DESREGULADORES HORMONAIS E SEU EFEITO SOBRE A SADE HUMANAMarcia Silva de Oliveira1, Elioenai Dornelles Alves 2, Dbora Nara Pereira de Lima3Abstract Compounds hormone disruptors (CDH) are environmental contaminants that interfere with the hormonal system, affecting communication and changing the chemical messengers that move permanently into our body. They can be organic or inorganic substances, used in urban or rural areas (waste dumps) and found in the environment, in hospital areas, in some types of drugs and supplies for sterilization of surgical equipment and household waste. The HRC operate at very low doses, they have different mechanisms of action and include a large number of substances with chemical structures very different, besides, consequently, cause adverse effects on human health. The most important effects occur in embryos exposed during pregnancy and lactation, and also affect reproduction and health of other animal species. Index Terms hormone disruptors, hormonal system, human health. INTRODUO Desde meados do sculo passado, bilogos e qumicos tm investigado determinados problemas que afetam os animais em distintas partes do mundo. Estes problemas incluem a perda da capacidade reprodutora, alta taxa de mortalidade, deformaes nos rgos reprodutores, comportamento sexual anormal e depresso imunolgica das espcies afetadas por substncias qumicas muito variadas [1]. Alguns destes desconcertantes problemas, como alteraes morfofisiolgicas dos rgos reprodutores e imunodepresso, tambm comearam a ser observados em seres humanos. As filhas de mulheres tratadas com estrognio sinttico para prevenir abortos entre os anos 40 e 70, apresentavam problemas reprodutivos, cncer vaginal e cervical, e malformao dos rgos reprodutores em porcentagens superiores mdia [2] [5]. Das relaes entre os seres humanos e a natureza surgem uma srie de resultados que podem ser positivos ou negativos. A natureza atua permanentemente com a sociedade e oferece a possibilidade de que o homem mantenha ou viva sua vida utilizando seus recursos. Infelizmente, estamos vivenciando um aumento da degradao do meio ambiente e conseqentemente o aumento da poluio em todos os ecossistemas. Nos anos 80, Theo Colborn, uma zologa contratada pela WWF-EUA (World Wildlife Fundation) para estudar o estado de sade ambiental dos Grandes Lagos, em1

relao contaminao por PCB, DDT, toxafeno e dioxinas entre outros compostos, encontrou o ponto em comum multido de problemas sofridos por espcies to diferentes afetadas por compostos que em princpio no tm nada em comum e localizados em lugares to distantes do planeta. Organismos que bioacumularam o PCB e outras molculas entravam na cadeia alimentar e a concentrao dessas substncias qumicas aumentava exorbitantemente at atingir o topo da cadeia alimentar, alcanando tambm os seres humanos. Todos eram problemas controlados em larga escala pelos hormnios. Todas as espcies sofriam alteraes de seu sistema endcrino (hormonal), ocasionado pela exposio pr-natal a essas substncias qumicas sintticas (como por exemplo os organohalogenados e os PCB). Nos experimentos realizados com crianas cujas mes comeram peixes contaminados dos Grandes Lagos em que detectaram-se srios problemas de deficincia na aprendizagem e ateno (2 anos de atraso na compreenso da leitura e perda de 6 pontos no QI). Essas mes tinham altos teores de PCB e dioxina em seus corpos. Muitos desses efeitos so reproduzidos em laboratrio e muitas pessoas acreditam que os problemas encontrados por muitos seres humanos so decorrentes da presena desses compostos no meio ambiente e em nosso corpo [6]. A autora pontua que esses problemas todos no so causados somente pelos pesticidas. Uma das maiores surpresas que muitos plsticos so biologicamente ativos e liberam contaminantes que so hormonalmente ativos. Muitos deles so estrognicos. Os policarbonatos onde se engarrafa gua por exemplo, liberam bisfenol-a que considerado um composto capaz de afetar o crebro em concentraes em nveis baixssimos. No presente, esse tem sido um tema de muitos estudos no Japo e nos EUA. Estes estudos levaram publicao do livro Nosso Futuro Roubado (Our Stolen Future), que foi um marco na denncia e divulgao dos problemas sobre o sistema endcrino ocasionados por um grande nmero de substncias qumicas sintticas [6] [7].

