Senyawa Karbonil: ALDEHIDA dan KETONMarcellino Rudyanto

1

Senyawa Karbonil: Mengapa perlu dipelajari oleh mahasiswa farmasi? Gugus karbonil merupakan gugus terpenting dalam kimia organik. Hampir setiap proses sintesis (obat maupun bukan obat) memanfaatkan gugus karbonil. Kebanyakan molekul bioaktif yang penting (termasuk obat-obat) mengandung gugus karbonil. Mekanisme-mekanisme faali (misalnya mekanisme penglihatan) melibatkan reaksi gugus karbonil. Banyak senyawa-senyawa alami/sintetik yang penting dalam kehidupan sehari-hari mengandung gugus karbonil.2

Contoh senyawa-senyawa karbonil pentingH O N C H3C OH HO C CH3 O O C O C CH3 O OH

Asam asetat(asam cuka)

Asetaminofen(analgesik, antipiretik)

Asam asetil salisilat(analgesik, antipiretik)

O H O ( O C O C O

H2 C

C ) H2 n

Retinal

Dakron(suatu polimer sintetik)3

Contoh senyawa-senyawa karbonil pentingO O O NH O O OH HO O O H O O O O OH H HO H H O CH C C C C OH H OH OH

CH2OH

Paklitaksel (Taxol)(anti kanker yang kuat)

Glukosa

4

Jenis-jenis senyawa karbonilO C R H Aldehida O C R X X = halogen Halida asam (Asil halida) O C C O R R O C O O C R' R Ester O C O R' R Keton O C R' R O C O H Asam karboksilat

Anhidrida asam

O C N C

O C N

Lakton (ester siklik)

Amida

Laktam (amida siklik)

5

Dua kategori umum senyawa karbonilAldehida (RCHO) Keton (RCOR) Gugus asil terikat pada substituen (H atau R) yang tidak dapat menstabilkan muatan negatif sehingga tidak dapat bertindak sbg gugus pergi. Sifat dan reaksi KO I aldehida dan keton serupa.

Asam karboksilat (RCOOH) Ester (RCOOR) Klorida asam (RCOCl) Anhidrida asam (RCOOCOR) Amida (RCONH2) KO II

Gugus asil terikat pada substituen yang dapat menstabilkan muatan negatif sehingga dapat bertindak sbg gugus pergi. Sifat dan reaksi senyawa-senyawa ini serupa.

6

Rumus Umum Aldehida dan KetonO C R H R = alkil, aril, H aldehida atau RCHO R O C R' R, R' = alkil, aril keton atau RCOR'

7

Tata Nama IUPAC untuk Aldehida Nama aldehida diturunkan dari nama alkana induknya dengan mengubah huruf akhir a menjadi al. Atom karbon pada CHO diberi nomor 1, tetapi nomor tidak perlu dicantumkan.O CH3CH etanal Cl 2-kloropropanal 2-butenal8

O CH3CHCH

O CH3CH CHCH

Tata Nama IUPAC untuk Keton Nama keton diturunkan dari alkana induknya, huruf akhir a diubah menjadi on. Bila perlu digunakan nomor.O O CH3CCH2CH2CH3 sikloheksanon 2-pentanon CH3CCH2CCH3 2,4-pentanadion O O

9

Nama Trivial Aldehida: diberi nama menurut nama trivial asam karboksilat induknya dengan mengubah imbuhan asam oat atau asam -at menjadi akhiran aldehida. Keton: gugus alkil atau aril yang terikat pada karbonil dinamai, kemudian ditambah kata keton. Kecuali: aseton. Posisi lain dalam molekul dirujuk dengan huruf Yunani.10

Nama IUPAC vs. Nama TrivialO HCH IUPAC: Trivial: metanal formaldehida O CH3CCH3 IUPAC: Trivial: propanon aseton O CH3CH etanal asetaldehida O CH3CCH2CH3 butanon metil etil keton O CH3CHCH Br 2-bromopropanal -bromopropionaldehida O (CH3)2CHCC(CH3)3 2,2,4-trimetil-3-pentanon isopropil t-butil keton11

