5.- evaluación y dco mujer infértil

Dra Ana Carrillo RedondoQIR 3º añoHospital Universitario de La Princesa

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO HORMONAL DE LA MUJER INFÉRTIL

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO HORMONAL DE LA MUJER INFÉRTIL

XIV Jornadas de formaciXIV Jornadas de formacióón n interhospitalariainterhospitalaria de de laboratorio cllaboratorio clííniconico

1

Alteraciones en la reproducciónAlteraciones en la reproducción

• Problema social, médico y económico• 1/10 parejas infértiles

50% probabilidad hombre50% probabilidad mujer

• Cada día se conocen más causas de infertilidadFactores físicosFactores ambientalesFactores genéticos

• Muchos diagnósticos: Infertilidad Idiopática

2XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico


• Tras un tiempo razonable (>1 año) de relaciones sexuales sin tomar medidas anticonceptivas

Retraso del momento en que se decide tener hijosAlteración calidad semen (tabaquismo, alcohol, etc)Cambios en la conducta sexualEliminación de tabúes

• InfertilidadIncapacidad de completar un embarazo, de obtener descencencia cuando hay fecundaciónAborto o muerte feto y del recién nacido frecuente

• EsterilidadImposibilidad de lograr un embarazoAbsoluta o relativa



• Mayoría de desórdenes reproductivos:Disgenesia gonadalAlteración en el patrón hormonal

• Identificación causas infertilidadFactor ovulatorio (~20%)Factor útero-tubárico-peritoneal (~30%)Factor cervical (~10%)Factor masculino (~30%)Inexplicable (~10%)

• 40% parejas combinación factores


Infertilidad femeninaCausas

Infertilidad femeninaCausas

• Factor ováricoAnovulaciónHiperprolactinemiaHipogonadismo hipogonadotrópicoHipogonadismo hipergonadotrópicoOvarios poliquísticosHiperandrogenismos

• Factor útero-tubárico-peritonealEndometriosisAdherencias pélvicasEnfermedad inflamatoria crónicaInfecciones (Neisseria gonorrhoea, Chlamydia trachomatis)Miomas, pólipos y sinequias

• Factor cervicalAlteración de migración espermática dentro del moco cervical


• Otros factoresInmunológicosGenéticos

Infertilidad femeninaPruebas diagnósticasInfertilidad femenina

Pruebas diagnósticas• Factor ovárico

Evaluación hormonal Curvas de temperatura basal

• Factor útero-tubárico-peritonealEcografíaHisterosalpingografíaLaparoscopiaRMOtras (histerosonografía, histerosonosalpingosonografía, biopsia endometrial, estudio microbiógico, etc)

• Factor de migración espermáticaPrueba postcoito (actualmente en desuso)


Recomendaciones SEFPareja estéril

Recomendaciones SEFPareja estéril

• Factor ováricoCiclos regulares probablemente ovulación correctaCiclos irregulares estudio hormonal

• Factor útero-tubárico-peritonealSeminograma antes estudios invasivos en mujerSeminograma (recomendaciones OMS 1999)Antes instrumentación uterina despistaje infecciónFactor tubárico; HSG técnica más sensible, poco evasiva y más eficiente que la laparoscopiaFactor tubárico: histerosonosalpingografía especialista expertoNo biopsia endometrial para fase lútea: bajos valores predictivosy no evidencia tto de defectos fase lútea mejores tasas embarazo


Infertilidad femeninaPruebas diagnósticasInfertilidad femenina

Pruebas diagnósticas

• Factor ováricoEvaluación hormonal15-25% causas esterilidad


• Hormonas• Fisiología del ciclo sexual femenino• Fisiopatología del ciclo sexual

femenino• Tratamientos• Protocolos diagnósticos

Infertilidad femeninaInfertilidad femeninaEvaluaciEvaluacióón hormonaln hormonal


HormonasHormonas

• Naturaleza peptídicaHipotalámicas

• Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH/LRLH)

Hipofisarias• Gonadotropinas (LH, FSH), Prolactina

• Naturaleza esteroideaGónadas-Ovarios:

