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ASPECTOS GENERALES SOBRELA ENFERMEDAD DEPRESIVA,SU RELACIN CON EL SUICIDIO

Y SU ABORDAJE TERAPUTICO

Los trastornos afectivos constituyen una de las prin-cipales enfermedades neuropsiquitricas, siendo la de-presin la patologa psiquitrica ms frecuentementediagnosticada en los pases desarrollados. Se calcula queentre la poblacin adulta, alrededor de un 20% de lasmujeres y un 10% de los varones experimentan un epi-sodio depresivo a lo largo de su vida, el cual presenta lasuficiente magnitud como para requerir un tratamientofarmacolgico adecuado y especfico1. La prevalenciaanual de la depresin se estima que es del 5% para los

varones y del 10% para las mujeres2. Sin embargo, nu-merosos estudios sugieren que estos valores no reflejanbien la realidad y que los datos reales podran duplicarlas estimaciones anteriores3. En este sentido, a pesar deque en los ltimos aos el nmero de sujetos con diag-nstico de trastorno depresivo ha aumentado de formaconstante, no resulta fcil determinar si realmente se haproducido un incremento real de los casos o si lo queha aumentado es el nmero de diagnsticos debido a lamejora de las pruebas diagnsticas. En torno a esto, secalcula que cerca del 90% de los enfermos depresivos

jams son visitados por un mdico y, por tanto, no pue-

den ser correctamente diagnosticados y tratados. Del10% restante, la gran mayora son tratados por un mdi-co general, representando un porcentaje muy bajo losque alguna vez en su vida acuden al psiquiatra4. Otrofactor importante a tener en cuenta acerca de los trastor-nos depresivos es su gran heterogeneidad, lo cual difi-culta en gran medida su categorizacin. En general en laprctica clnica se emplean criterios de clasificacin enfuncin de su etiologa, los sntomas predominantes o su

evolucin. En la actualidad, para la clasificacin de losdiversos trastornos depresivos se aceptan las directricesdel Manual Estadstico y Diagnstico de los Trastornos

Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders: DSM-IV, cuarta edicin) editadas por laAsociacin Americana de Psiquiatra (APA).

Entre los sntomas que caracterizan los trastornos de-presivos se encuentran la presencia de un estado depre-sivo durante la mayor parte del da, con sentimientos detristeza, desesperanza, inutilidad y culpa, disminucinacusada del inters y la capacidad de concentracin, agi-tacin o retraso psicomotor, fatiga, prdida del apetito yla libido, insomnio o hipersomnia e ideas suicidas. Setrata de una enfermedad donde existe una fuerte predis-posicin gentica sobre la que inciden factores externosde carcter sociocultural capaces de desencadenar el

trastorno depresivo.La depresin es la enfermedad neuropsiquitrica ms

comnmente asociada al suicidio5, de manera que cercade un 70% de los sujetos suicidas padecen depresinmayor y, recprocamente, el riesgo de suicidio entre lospacientes con depresin mayor se sita alrededor del 15-19%6,7. El grado de gravedad de la enfermedad pareceser un factor importante a la hora de valorar el riesgo desuicidio5, y se ha descrito que el riesgo es mayor en losprimeros 3 meses tras el comienzo de una depresin ma-yor o en el curso de episodios depresivos recurrentes8.Por tanto, romper la relacin entre depresin y suicidio

requiere fundamentalmente una atencin psiquitrica yun tratamiento farmacolgico apropiados. A pesar deque los estudios clnicos avalan en general la utilidadde la atencin psiquitrica y de los frmacos antidepre-sivos en el tratamiento de los sndromes depresivos y ladisminucin del riesgo de suicidio9, los datos epidemio-lgicos son bastante desalentadores10. Estos autores handemostrado en una muestra de 283 sujetos que sloel 45% estaba recibiendo tratamiento psiquitrico en elmomento del fallecimiento, y de ellos slo el 3% habarecibido frmacos antidepresivos en dosis adecuadas.Otros trabajos posteriores indican de nuevo la infrautili-zacin (dosis inadecuadas) de frmacos antidepresivosen pacientes de alto riesgo11,12.