Sifat-sifat Aldehida dan KetonGugus karbonil: satu atom C sp2 dan satu atom O yang dihubungkan dgn satu ikatan s dan satu ikatan p. Ikatan-ikatan s pada bidang datar, ikatan p di atas dan di bawah bidang tsb. Bersifat polar, elektron ikatan s dan (terutama) p tertarik ke O. O memiliki dua pasang elektron bebas. Sifat-sifat struktural di atas (kedataran, ikatan p, kepolaran, pasangan elektron bebas) mempengaruhi sifat dan kereaktifan.12

Struktur elektronik gugus karbonil

13

Konsekuensi kepolaran gugus karbonil: Terjadi asosiasi yang lemah diantara molekulmolekul aldehida dan keton titik didih lebih tinggi daripada alkana yang setara. Tetapi aldehida dan keton tidak dapat membentuk ikatan hidrogen dengan sesamanya titik didih lebih rendah dibanding alkohol yang setara.CH3 CH3CHCH3 td. -12 oC O CH3CCH3 td. 56 oC OH CH3CHCH3 td. 82,5 oC14

Konsekuensi kepolaran gugus karbonil: Aldehida dan keton dapat berikatan hidrogen dengan molekul lain Aldehida dan keton BM rendah larut dalam air.O CH3CCH3 H O H

Secara terbatas aldehida dan keton dapat mensolvasi ion. Contoh: NaI larut dalam aseton.15

Sifat fisika beberapa aldehidaNama trivial formaldehida asetaldehida Struktur HCHO CH3CHO Titik Didih (oC) -21 20 49 76 178 Kelarutan dlm air (g/100mL) Tak terbatas Tak terbatas 16 7 sedikit16

propionaldehida CH3CH2CHO butiraldehida benzaldehida CH3CH2CH2CHO C6H5CHO

Sifat fisika beberapa ketonNama trivial aseton Struktur CH3COCH3 Titik Kelarutan Didih dlm air (oC) (g/100mL) 56 Tak terbatas

metil etil keton CH3COCH2CH3asetofenon C6H5COCH3

80202

26Tak larut

benzofenon

C6H5COC6H5

306

Tak larut17

Konsekuensi kepolaran gugus karbonil: kereaktifan Oksigen bersifat nukleofil, bereaksi dengan asam dan elektrofil

O C

Karbon bersifat elektrofil, bereaksi dengan basa dan nukleofil

18

Formaldehida Pengawet sampel biologis, pereaksi, penghilang bau untuk sumbu lampu/lilin. Disimpan sebagai larutan dlm air (formalin), polimer (paraformaldehida) atau trimer (trioksan).Formalin (HCHO + H2O) kalor kalor kalor H2 C O H2C O CH2 O C H H metanal (formaldehida) gas

CH2OCH2OCH2OCH2O paraformaldehida

O t.l. 62 oC trioksan

19

Asetaldehida Zat antara untuk sintesis asam asetat dan anhidrida asetat. Disimpan sebagai trimer (paraldehida) atau tetramer (metaldehida).H3 C H3C O CH O CH CH3 paraldehida zat sedatif dan hipnotik t.d. 125 oC CH O CH3 kalor O C H3C H etanal (asetaldehida) t.d. 20 Co

CH O kalor H3C O CH O CH CH3 CH O

CH3

metaldehida umpan bekicot t.l. 246 oC

20

Pembuatan aldehida1. Oksidasi alkohol primerPCC CH2OH Sitronelol PCC = piridinium klorokromat Mekanisme: H O C H CrO3 O C H CrO3 Reaksi E2 O C2+ CrO3

CHO CH2Cl2 Sitronelal (82%) N H

CrO3Cl

21

Pembuatan aldehida2. Pemutusan oksidatif ikatan rangkap yang mengandung hidrogen vinilik.CH3 1. O3 2. Zn, CH3COOH H3C 6-Oksoheptanal (86%) O O H