• Estrógenos (Estradiol, Estrano, Estriol)• Gestágenos (Progesterona) • Andrógenos (Testosterona)


Hormonas: eje HHGHormonas: eje HHG

• GnRH

• LH, FSH, Prolactina

• Estradiol• Progester

NT, LH, FSH, progesterona, estrógenosGnRH, estrógenos, inhibina/foliculoestatina, activina

LH, FSH,PGs


Hormonas: GnRHHormonas: GnRH

• Síntesis: neuronas núcleo arcuato y del área preóptica

• Secreción forma pulsátil• Estructura: Decapéptido• Regulación:

Esteroides gonadales (-)Neuronal

• Epinefrina, Norepinefrina (+)• Dopamina, serotonina, péptidos

opiáceos endógenos (-)

• Vida media 2-8 min. Difícil medición

FisiopatologíaPérdida secreción pulsátil (sistema endógeno generador de pulsos)Pérdida secreción


Hormonas: LH y FSHHormonas: LH y FSH

• Síntesis: adenohipófisis (cél basófilas)• Secreción forma pulsátil y presenta ritmo

circadiano • Estructura: dímero αβ

α común LH, FSH, hCGβ específica

• RegulaciónEsteroides gonadales (-)E2 a altas concentraciones (FSH++, LH+)Péptidos gonadales

• Inhibina (FSH-)• Activina (FSH+)

GnRH• Inmunoensayos

FisiopatologíaMantenimiento de niveles elevados (pérdida secreción pulsátil)Pérdida de secreción


Hormonas: ProlactinaHormonas: Prolactina

• Síntesis: adenohipófisis (célacidófilas)

• Secreción forma pulsátil y presenta ritmo circadiano

• Estructura: 1 sola cad ( 16% homología GH)

• RegulaciónEsteroides gonadales (+)H Tiroideas y corticoides (-)TRH, VIP, PRP (+)Dopamina (-)

• Inmunoensayos• Muy susceptible a alteraciones

Fisiológicas PatológicasFarmacológicas

FisiopatologíaExceso secreción prolactina inhibe la secreción de gonadotropinas (disfunción gonadal)


Hormonas EsteroideasHormonas Esteroideas

• OvariosEstrógenos: cél granulosaAndrógenos: cél de la tecaProgesterona: cél cuerpo amarillo

• Derivan del colesterol• Catabolizan hígado, eliminan orina• Transporte sangre: SHBG• Regulación

FSH (estradiol) LH (progesterona)

• Inmunoensayos

ESTRADIOL

PROGESTERONA

TESTOSTERONA 15XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico

Otras Hormonas EsteroideasCorteza Suprarrenal

Otras Hormonas EsteroideasCorteza Suprarrenal

• COLESTEROL

• PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES

• 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES

• DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS


• Patrón de secreciónCíclicoRitmo pulsátil y circadiano

• Ingesta previa• Hemólisis: H esteroideas• Centrifugar antes de 1h• H. muy sensibles, analizar

en 1h: androstendiona y dihidroandrostendiona

Hora de extracciHora de extraccióónnDDíía del cicloa del cicloFecha Fecha úúltima ltima menstruaccimenstruaccióónn


HormonasPreanalíticaHormonas

Preanalítica


Preanalítica• Estudio

Fase folicular• LH, FSH, estrógenos, prolactina (entre 3-7 días ciclo)

Fase ovárica• Estradiol, LH (12-15 días ciclo)

Fase lútea• Progesterona (entre 21-26 días ciclo)



Preanalítica

Condiciones Condiciones fisiolfisiolóógicasgicas ↑↑PRLPRLEmbarazoEmbarazoPuerperioPuerperioEstrEstrééssAlimentaciAlimentacióón (ricos proten (ricos proteíínas)nas)Ciclo menstrualCiclo menstrualEjercicioEjercicioEstimulaciEstimulacióón pezn pezóón (sexual, lactancia)n (sexual, lactancia)Coito (orgasmo)Coito (orgasmo)

Prolactina: tiempos de extracciProlactina: tiempos de extraccióónnPaciente sentadoPaciente sentado11ªª muestra: basalmuestra: basal