REVISIN

Depresin y sistemas de generacinde segundos mensajeros

M. Lpez de Jess, A. Zalduegi y J. Salls

Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas Vasco/EHU. Vitoria-Gasteiz. Espaa.

Correspondencia: Dra. M. Lpez de Jess.Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad delPas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea.

Paseo de la Universidad, 7. 01006 Vitoria-Gasteiz. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

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ocumento descargado de http://www.elsevier.es el 17/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

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Lpez de Jess M, et al. Depresin y sistemas de generacin de segundos mensajeros

En estos momentos, los ensayos clnicos con fr-macos antidepresivos indican que el 50-70% de los pa-cientes responden positivamente a la administracin de

cualquier frmaco antidepresivo, y que hasta un 90% ex-perimenta mejora tras la administracin sucesiva de dis-tintos frmacos antidepresivos o combinaciones destos. Adems, algunos estudios indican que el 50%de los pacientes que responden a los frmacos antide-presivos experimentan una remisin completa de sussntomas en 6 meses de tratamiento continuado, y hastaun 70% lo hacen en un perodo de 2 aos. Sin embargo,se ha descrito que hasta un 20% de los pacientes son re-fractarios al tratamiento con frmacos antidepresivos13.Asimismo, las recidivas presentan una frecuencia del20-50% entre los 6 y 12 meses tras iniciar el tratamien-

to, y en un 25% de los pacientes depresivos se observanrecadas a los 3 meses siguiendo el tratamiento pautadode forma regular14,15.

HALLAZGOSNEUROFARMACOLGICOS ENDEPRESIN Y LAS SUCESIVASREFORMULACIONES DE LA TEORAMONOAMINRGICA CLSICADE LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS

Desde hace dcadas se est planteando la posibilidadde que la depresin pueda tener algn tipo de sustratobiolgico. As, diversas hiptesis han tratado de relacio-nar la etiopatogenia de esta afeccin con algn tipo dealteracin en los principales sistemas de neurotransmi-sin que actan en el sistema nervioso central (SNC).

Despus de muchos aos de trabajo cientfico y deutilizacin teraputica de los frmacos antidepresivos,hoy da siguen sin conocerse con exactitud las basesetiopatognicas de la depresin, as como el mecanismodeterminante de la eficacia clnica de los frmacos anti-depresivos. Sin embargo, las investigaciones dirigidas a

la identificacin de alteraciones centrales de la neuro-transmisin en pacientes deprimidos se encuentran limi-tadas, tanto por consideraciones de tipo tico como porotras de tipo prctico, principalmente a la hora de conse-guir los tejidos o fluidos necesarios para la realizacinde estos estudios. Otras dificultades asociadas al estu-dio de esta afeccin son el empleo de tejido post mortemde pacientes de los cuales en general disponemos de unamala definicin y tipificacin clnica, la dificultad en lacuantificacin de neurotransmisores, receptores y vasde sealizacin acopladas mediante tcnicas in vivo, y lafalta de modelos animales de depresin suficientementevlidos, lo cual deriva en hallazgos biolgicos de unagran heterogeneidad y a menudo contradictorios.

De cualquier forma, los datos existentes en la biblio-grafa sugieren la implicacin en esta enfermedad demodificaciones en la actividad de distintos sistemas

de neurotransmisin, fundamentalmente monoaminrgi-cos. La causa de la implicacin de estos sistemas mono-aminrgicos en la depresin se debe fundamentalmenteal efecto que sobre estos sistemas tienen la mayora, si-no todos, de los tratamientos farmacolgicos antidepre-sivos.

As, la primera teora postulada para explicar desdeun punto de vista biolgico la patogenia de la depresinpropona que en esta enfermedad existe un trastorno enla disponibilidad de diversos neurotransmisores cerebra-les, una insuficiencia absoluta o relativa que afectarafundamentalmente a los sistemas noradrenrgicos y se-

rotonrgicos. Esta hiptesis, conocida como la hiptesismonoaminrgica clsica de la depresin, se basaba endos tipos de evidencias: a) la aparicin de cuadros decarcter depresivo en algunos pacientes tratados con fr-macos antihipertensivos, que tienen efectos depleciona-dores de monoaminas (reserpina, metildopa)16, y b) laconstatacin de que diversos grupos de frmacos que in-crementan la disponibilidad de monoaminas en el espa-cio sinptico poseen actividad antidepresiva en el serhumano. Desde su introduccin en clnica, una de lasacciones de los antidepresivos tricclicos conocida erasu capacidad para inhibir la recaptacin de noradrenali-na (NA) y serotonina (5-HT) en la terminacin sinpti-