H 1-Metilsikloheksena

Mekanisme (Ingat kembali pelajaran tentang alkena) O C C O3 CH2Cl2, -78 Co

O C

O C

O C O

O C

C Zn + CH3COOH/H2O O C

O

molozonida

ozonida

22

Pembuatan aldehida3. Reduksi turunan asam karboksilat tertentu.O R Y H R O + Ho

Y

O CH3(CH2)10COCH3 Metil dodekanoat 2. H3O+

O CH3(CH2)10CH Dodekanal (88%)

1. DIBAH, toluena, -78 C

DIBAH = Diisobutilaluminium hidrida H (H3C)2HCH2C Al CH2CH(CH3)223

Mekanisme reaksi ini akan dibahas pada kuliah Kimia Organik II

Pembuatan keton1. Oksidasi alkohol sekunder. Pereaksi: Pereaksi Jones (CrO3/aq.H2SO4), PCC, Natrium dikromat/aq. AcOH.PCC (H3C)3C OH CH2Cl2 (H3C)3C O

4-ter-Butilsikloheksanol

4-ter-Butilsikloheksanon (90%)

24

Pembuatan keton2. Pemutusan oksidatif alkena yang salah satu/ kedua karbon tak jenuhnya terdisubstitusi.R R O CH2 CH3 1. O3 2. Zn/H3O+ R R 1. O3 2. Zn/H3O+

R O R O O + O

R R

+ CH3 (70%)

CH2O

25

Pembuatan keton3. Aril keton dibuat melalui reaksi asilasi Friedel-Crafts cincin aromatik dengan klorida asam menggunakan katalis AlCl3. OO + AlCl3 CH3CCl Asetil klorida Asetofenon (95%) CH3

Benzena

Mekanisme: (ingat kembali pelajaran tentang senyawa aromatis) O C R Cl AlCl3 R C O O R + R C O H Cl CH3 + HCl26

R

C

O

+

AlCl4 O

Pembuatan keton4. Metil keton dibuat dari hidrasi alkuna terminal dengan katalis ion merkuri.H3C(H2C)3C 1-Heksuna CH H3O+ Hg(OAc)2 O CH3(CH2)3C CH3

2-Heksanon (78%)H H O C R C Hg+SO42-H+ HO C C Hg+SO4227

Mekanisme: (Ingat kembali kuliah tentang alkuna)Hg2+SO42R C C H R C C alkuna O C R keton H C H H HO C R C H R H H3O+ H OH2

H

Hg+SO42kation vinil

H

Pembuatan keton5. Keton dapat dibuat dari turunan asam karboksilat tertentu.O C R Y R'-

O C R R' + Y-

O + (CH3)2CuLi Litium Heksanoil klorida dimetilkuprat CH3(CH2)4CCl

O CH3(CH2)4CCH3 2-Heptanon (81%)

Reaksi ini akan dibahas pada Kimia Organik II28

Oksidasi aldehida dan ketonO C R H Aldehida ada hidrogen O [O] C R OH O C R R' Keton tidak ada hidrogentidak reaktif kecuali pada kondisi sangat kuat

Pereaksi: HNO3 panas KMnO4 Pereaksi Jones (CrO3 dlm H2SO4/H2O) paling umum Pereaksi Tollens (Ag2O dlm NH4OH/H2O) anal. kualitatif29

Mekanisme oksidasi aldehida Oksidasi berlangsung melalui intermediat 1,1-diol.O C R H aldehida H2O OH R OH H hidrat CrO3 H3O+ R O C OH as. karboksilat

Oksidasi keton Keton inert terhadap oksidator pada umumnya. Keton bereaksi lambat dengan KMnO4 dalam suasana basa panas terjadi pemutusan ikatan.O 1. KMnO4, H2O, NaOH 2. H3O+ Sikloheksanon COOH COOH Asam heksanadioat (79%)30

Reaksi Adisi Nukleofilik pada Aldehida dan Keton Merupakan reaksi yang terpenting untuk aldehida dan keton.

