classification of salivary neoplasms: pathologic challenges and relevance to

clinical outcomes. Acta Otolaryngol 2002;122(7):758-764. 58. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1991: 59. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinicopathologic review of 108 patients

treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 2002;9(7):688-695. 60. Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumors. Oral Dis 2002;8(5):229-240. 61. Seifert G, Donath K. Hybrid tumors of salivary glands. Definition and classification of five rare cases. Eur J Cancer B Oral Oncol

1996;32B(4):251-259. 62. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al. Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment strategies. Head Neck

1997;19(2):126-133.

63. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al. Salivary gland neoplasms: general considerations. n: Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR, eds. Surgical pathology of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders, 1991:135-164.

64. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter pase II study to evaluate efficacy an toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck whofailed to respond to platimum based therapy. J Clin Oncol 2007; 25 (16): 2171-2177.

65. Pinto HA. Carcinoma of the head and neck. IN Skeel RT, ed Handbook of cancer chemotherapy.7th ed Wolter Kluwer / Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia 2007:213-235.

66. Pivot X, Villanueva C.. Squamous cell carcinoma of the head and nek: ESMO Clinical Recommedation for diagnosis, treatment and follw-up. Ann Oncol 2007; 18, suppl 2: :ii65-ii66.

67. Chaan ATC, Hui EP, Leunig SF. Nasofarnyngeal cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019< 19, suppl 2: ii67-68.

CANCERELE CAPULUI I GTULUI TABEL 1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtuluiFIGURA 1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL Examenul clinicExplorri imagistice (de stadializare)Examen histologicTABEL 1. Stadializarea general a cancerelor ORL (cu excepia cancerelor de nazofaringe)Tratamentul loco-regional: ChirurgiaTratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia postoperatorie Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaii de neoadjuvan, adjuvan (?), paliaie i concomiten cu radioterapia [15]. TABEL 2. Asociaiile de chimioterapie recomandate n cancerele sferei ORL [6].A. Chimioterapia de inducie (primar, neoadjuvant)B. Chimio-radioterapia concomitent

Chimio-radioterapia este considerat standardul de aur la pacienii cu forme local avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienii cu cancere laringiene. Asocierea va fi rezervat pacienilor cu risc crescut (margini de rezecie histologic pozitive sau foarte apropiate de tumor, 2 ganglioni invadai sau extensie tumoral extracapsular) cu stare general bun, care sunt informai i accept toxicitatea secundar posibil sever [2,3,9].C. Chimioterapia adjuvant

Pacienii cu risc redus (margini de rezecie tumoral negative, stadii No-1, fr extensie extracapsular) nu beneficiaz de chimioterapie adjuvant [21]. Chimioterapia adjuvant nu a demonstrat avantaje confirmate n termenii oncologiei bazate pe dovezi [22].D. Chimioterapia paliativ

n cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, n general, pacienilor cu stare general bun, cu leziuni msurabile n progresie, simptomatice, care solicit un tratament (fr a se neglija asocierea unei terapii simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).Prognosticul pacienilor cu boala recidivat ce nu mai pot fi tratai chirurgical/ radioterapic i al celor cu boala metastatic la distan rmne nefavorabil n ciuda tratamentului chimioterapic paliativ [23]. Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare

n concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense cercetri. n ciuda introducerii noilor ageni citostatici, nu s-au obinut avantaje de supravieuire i indexul terapeutic rmne nefavorabil. Exist argumente serioase privind terapiile moleculare n cancerele ORL; n special EGFR pare a fi o int atractiv pentru tentativele terapeutice [27].Tratamentul simptomatic i de susinere

Recomandri ESMO 2005 [2] i 2007(66):Planul de tratamentPentru fiecare caz n parte trebuie stabilit un plan individual pluridisciplinar, n funcie de statusul de performan al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut. Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei.Tumori rezecabileTratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare i de extensia (stadiul) bolii.n stadiile precoce (I-II) opiunile terapeutice sunt: fie chirurgia sau radioterapia ( extern sau brahiterapia) cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste date sunt bazate numai pe studiile retrospective, fr studii randomizate. Tumori nerezecabileRecidiva loco-regional i boala metastaticI. Cancerele cavitii oraleII. Cancerele orofaringeluiStadiile I i IIStadiul IIIStadiul IVBibliografie