ca, aumentando as los valores de neurotransmisor dis-ponibles. Los inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO), otro grupo farmacolgico con capacidad tera-putica antidepresiva bien establecida, tambin incre-mentan la cantidad de monoaminas cerebrales como re-sultado de la inhibicin de su principal va metablica17.Sin embargo, pronto se observaron las limitaciones de lahiptesis formulada en estos trminos, de forma que losintereses investigadores se desplazaron al estudio de losreceptores especficos de monoaminas (tanto su nivel deexpresin como estado funcional), as como a las altera-ciones en ellos tras el tratamiento crnico, y no agudo,

con frmacos antidepresivos, originndose una nuevareformulacin denominada hiptesis de la sensibilidadde los receptores18. Esta hiptesis, se estableci primerosobre la base de la hipersensibilidad de dos tipos con-cretos de receptores monoaminrgicos de localizacinpostsinptica, los receptores betaadrenrgicos y los re-ceptores serotonrgicos 5-HT2

19,20, y posteriormente seha trasladado a la hipersensibilidad de receptores mono-aminrgicos de localizacin presinptica que comple-mentaran la hipofuncin monoaminrgica, como los re-ceptores 2-adrenrgicos y los receptores serotonrgicos5-HT1A

21-25 y que desde luego no ha llevado a la finali-zacin del proceso de racionalizacin de los trastornosdepresivos en trminos biolgicos. En la actualidad, da-

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das las alteraciones del eje hipotlamo-hipofisario-adre-nal (HPA) demostradas en una gran proporcin de lospacientes depresivos, y las alteraciones morfolgicas en

el cerebro de estos pacientes, que se observan mediantetcnicas de neuroimagen in vivo se ha propuesto la hip-tesis neurotrfica de la depresin26. Esta hiptesis, ade-ms, da cuenta de los cambios potenciales que se produ-cen en la expresin gnica de las neuronas diana tras eltratamiento crnico con frmacos antidepresivos, que fi-nalmente resultan en valores alterados de diversas prote-nas especficas que subyacen a los cambios en las pro-piedades funcionales de determinadas poblaciones neu-ronales.

IMPLICACIN DE LOS SISTEMAS DETRANSDUCCIN INTRACELULARESEN LA ETIOPATOGENIA DE LADEPRESIN. HALLAZGOS ENCEREBRO HUMANOPOST MORTEM

Debido a que, tal y como hemos comentado, hasta elmomento se ha demostrado cierta incapacidad para ex-plicar la eficacia antidepresiva nicamente sobre la basede las evidencias disponibles sobre niveles de neuro-transmisores y regulacin de receptores monoaminrgi-cos, un gran nmero de trabajos han comenzado a foca-

lizarse en la regulacin de la produccin de segundosmensajeros y en el patrn de expresin gnica inducidapor el tratamiento crnico con frmacos antidepresivos.En este sentido, en la actualidad se dispone de un cono-cimiento realmente amplio sobre la importancia de losmecanismos posreceptoriales en el SNC, por lo que em-pieza a ser apreciada la idea de que cambios en estasvas de sealizacin intracelulares podran explicar laeficacia clnica de los tratamientos farmacolgicos anti-depresivos.

El poder de amplificacin de los sistemas de transduc-cin de seales situados en la membrana plasmtica se

debe, en muchos casos, a la capacidad de los receptoresde membrana para regular, directa o indirectamente, tan-to la actividad de enzimas de membrana como enzimascitoslicas. Estas actividades enzimticas promueven r-pidos cambios en las concentraciones intracelulares desus sustratos o de sus productos de reaccin, denomina-dos segundos mensajeros, y convierten la seal extrace-lular en una intracelular capaz de promover respuestasfisiolgicas especficas.

Entre estas enzimas de membrana, las denominadasprotenas efectoras, se incluyen dos familias de prote-nas que, por su ubicuidad, por la gran cantidad de hor-monas y neurotransmisores capaces de modularlas y porla importancia de los segundos mensajeros que generan

desempean un papel central en los procesos de comu-nicacin intercelular: las adenilato ciclasas (AC) y lasfosfolipasa C tipo .