31

NukleofilHO H (ion hidroksida) (ion hidrida) (karbanion) (ion alkoksida) (ion sianida)

Nukleofil bermuatan negatifNu

R3C RO N C

HOH

(air) (alkohol) (amonia) (amina)32

Nukleofil netralNu H

ROH H 3N RNH2

Dua variasi adisi nukleofilik pada aldehida dan keton(1) Intermediat tetrahedral diprotonasi oleh air atau asam menghasilkan alkoholO Nu R R' R R' Nu O HA R R' Nu OH

(2) Atom oksigen karbonil dikeluarkan sebagai HO- atau H2O menghasilkan ikatan rangkap karbon-nukleofilO NuH2 R R' R R' NuH2 R R'33

O

Nu + H2O

Kereaktifan relatif: aldehida > keton(1) Alasan sterik: perbedaan halangan ruangNu Nu

(2) Alasan elektronik: perbedaan kestabilan muatan positif parsial

O R H

O R R'

34

Adisi Nukleofolik H2O: HidrasiO H2O R R' OH R OH R' suatu geminal diol

O H2O H3C CH3 Aseton (99,9%) O H2O H H Formaldehida (0,1%)

OH H3C OH H3C Aseton hidrat (0,1%) OH H OH H Formaldehida hidrat (99,9%)35

Mekanisme hidrasi(1) Katalis basaO OH O OH H OH OH OH OH

(2) Katalis asamO H OH2 OH H2O O H36

OH H H2O

OH OH H3O+

Adisi Nukleofolik HCN: SianohidrinO HCN R R' OH R CN R' suatu sianohidrin

Dengan HCN murni reaksi sangat lambat Dengan penambahan sedikit basa atau ion sianida reaksi cepatO C H N H O CN HCN H C N HO CN

Benzaldehida

Mandelonitril (88%) (suatu sianohidrin)37

Pentingnya pembentukan sianohidrin Merupakan metode transformasi aldehida dan keton ke berbagai gugus fungsi sambil memperpanjang rantai karbon dgn 1 atom C.OH 1. LiAlH4, THF O HCN H OH Benzaldehida Mandelonitril H3O , +

CHCH2NH2

OH CHCN

2. H2O 2-Amino-1-feniletanol

CHCOOH

Asam mandelat (90%)38

Adisi Nukleofilik Pereaksi Grignard: Pembentukan Alkohol Pereaksi Grignard adalah nukleofil karena ikatan karbon-magnesium sangat terpolarkan dengan kerapatan elektron yang tinggi pada karbon+

O

R

+

MgX

O R

MgX

H3O+

OH HOMgX R Alkohol

Karbonil

Intermediat tetrahedral

39

Adisi Nukleofilik Hidrida: Reduksi Pereaksi pereduksi (misalnya LiAlH4 atau NaBH4) berfungsi sebagai ekivalen ion hidrida (H-).O R R' " H" (dari NaBH4) R R' O H H3O+ R R' OH H2O H

Karbonil

Intermediat tetrahedral

Alkohol

40

Adisi Nukleofilik Amina: Pembentukan Imina dan Enamina Adisi amina primer menghasilkan imina; adisi amina sekunder menghasilkan enamina.O C C RNH2 R N H2O C C Imina H Keton / Aldehida R2NH R N C C Enamina41

H

R H H2O

Mekanisme Pembentukan IminaO aldehida/keton NH2R

O NH2R

transfer proton

OH NHR karbinolamina

H3O

+

OH2 NHR

-H2O

R N

H OH2

ion iminium

R H3O+

N

imina

42

Kecepatan reaksi pembentukan imina tergantung pH pH tinggi (tidak ada asam): karbinolamina tidak terprotonasi imina tak terbentuk pH rendah (terlalu asam): amina terprotonasiadisi nukleofilik tak terjadi43

OksimO Sikloheksanon NH2OH hidroksilamina N OH H2O Sikloheksanon oksim (tl. 90C)

SemikarbazonO C H O H2NNHCNH2 Semikarbazida Benzaldehida N C

H N C O H NH2

Benzaldehida semikarbazon (tl. 222oC)