22ªª muestra: a los 15 muestra: a los 15 minmin33ªª muestra: a los 30 muestra: a los 30 minmin

Condiciones Condiciones farmacolfarmacolóógicasgicas ↑↑PRLPRLHormonas (TRH, estrHormonas (TRH, estróógenos, genos, danazoldanazol))AntidepresivosAntidepresivosAnsiolAnsiolííticos y anestticos y anestéésicossicosEstimulantes Estimulantes serotoninserotoninéérgicosrgicosAntihistamAntihistamíínicosnicosAntihipertensivosAntihipertensivosAntagonistas receptores H2 de histaminaAntagonistas receptores H2 de histaminaOtrosOtros 19

XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico

HormonasDeterminaciones analíticas

HormonasDeterminaciones analíticas

InmuensayosInmuensayosEIAEIARIARIAInmunoensayosInmunoensayos quimioluminiscenciaquimioluminiscencia

Nivel estructural Nivel estructural FSH, LH FSH, LH hCGhCGProlactina Prolactina HGHGGlicosilaciGlicosilacióónnVariantes molecularesVariantes moleculares


Fisiología del ciclo sexualFisiología del ciclo sexual• Vida fetal

GnRH detectable en tejido de SNC a partir 4,5 semanasLH, FSH y prolactina: detectable en sangre fetal 12 semana. Pico máx mitad vida fetal, disminuyen hasta el nacimientoFeto femenino: FSH más elevadaFeto masculino: LH más elevadaE2: origen materno

• InfanciaConcentraciones basales (prepuberales) FSH, LHSexo femenino FSH>LHConcentraciones basales bajas prolactinaNiveles mínimos de E2 (ovárico) y Testosterona (testicular)

• Adolescencia (cambios fenotípicos: pubertad gonadal)Generador pulsos GnRHAumento progresivo FSH y LH Aumento prolactina (más en sexo femenino por mayor aumento E2)Aumento de E2 y testosterona


Fisiología del ciclo sexualFisiología del ciclo sexual

• AdultoSecreción pulsátil GnRHSecreción pulsátil FSH y LH (patrón circadiano y modificaciones cíclicas)

• Fase Folicular• Fase Ovárica• Fase Lútea

Secreción prolactina mayor en mujer (>E2)

• MenopausiaPérdida respuesta ovario a LH

disminuye E2 (estrógeno predominante estrona, origen suprarrenal)Aumento FSH y LHDisminuye la prolactina


FisiopatologíaFisiopatología

• ConceptosAlteraciones del Ritmo

• Polimenorrea: ciclos menores de 21 días • Oligomenorrea: ciclos entre 35 a 90-120 días • Amenorrea: ciclos mayores de 120 días o ausencia total de

menstruaciónAlteraciones de la Duración y Cantidad

• Hipermenorrea: menstruaciones abundantes, con presencia de coágulos por más de 24 hs, pero con duración no mayor de 7 días

• Hipomenorrea: menstruaciones menores de 2 días • Menometrorragia: menstruaciones con duración superior a 7 días

Otras• Dismenorrea: sangrado menstrual muy doloroso



• Anomalías en la ontogenia HHAnomalías funcionalesAnomalías genéticasAnomalías adquiridas

• Anomalías del eje HHG en el adultoHipersecreción de gonadotropinasHiposecreción de gonadotropinasHiperprolactinemia

• Alteraciones del ciclo sexual femeninoAmenorreaHiperandrogenismos



• Anomalías en la ontogenia HHAnomalías funcionales

• Pubertad precoz aumento FSH y LH en edades previas a la pubertad

activación de la secreción gonadal inhibición H hipotalámicas e hipofisarias

• Pubertad retardada: no activación generador de pulsos de GnRH

Retraso puberal simple: la pubertad se inicia más tardíamente

Hipogonadismo hipogonadotropo: la pubertad no se inicia

• Déficit hipotalámico GnRH:va acompañado déficit FSH y LH no se pone de manifiesto hasta la edad de la pubertad



• Anomalías en la ontogenia HHAnomalías genéticas

• Síndrome de Kallmann: defecto neuronas productoras GnRH, anosmiaAnomalías adquiridas: hipofunción hipotalámica-hipofisaria (↓GnRH, LH y FSH)