Sistema de transduccin de sealesacoplado a la adenilato ciclasa

Con respecto al sistema de transduccin de seales atravs de la AC, varios estudios en modelos animaleshan demostrado que el tratamiento crnico con frma-cos antidepresivos lleva a importantes cambios, tantoen las concentraciones como en la funcionalidad de nu-merosas protenas participantes en este sistema de se-alizacin intracelular. As, por ejemplo, se han descri-

to en respuesta a ciertos tratamientos antidepresivosaumentos en los valores de protenas Gs estimuladorasde la AC27,28, de los valores de la proteincinasa depen-diente de adenosinmonofosfato ccl ico (AMPc)(PKA)29-31 y un aumento en la expresin de la protenade unin al elemento de respuesta a AMPc (CREB)32.En cuanto a los estudios en los que se ha pretendidovalorar el efecto de los tratamientos antidepresivos so-bre la funcionalidad de este sistema, se ha podido de-terminar que el tratamiento crnico se relacionaba conuna hiperfuncionalidad de este sistema generador deAMPc tanto en la corteza cerebral como en el hipo-campo, cambios adaptativos que podran tener lugar en

varios niveles de la cascada de seales de transduccina travs de la AC33,34. As, se ha demostrado que eltratamiento crnico antidepresivo provocaba un au-mento de la actividad AC y de la actividad de la pro-teincinasa dependiente de AMPc35,36. Estos hallazgosapoyaran la hiptesis de que la accin de los frmacosantidepresivos estara mediada, al menos en parte, porun aumento de la transduccin de seales a travs de laAC, de lo que se deriva la potencial importancia deldesarrollo de herramientas teraputicas que acten aeste nivel33. As, se han propuesto nuevos frmacosantidepresivos, que de momento incluyen a los inhibi-

dores de las fosfodiesterasas, como una nueva estrate-gia para incrementar los valores intracelulares deAMPc fiel a la hiptesis propuesta que implica a incre-mentos en la actividad de esta va de transduccin enla eficacia clnica de los frmacos antidepresivos trassu administracin crnica37. En estos momentos yaexisten evidencias clnicas sobre la eficacia del roli-pram, un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo IV, elcual incrementa los valores de AMPc al disminuir ladegradacin de este segundo mensajero. Desafortuna-damente, rolipram es mal tolerado por los pacientesdebido a los efectos secundarios que produce. Sin em-bargo, recientemente se ha publicado el clonado de nu-merosos subtipos de la fosfodiesterasa de tipo IV y una

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dad basal entre ambos grupos42 . Del mismo modo,Reiach et al determinan una disminucin de la actividadAC estimulada por forscolina en sujetos fallecidos por

suicidio con diagnstico de depresin43.Debe remarcarse, en cualquier caso, que la actividad

AC cerebral es consecuencia de la presencia de al me-nos 9 isoformas de AC cuya actividad funcional presen-ta diferencias esencialmente con respecto a su modula-cin por el ion calcio (fig. 1)44, y que hasta el momentoson escasos los estudios en los que se ha intentado dis-cernir los posibles cambios en cada una de las isofor-mas. As, en este mismo trabajo realizado por el grupode Reiach se describe en paralelo a la reduccin de lafuncionalidad del sistema una disminucin en los valo-res de la ACIV en el grupo de sujetos suicidas con diag-

nstico de depresin sin que, sin embargo, se observendiferencias significativas en los valores de la ACI y dela ACV/VI.