2,4-DinitrofenilhidrazonH O C H3C CH3 NO2 2,4-Dinitrofenilhidrazina H3C Aseton H2N N N C CH3 NO244

NO2

H N

NO2

Aseton 2,4-dinitrofenilhidrazon (tl. 126 oC)

Mekanisme Pembentukan EnaminaO H

NHR2 OH H R2N OH2 H R2N R N H R

H+

OH2 R H3O+ N R

45

Adisi Nukleofilik Hidrazina: Reaksi Wolff-Kishner Merupakan metode sintesis yang penting untuk mengkonversi keton/aldehida alkana.O C CH2CH3 H2NNH2 KOH Propiofenon O C H H2NNH2 KOH Siklopropanakarbaldehida CH3 N2 Metilsiklopropana (72%)46

H C

H CH2CH3 N2 H2O

Propilbenzena (82%)

H2O

Mekanisme Reaksi Wolff-KishnerO C R R' H2NNH2 NH2 R N N C OH R' H2O H R R' N C H R C H R' H2O R' H OH R C H R'47

H OH N H

H2O N N

N C R

R' N C R

N

Reduksi Clemmensen Mengkonversi keton/aldehida ke alkana. Mekanisme rumit dan belum sepenuhnya dipahami. Digunakan bila substrat tidak tahan kondisi basa.O C CH2CH3 Zn(Hg) H3O Propiofenon+

H C

H CH2CH3

Propilbenzena (86%)

48

Adisi Nukleofilik Alkohol: Pembentukan Asetal Alkohol merupakan nukleofil lemah yang mengadisi keton/aldehida secara lambat pada suasana netral. Adisi berlangsung cepat pada suasana asam.O C Keton/aldehida 2 R'OH asam OR' Asetal katalis OR' H2O

(H3C)C

O

HOCH2CH2OH katalis asam

O (H3C)C O 4-ters-Butilsikloheksanol etilena asetal (suatu asetal siklik)49

H2O

4-ters-Butilsikloheksanol

(88%)

Mekanisme Reaksi Pembentukan AsetalO H Cl OH ROH O R OH H H2O OR Hemiasetal OH H3O+

H

Cl

OR OR Asetal + H3O+

H2O

OR H O R ROH

OR

OH2 OR

+ H2O

50

Manfaat Penting Asetal Asetal merupakan gugus pelindung yang penting untuk aldehida/keton.O O HOCH2CH2OH katalis H+ H2C O C H3C CH2 O O CH3CCH2CH2COCH2CH3 Etil 4-oksopentanoat tak dapat dilakukan secara langsung O CH3CCH2CH2COH 5-Hidroksi-2-pentanon + HOCH2CH2OH H3O+ H2C O C H3C CH2CH2CH2OH51

CH2CH2CHOCH2CH3 1. LiAlH4 2. H3O+ CH2 O

Adisi Nukleofilik Thiol: Pembentukan Thioasetal Serupa dengan pembentukan asetal. Tioasetal penting karena dapat diubah menjadi alkana dengan desulfurisasi menggunakan Raney nikel.HSCH2CH2SH H3C O HCl H3C S Suatu tioasetal (96%) S + H2O

4-Metilsikloheksanon

S H3C S

Raney Ni H3C

H + H Suatu alkana52

NiS

Adisi Nukleofilik Fosfonium Ilida : Reaksi WittigR C O + (C6H5)3P C R' fosfonium ilida R alkena R aldehida/ keton R' R C C R' R' + (C6H5)3P O

trifenilfosfina oksida

Reaksi Wittig digunakan untuk membuat alkena mono-, di- dan trisubstitusi. Ilida: molekul dengan muatan + dan berdampingan. Betaina: molekul dengan muatan + dan tidak berdampingan.53

Mekanisme Reaksi WittigO C keton/ aldehida + R2C P(C6H5)3 ilida THF O C P(C6H5)3 C R betaina R