COMPOSTOS DESREGULADORES HORMONAISAlguns produtos qumicos sintticos tm a capacidade de interferir no mecanismo de ao dos hormnios, principalmente os esterides (que regulam o colesterol hormnios sexuais, adreno-cortical, cidos biliares etc.) e os da tireide [8]. Outros ainda podem atuar por mltiplos mecanismos, bem como, a exposio a mltiplos agentes

Marcia Silva de Oliveira, Full Professor of the Faculty Anhanguera Educacional.QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, guas Claras. Braslia/DF, Brazil. Full Researcher of the Center for Studies in Education and Health Promotion, University of Brasilia NESPROM/UnB. Campus Universitrio Darcy Ribeiro s/n, set 07, room 34, 70.910-900, Asa Norte. Braslia/DF, Brazil, professora_df@hotmail.com 2 Elioenai Dornelles Alves, Full Professor of Nursing Department of the Faculty of Health Sciences at the University of Brasilia. Campus Universitrio Darcy Ribeiro s/n, set 07, room 34, 70.910-900, Asa Norte. Braslia/DF, Brazil, elioenai@unb.br 3 Dbora Nara Pereira de Lima, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional.QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, guas Claras. Braslia/DF, Brazil, d.naralima@gmail.com

bloqueadores ou interruptores da ao hormonal podem ter ao no s acumulativa, mas potencializada. Como a maioria dos agentes qumicos que tm essa ao so tambm persistentes no ambiente e bioacumulativos, difcil estabelecer relao direta causal de apenas uma determinada substncia. Alm disso, o fato de se acumularem nas gorduras faz com que o nvel interno de contaminao seja sempre superior ao do ambiente externo. Tambm faz com que os nveis dessas substncias estejam sempre milhes de vezes mais altos do que os prprios hormnios naturais produzidos pelo organismo, o que aumentam as chances de ao deletria para o organismo na competio pelos stios receptores. Os hormnios orquestram o crescimento dos sistemas nervoso e imunolgico do embrio, programam rgos e tecidos como o fgado, sangue, rins e msculos, que funcionam de maneira diferente em homens e mulheres. Para que estes sistemas se desenvolvam normalmente, preciso que o embrio receba as mensagens hormonais adequadas, no lugar certo e na hora exata, o que requer sincronizao e estmulos adequados. Se algo transtorna os estmulos em um perodo crtico do desenvolvimento, graves patologias podem ocorrer desencadeando conseqncias durante toda a sua vida. Visto isso, os compostos desreguladores hormonais (CDH) so contaminantes ambientais que interferem no sistema hormonal, influenciando as comunicaes e alterando os mensageiros qumicos que se movem, permanentemente, dentro de nosso corpo [7] [9]. Esses compostos tm recebido especial ateno das agncias reguladoras, a partir do momento em que surgiu a hiptese de existir uma relao entre exposio aos CDH e alteraes reprodutivas nos animais e humanos [10] [11]. Em dezembro de 1996, foi realizado um Workshop em Weybridge, na Inglaterra, que definiu os compostos desreguladores hormonais como sendo substncias exgenas causadoras de efeitos adversos sade dos organismos ou aos seus descendentes, em conseqncia de uma alterao na funo endcrina [12]. Essas substncias persistem no ambiente, so transportados longa distncia, acumulam-se na cadeia trfica e com isso, apresentam risco sade humana [13] [14]. Podem ser substncias orgnicas ou inorgnicas, utilizadas em reas urbanas ou rurais (resduos, depsitos de lixo) e encontradas no meio ambiente [15] [16]; nas reas hospitalares, em alguns tipos de medicamentos e produtos para esterilizao de equipamentos cirrgicos [17]; no lixo domiciliar [18] e, em depsitos de lixo (lixes). Um agente disruptor (desregulador) hormonal um agente exgeno que interfere na sntese, reserva e liberao, transporte, metabolismo, ligao, ao ou eliminao de hormnios naturais do organismo responsveis pela regulao da homeostase e dos processos de desenvolvimento [19]. Os CDH atuam em doses muito baixas, apresentam distintos mecanismos de atuao e compreendem um grande nmero de substncias com estruturas qumicas muito diferentes; alm do que, conseqentemente, causam efeitos adversos sobre a sade humana. Os efeitos mais

preocupantes ocorrem em embries expostos durante a gravidez e lactao, e afetam igualmente a reproduo e sade de outras espcies animais. Sua catalogao ampla e cresce a cada dia, compreendendo desde produtos qumicos sintetizados pelo homem at substncias que se encontram de maneira natural no meio ambiente. Uma das prioridades de investigao cientfica sobre os CDH revelar os diferentes mecanismos de ao destas substncias e explicar como substncias com diferentes formas e estruturas podem produzir efeitos fisiolgicos similares. Entre os fatores que dificultam o estabelecimento dos mecanismos de ao podemos citar o fato de que a variedade de compostos com relao natureza e estrutura qumica dificulta sua identificao e fonte de exposio.