Alteraciones morfolgicas en el cerebrode pacientes depresivos y sistema adenilatociclasa

Actualmente, conocemos que la va de sealizacin atravs de la AC no slo media cambios agudos en la ac-tividad neuronal sino que es capaz de producir alteracio-

nes en la expresin gnica que se manifiestan sobre laspropiedades funcionales de las neuronas diana tambin alargo plazo. En este sentido, el factor de transcripcinCREB, el cual es fosforilado por la PKA, tambin es ob-

jeto de regulacin tras el tratamiento crnico con frma-cos antidepresivos. Se ha demostrado que el tratamientocrnico con inhibidores selectivos de la recaptacin deserotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recapta-cin noradrenalina (ISRN) producen incrementos signi-ficativos tanto del ARNm como de la protena CREB enel hipocampo de la rata, con un curso temporal con-gruente con el tiempo requerido para la observacin de

efectos teraputicos en el ser humano32,45

. En relacincon este aumento de CREB se ha observado un incre-mento en paralelo, y en las mismas neuronas hipocmpi-cas, de un factor neurotrfico, el factor neurotrfico de-rivado del cerebro (BDNF), cuya expresin se encuentraregulada por el elemento de respuesta a ca-tecolaminas (CRE) y, por tanto, por CREB, factor im-plicado en diferentes mecanismos de supervivencia ce-lular46-48.

Como se ha comentado, tradicionalmente se ha con-siderado la enfermedad depresiva como el resultado,principalmente, de ciertas alteraciones neuroqumicasen los diferentes sistemas de transduccin de sealesacoplados a receptores monoaminrgicos, pudindo

adems encontrarse implicada en estas alteraciones lahiperactividad del eje HPA observada en la clnica delos sujetos con diagnstico de depresin. Sin embargo,

los estudios ms recientes han descrito la existencia enesta enfermedad de, entre otras, una reduccin espec-fica de la regin en el volumen del tejido nervioso,asociada a una disminucin en el nmero y/o tamaode clulas gliales y neuronas en ciertas reascerebrales49,50. Los mecanismos celulares subyacentesen estos cambios morfolgicos se desconocen, si bienlos resultados obtenidos por los distintos grupos demomento apuntan a una alteracin en esta afeccin delos procesos de plasticidad y supervivencia celular. Eneste sentido, algunos estudios observan que el trata-miento crnico con frmacos antidepresivos modulara

precisamente las vas de sealizacin intracelular im-plicadas en la regulacin a largo plazo de la supervi-vencia y la muerte neuronal. As, se ha establecido elpapel de los frmacos antidepresivos y del litio al ac-tuar indirectamente sobre un nmero de factores invo-lucrados en la regulacin de la supervivencia celular,entre los que cabe destacar la protena CREB, el factorneurotrfico BDNF y las protenas Bcl-2 y las MAP-cinasas. El CREB, en su estado fosforilado, interaccio-na con el factor de transcripcin CRE que regula entreotros la expresin del factor neurotrficos BDNF y desu receptor TrK, encontrndose este factor neurotrfi-co junto con otros implicado en los mecanismos de su-

pervivencia celular51,52. El mecanismo por el cualBDNF es capaz de bloquear la muerte celular progra-mada o apoptosis puede implicar la activacin de dosvas de sealizacin, por un lado la MAP-cinasa, lacual estimula la expresin de la protena protectora deapoptosis Bcl-2, y por otro la va de la PtdIns-3-cina-sa/Akt. La Bcl-2 es capaz de bloquear la liberacin decalcio intracelular y de citocromo C mitocondrial y,por tanto, la activacin de protenas precursoras de lascaspasas, retrasando as la muerte celular. En este sen-tido, es importante resear que la administracin crni-ca de una gran variedad de frmacos antidepresivos

produce entre otros un aumento de los valores deBDNF y de la expresin de sus receptores TrkB34,26.Finalmente, es importante destacar que en la fosforila-cin del CREB, propuesto como uno de los principalesfactores responsables en primer trmino de los meca-nismos implicados en la supervivencia celular, partici-pan, adems de la protencinasa dependiente de AMPc,la PKA, tambin la denominada PKC, protenacinasaasociada al sistema de transduccin de seales de laotra gran familia de protenas efectoras la fosfolipasaC (PLC). De esta forma, cambios en la funcionalidadde este otro sistema de sealizacin intracelular tam-bin podran explicar los cambios morfolgicos descri-tos a travs de CREB (fig. 2).