R + R alkena trifenilfosfina oksida (C6H5)3P O

O C

P(C6H5)3 C R R

54

Pembuatan Ilida

P

H3C

Br

SN2 P CH3 Br

BuLi P THF CH2

Bromometana

Trifenilfosfina

Metiltrifenilfosfonium bromida

Metiltrifenilfosforana

55

Keunggulan Reaksi WittigCH3 1. CH2MgBr 2. POCl3 O 1-Metilsikloheksena Metilenasikloheksana CH2

+

CH2 Sikloheksanon (C6H5)3P THF CH2 + Metilenasikloheksana (84%)56

(C6H5)3P

O

Reaksi Wittig dalam Produksi b-Karotena di Hoffmann-LaRoche (Swiss)CHO + Retinal Reaksi Wittig Retinilidenatrifenilfosforana CHP(Ph)3

b-Karotena

57

Reaksi Cannizzaro Hanya berlaku untuk aldehida yang tidak memiliki atom H pada atom C di sebelah gugus CHO (formaldehida dan turunan-turunan benzaldehida). Keton tidak bereaksi.CHO 1. OH, H2O 2. H3O+ Benzaldehida Asam benzoat Benzil alkohol-

CO2H +

CH2OH

58

Mekanisme Reaksi CannizzaroO O O C H OH O C OH H C H 1. 2. H3O+ Intermediat tetrahedral (teroksidasi) + H C OH H C OH

(tereduksi)

Substitusi asil nukleofilik pada turunan asam karboksilat (KO II):O C R Y + Nu O R C Nu Y R O C Nu59

+

Y

Adisi Konjugat pada Gugus Karbonil ,b-Takjenuh- O C C C b O C C pusat elektrofilik C O C C C

Adisi langsung (adisi 1,2):O C 1 2 Nu O C Nu H3O+

OH C Nu

Adisi konjugat (adisi 1,4):4 O 3C C C 1 2 Nu O C C C Nu O C C C Nu H3O+

O C C H60

C Nu

intermediat ion enolat

Adisi Konjugat AminaBila digunakan satu ekivalen amina hanya terbentuk produk adisi 1,4.O CH3CCH 3-Buten-2-on CH2 + HN(CH2CH3)2 Dietilamina Etanol O CH3CCH2CH2N(CH2CH3)2 4-N,N-Dietilamino-2-butanon (92%) O Etanol NHCH3 2-Sikloheksenon Metilamina 3-(N-Metilamino)sikloheksanon61

O

+

CH3NH2

Adisi Konjugat HCNO C C Aldehida/keton C HCN O C C H C CN

Metode Nagata (1966) rendemen lebih baik.O C H3C C H CH3 C 1. (C2H5)2Al CH3 2. H3O+ CN , toluena H3C O H3C C C CH3 CN

4-Metil-3-penten-2-on CN , toluena

H H 2,2-Dimetil-4-oksopentananitril (88%) 1. (C2H5)2Al

O H

2. H3O+

O H CN H62

Adisi Konjugat Gugus Alkil: Pereaksi OrganotembagaO C C C 1. " R " 2. H3O+ O C C H C R

Sebagai :R- pereaksi Gilman (litium diorganotembaga).RX 2 Li Pentana CuI 2 RLi Eter RLi + Li+XLi+(RCuR) + Li+ILitium diorganotembaga63

Contoh Adisi Konjugat Gugus AlkilO CH3CCH 3-Buten-2-on O 1. Li(C6H5)2Cu, eter 2. H3O+ 2-Sikloheksenon 3-Fenilsikloheksanon (70%) O 1. Li(CH3)2Cu, eter 2. H2O O O O Rudyanto (2002) O64

1. Li(CH3)2Cu, eter CH2 2. H3O+

O CH3CCH2CH2CH3 2-Pentanon (97%) O

O

(89%)

Adisi Nukleofilik dalam Makhluk Hidup Bacillus subtilis: sintesis alaninaO CH3CCOOH Asam piruvat + NH3 NH enzim CH3CCOOH suatu imina pereduksi CH3CHCOOH Alanina NH2

Pertahanan diri Apheloria corrugata (kelabang)NC OH H Enzim O H + HCN

Mandelonitril

RACUN

65