MECANISMOS DE AO E EFEITOS DOS CDH NO CORPO HUMANOOs CDH agem por mecanismos fisiolgicos atravs dos quais substituem, bloqueiam, aumentam ou diminuem a quantidade natura interferindo nas funes endcrinas [7]. Muitas dessas substncias so transplacentrias e acometem o feto de alguma forma [20]. Essas substncias se fixam no leite materno e so passadas ao beb por ingesto, o que ocorre principalmente pela finidade destas com a gordura encontrada no leite e pelo efeito de biomagnificao [21]. Os mecanismos de atuao estudados at hoje incluem: mimetizar a ao dos hormnios; antagonizar a ao hormonal [22]; alterar seu padro de sntese e metabolismo e, modular os nveis dos receptores correspondentes [23]. Ao mimetizar a ao hormonal, os receptores endcrinos podem agir das seguintes formas (Figura 1).

FIGURA 1 (1) OS HORMNIOS ENCAIXAM-SE PERFEITAMENTE NOS RECEPTORES E TRANSMITEM OS SINAIS INDISPENSVEIS S CLULAS. (2) OS IH OCUPAM O LUGAR DOS HORMNIOS ENCAIXANDO-SE PERFEITAMENTE NOS RECEPTORES, APS ENVIAM SINAIS DIFERENTES E FORA DE TEMPO S CLULAS. (3) ATUAM COMO BLOQUEADORES DOS SINAIS HORMONAIS NORMAIS QUE SERIAM ENVIADOS S CLULAS [24].

Os efeitos dos desreguladores hormonais so bastante variveis [25] [26]. Referencia-se s crianas de Minamata, Japo, que foram expostas a essas substncias e tiveram sndrome de paralisia cerebral, com danos irreversveis no cerebelo, crtex e gnglios cerebrais basais. Suas mes contaminaram-se atravs do consumo de peixes e crustceos contaminados por metilmercrio e contaminaram seus fetos durante o perodo de gestao [2 7 ]. Conhecer como e at que ponto essas substncias podem afetar a sade humana com absoluta confiabilidade praticamente impossvel, dada a grande quantidade de substncias e a complexidade, nmero e importncia das funes reguladas pelo sistema endcrino. As evidncias existentes at os dias atuais sobre os efeitos sobre a sade humana procedem das seguintes fontes: 1 os efeitos observados em outros animais; 2 os experimentos com animais de laboratrio e culturas celulares; 3 os efeitos observados sobre as pessoas; 4 estudos epidemiolgicos. Mesmo assim, outra grande preocupao se alguns dos experimentos que tm sido realizados para tentar acelerar os estudos so preditores exatos dos impactos para a sade humana, fauna e meio ambiente [28]. Hoje, encontramos um crescimento nas anomalias prostticas, com um aumento doloroso de seu tamanho, causando dificuldades de mico e exigindo cirurgia para remoo da glndula. H, ainda, o cncer de prstata (primeiro entre os norte-americanos). Chega-se concluso, que conforme aumentou a exposio humana a estrgenos qumicos, aumentaram os casos de cncer de prstata [14]. E, ainda, que alguns desses agentes afetariam especificamente o sistema endcrino masculino [2 9 ]. Em mulheres, aps exposio a esses agentes, distrbios menstruais foram observados [29]; infertilidade [30]; abortos espontneos [30], associados ao uso de substancias qumicas esterilizantes em hospitais e clnicas (xido de etileno).

reagentes biolgicos (Rattus norvegicus) adultos antes (Figura 2) e aps administrao intramuscular de frmaco interferente hormonal (acetofenido de algestona diidroxiprogesterona, 150 mg; 17- enantato de estradiol 10 mg). Todos os reagentes tinham entre 2 e 4 meses e pesavam entre 180 e 200g. O frmaco utilizado uma soluo oleosa administrada por via intramuscular que se distribui no tecido adiposo aps administrao, onde ocorre lenta liberao, assegurando seu efeito por 30 dias. Anteriormente eutansia, iniciamos uma verificao de possveis anomalias morfolgicas externas apresentadas a nvel testicular desses reagentes. Todos eram normais. Tais administraes (1 ampola de ml) foram realizadas em 3 animais (sendo o quarto animal, o controle, no qual foi administrado a mesma dosagem de soro fisiolgico), uma vez por semana, durante 60 dias, totalizando 8 ampolas para cada animal. O protocolo de pesquisa idealizado por um dos pesquisadores e os procedimentos realizados seguiram as resolues do Colgio Brasileiro de Experimentao Animal (COBEA) para experimentao animal e, tambm, a Lei que estabelece as Normas para Prtica DidticoCientfica da Vivisseco de Animais [36].