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Sistema de transduccin de sealesacoplado a la fosfolipasa C

Con respecto a la va de transduccin de seales atravs de la PL C, el nmero de trabajos dirigidos a suestudio en la enfermedad depresiva es menor, aunquetambin se observan cambios significativos a distintosniveles, siendo sin embargo la descripcin hasta el mo-mento excesivamente fenomenolgica. En este sentido,estudios realizados en la corteza cerebral de vctimas de

suicidio con diagnstico de depresin han demostradouna disminucin estadsticamente significativa en la ca-pacidad de un derivado no hidrolizable del GTP,GTPS para estimular la actividad fosfolipasa C en pre-paraciones de membrana y definida como hidrlisis delsustrato radioactivo [3H]-PI. Sin embargo, los mismosautores no observaban cambios en el nivel de expresinde las subunidades q/11, protenas que se encuentranacopladas a la PL C-, y que son activadas por elGTPS53,39. Estas evidencias pueden quizs explicarsesobre la base de una disminucin de los valores de ex-presin de alguna de las cuatro isoformas descritas dePL C-. De hecho, existe un nico trabajo en una seriecorta de sujetos jvenes que han cometido suicidio que

demuestra una reduccin selectiva de la isoforma PLC-1 en corteza cerebral

54. En el mismo sentido, en un es-tudio realizado por nuestro grupo en el que se ha em-pleado una muestra ms amplia de sujetos se ha podidoobservar la existencia de una disminucin estadstica-mente significativa en los valores de la isoforma PLC-1 en la corteza cerebral de los sujetos con diagnsticode depresin mayor frente a los correspondientes suje-tos controles, regin donde adems esta isoforma resul-ta ser mayoritaria55. Sin embargo, estudios en los que

se han querido valorar los valores de la proteincinasaacoplada a este sistema, la PKC, y de su principal sus-trato denominado MARCKS, no han observado que s-tos se encuentren alterados significativamente en estaafeccin56,57. As, a diferencia de lo que ocurre con lava de sealizacin a travs de la AC, los datos de losque se dispone acerca del estado de los diferentes ele-mentos implicados en este sistema de transduccin deseales son muy escasos.

En referencia a los posibles factores que podran lle-var a las comentadas alteraciones en los niveles de ex-presin y la funcionalidad de estos sistemas de trasduc-cin intracelulares en la depresin, y en relacin con laampliamente descrita hiperactividad del eje HPA en los

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PLC-q/11

+

GTP

s

GTP

AMPc AMP

DAG

PKC

PIP2

IP3 sGTP

aAC-I/VIII AC-V/VI

PKA

CALMODULINA

PKA

CREB

AMPcAMP

trkB

BDNK

Ca +2

CRE

Fig. 2.Regulacin cruzada de los sistemas adenilato ciclasa y fosfolipasa C.


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sujetos depresivos, diversos grupos han tratado de de-terminar la posible implicacin del cortisol en la regu-lacin de los diferentes sistemas receptoriales y de

transduccin de seales acoplados que constituyen laneurotransmisin por monoaminas en el SNC. As, porejemplo, se ha observado que los corticoides son capa-ces de alterar la expresin de numerosos receptoresserotonrgicos, como los 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, yadrenrgicos, como los receptores 58-60. Del mismomodo, en estudios en animales adrenalectomizados a losque se les administraba corticosterona crnicamente seobserv que los corticoides eran capaces a largo plazode disminuir la PL C, el nivel de expresin de la isofor-ma PL C-1 y de su ARNm, tanto en la corteza cerebralcomo en el hipocampo61, lo cual podra explicar los re-

sultados ya comentados sobre la funcionalidad de la PLC en la corteza cerebral de sujetos con diagnstico antemortem de depresin.

Regulacin cruzada de los sistemasadenilato ciclasa y fosfolipasa C en ladepresin

Es de gran importancia valorar el hecho de que estossistemas AC y PL C se encuentran interrelacionados amuy diversos niveles de su cascada de sealizacin.

De hecho, un gran nmero de observaciones, esencial-mente obtenidas en plaquetas de pacientes depresivos,han llevado a postular una hiptesis de trabajo que aso-cia el trastorno depresivo con una alteracin en el ba-lance entre ambos sistemas de transduccin de sea-les64,52.

Para poder entender la importancia de la existencia demecanismos de regulacin cruzados entre ambos siste-mas efectores se ha de tener en cuenta en primer lugar lacomplejidad de la regulacin de la actividad de las dife-rentes isoformas de AC.

Hasta el momento, las tcnicas de clonacin molecu-

lar han permitido identificar en mamferos 9 isoformasdiferentes de AC, y su distribucin en el sistema nervio-so central es de una gran heterogeneidad.

En cuanto a la modulacin de su actividad, todas ellasson activadas por la subunidad s de protenas G y, ex-ceptuando la AC IX, comparten la propiedad de ser acti-vadas por el diterpeno forscolina. Del mismo modo, to-das son inhibidas por ciertos anlogos de la adenosina,como el 2-deoxi-3-AMP, denominados inhibidores desitio P. Sin embargo, la capacidad de ser regulables porlas subunidades de protenas Gi, Go y Gz, por las su-bunidades de las protenas G, por Ca2+/calmodulina,y/o por otros reguladores, como las cinasas PKA y PKC,difiere entre ellas (fig. 1).

La primera de las subfamilias de AC, o subfamilia 1,se encuentra constituida exclusivamente por la ACI,siendo esta isoforma de AC activable adems por la su-

bunidad s de protenas G tambin, y de forma sinr-gica por Ca2+/calmodulina. Por otro lado su actividadpuede ser inhibida por las subunidades i, o y z deprotenas G, siendo adems la nica inhibible por las su-bunidades (efecto independiente de la presencia de lasubunidad s). La subfamilia 2, constituida por las ci-clasas II, IV y VII, presenta sinergismo en la activacinpor la subunidad s y forscolina, y es la nica subfami-lia capaz de ser activada por las subunidades (siendoen este caso necesaria la presencia de la subunidad s).Por otro lado, la subfamilia 3, formada por la ciclasa III,presenta una gran similitud con la subfamilia 1, a excep-

cin de que sta, al ser insensible a las subunidades de protenas G, solamente puede ser inhibible por la su-bunidad i1 de las protenas G (y no por las subunidadeso y z). La subfamilia 4, compuesta por las ciclasas Vy VI, presenta sinergismo en la activacin por Gs yforscolina, y al igual que la subfamilia 1 son inhibiblespor las protenas Gi(1, 2 y 3) y Gz, siendo a diferenciade stas insensibles a las subunidades y a Ca2+/calmo-dulina.

Por otro lado, la subfamilia 5, compuesta por la AC-VIII, presenta caractersticas similares a la subfamilia 1exceptuando que es insensible a las subunidades y alas subunidades i. Finalmente, la subfamilia 6 la com-

pone la AC IX y, a diferencia del resto de ciclasas, no esactivable por el diterpeno forscolina, es insensible a cal-modulina y a las subunidades y i.

En definitiva, y en relacin con la posible interrela-cin que podra existir entre esta va de sealizacin y laacoplada a la PL C, es importante destacar que de las di-ferentes familias de ciclasas, mientras la I y la VIII pue-den ser activadas por Ca+2-calmodulina, la actividad dela V y la VI sera inhibible por este ion, siendo la IV in-sensible al Ca+2. As, puesto que la estimulacin del sis-tema acoplado a la PLC conlleva importantes cambiosen los valores intracelulares del ion Ca+2, es lgico pen-

sar que cambios en la activacin de este sistema acopla-do a la PLC puedan traer consigo cambios en la activi-dad AC. Por otro lado, tal y como se ha mencionado, lasisoformas de AC se escuentran distribuidas de una for-ma heterognea en el SNC, de forma que en funcin dela regin o tipo celular en el que nos encontremos pre-dominar una respuesta AC estimulable o inhibible porCa+2/Ca+2-calmodulina, o en definitiva estimulable o in-hibible por la actividad PLC.

En relacin con este hecho, se podra especular con laposibilidad de que la disminucin de la actividad ACdescrita en la enfermedad depresiva quiz podra ser, almenos en parte, debida a la disminucin de la actividaddel sistema acoplado a la PLC tambin descrita en la de-

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presin53,39. En apoyo de esta hiptesis se ha de tener encuenta que la disminucin de la actividad PLC- en ladepresin ha sido descrita en concreto en la corteza ce-

rebral, regin donde adems se encuentran predominan-temente expresadas aquellas isoformas de AC estimula-bles por Ca+2-calmodulina, las ciclasas I y VIII frente alas inhibibles por Ca+2, la V y la VI (fig. 2)63,64.

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