RESULTADOS E DISCUSSOAps a eutansia em cmara de CO2 (pois no houve bitos), nos reagentes que receberam a administrao do CDH, pudemos observar quanto morfofisiologia que houve hipotrofia bilateral testicular acentuada em trs deles (apenas um apresentou hipotrofia unilateral) (Figura 2); passaram a ter comportamento fisiolgico incompatvel com o sexo (feminilizao) e, cremos, que por conta desse fato, no houve coito e conseqente fecundao; fato comum nestes animais. O animal que recebeu soro fisiolgico manteve normais suas caractersticas testiculares (Figura 3). No existiram efeitos toxicolgicos do produto; apenas sedao em perodo menor que 24 horas, a qual foi considerada como efeito farmacolgico da substncia.

EFEITOS OBSERVADOS SOBRE ANIMAIS E EXPERIMENTOS DE LABORATRIOEstudos de mamferos, rpteis, aves e peixes, assim como estudos de laboratrio utilizando roedores, primatas e culturas celulares, tm relacionado a exposio de embries em desenvolvimento contaminantes endcrinos com importantes efeitos permanentes sobre a sade destes animais na fase adulta. Alguns destes efeitos so: a anomalia nos nveis hormonais sangneos [31]; modificao do sistema imunolgico [32]; cnceres em rgos reprodutores masculinos e femininos [33]; alteraes da densidade e estrutura ssea, entre outros [34] [35].

TESTCULO HIPOTRFICO

TESTCULO NORMAL

CAMINHOS DA PESQUISANo perodo compreendido entre abril e junho de 2009, em uma IES do Distrito Federal, avaliamos os testculos de

FIGURA 2 AVALIAO MORFOLGICA DOS TESTCULOS DE RATTUS NORVEGICUS, APS INOCULAO DE PERLUTAN. NOTE-SE A ACENTUADA INVOLUO (HIPOTROFIA) DO TESTCULO DIREITO. TESTCULO ESQUERDO SE APRESENTA COM CARACTERSTICAS NORMAIS.

during pregnancy have any therapeutic value?" American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1953. [4] HERBST, A.L.; ULFELDER, H.; POSKANZER, D.C. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. New England Journal of Medicine, 1971. GESCHICKTER, C.F. Mammary carcinoma in the rat with metastasis induced by estrogen. Science,1939, COLBORN, T; DUMANOSKI, D.; MYERS, J.P. Our Stolen Future. New York: Penguin Books, 1996. SANTAMARTA, J. A ameaa dos disruptores endcrinos. Agroecol. e Desenv. Rur. Sustent., v.2, n.3, jul/set. 2001. OLIVEIRA, M.S. Influncia dos hormnios ovarianos sobre as secrees e clulas cervicais uterinas em mulheres submetidas terapia de reposio hormonal. Monografia, Ps-Graduao em Anlises Clnicas, Faculdade So Judas Tadeu, Rio de Janeiro RJ, 2001. WAISSMANN, W. Health surveillance and endocrine disruptors. Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro: v. 18, n.2, mar./abr. 2002.

[5]TESTCULOS NORMAIS

[6] [7] [8]

[9]

FIGURA 3AVALIAO MORFOLGICA DOS TESTCULOS DE RATTUS NORVEGICUS, APENAS COM INOCULAO DE SORO FISIOLGICO (CONTROLE). OS MESMOS PERMANECERAM INALTERADOS.

Os estudos dos efeitos dos compostos desreguladores hormonais em animais so de grande importncia para gerar dados sobre os efeitos que causam nos seres humanos j que as evidncias existentes demonstram que, em geral, os seres humanos e os demais mamferos respondem de uma maneira muito similar a esses compostos [32] [38] [39]. Alm disso, os dados existentes de efeitos sobre os seres humanos apresentam uma perfeita correlao com os efeitos observados em animais de laboratrio [33] [40] [41].

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CONSIDERAES FINAISAdmite-se que, se a carga ambiental de desreguladores hormonais sintticos no for reduzida e controlada, exista a possibilidade de ocorrncia de disfunes sade da populao. O potencial de risco elevado para animais silvestres e seres humanos devido probabilidade de exposio repetida ou constante a numerosos agentes qumicos sintticos que sabidamente alteram o sistema endcrino. Alguns experimentos apresentam resultados que evidenciam alteraes mesmo em nveis inferiores aos das concentraes ambientais atuais. Em concluso, nossos resultados confirmam que o frmaco utilizado pode severamente afetar a morfofisiologia testicular e, tambm, as caractersticas comportamentais dos reagentes biolgicos investigados.

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