• Alteraciones del SNC (gliomas, meningiomas, disgerminomas, histiocitosis X, tuberculosis y sarcoidosis)

• Tumores hipotalámicos (craniofaringioma)• Tumores hipofisiarios (prolactinomas)• Otros: ttos quirúrgicos, radioterapia, quimioterapia, traumatismos,

procesos inflamatorios, estado nutricional, anorexia nerviosa



• Anomalías en el adultoAnovulación/Oligo-ovulación ~21% infertilidadmujeres (OMS):

• Grupo 1: Insuficiencia hipotálamo-hipofisaria (15%) HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO

• Grupo 2: Disfunción hipotálamo-hipofisaria (85%)

HIPOGONADISMO EUGONADOTROPO• Grupo 3: Insuficiencia ovárica (5%)

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO


Hipogonadismo hipogonadotrópico

Hipogonadismo hipogonadotrópico

• Insuficiencia hipotálamo hipofisariaHiposecreción de gonadotropinas LH, FSH

Amenorrea secundaria de origen hipotalámico: hiposecreción GnRH• Anorexia nerviosa• Ejercicio intenso• Estrés crónico en síndrome depresivo• Estados crónicos de desnutrición (IR, hepatopatías, etc)• Tumores SNC• Traumatismos, radioterapia, etc

Fallo exclusivo LH y FSH muy raro, combinado def h hipofisarias• Adenoma lactotropo (prolactinoma); somatotropo (GH); corticotropo (ACTH);

tirotropo (TSH); gonadotropo (LH, FSH); secretor de subunidad de las glicoproteínas; craneofaringioma; tumor o quiste de la bolsa de Rathke; síndrome de Sheehan

• Otros: traumatismos, silla turca vacía, enf inflamatorias, etc


Hipogonadismo hipergonadotrópico

Hipogonadismo hipergonadotrópico

• Insuficiencia ováricaHipersecreción de gonodotropinas LH, FSH

Hipogonadismo hipergonadotropos: • Fallo ovárico precoz y menopausia precoz

• Causas autoinmune, desconocidas

Tumores productores de LH y/o FSH• Poco frecuentes y de difícil diagnóstico (formas moleculares no

reconocidas por Ac)

• Más común tumor productor hCG (no hipofisiario)

• que produce hipersecreción de LH (pubertad precoz e hiperplasia de células esteroidogénicas)


Hipogonadismo eugonadotrópicoHipogonadismo eugonadotrópico

• Disfunción hipofisaria

Amenorrea primaria• Síndrome de ovario poliquístico

• Síndrome de resistencia ovárica o agotamiento folicular

Hiperprolactinemia

Hiperandrogenismo


• Síndrome de ovario poliquístico (4-7% edad reproductiva)

2 de los siguientes criterios (ESHRE/ASRM):• Oligo-ovulación o anovulación

• Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo

• Ovarios poliquísticos observados en ecografía

Signos y síntomas: • Hirsutismo, acné, sangrado menstrual anormal, obesidad

• Aumento LH, testosterona

• LH/FSH > 3


Hipogonadismo eugonadotrópicoHipogonadismo eugonadotrópico

• HiperprolactinemiaDisminuye pulsatilidad GnRH y secreción pulsátil gonadotropinas

Disminuye estradiol y progesterona ANOVULACIÓN, AMENORREA SECUNDARIA, GALACTORREA E INFERTILIDAD

• Hiperprolactinemia funcionalHipotiroidismo: secreción TRH

Fármacos (inhiben dopamina:fenotiacidas, metil-dopa, metoclopramida, verapamilo)

IRC

Lesiones por presión del tallo hipofisiario (macroadenomas no productores)

• Prolactinomas: adenoma hipofisiario productor de prolactina (>200µg/L o >4000 mUI/L))

Microprolactinomas (<10mm)

Macroprolactinomas (>10mm)


HiperprolactinemiaHiperprolactinemia

• Hiperandrogenismos: hipertricosis, hirsutismo, virilizaciónOváricos Ovario poliquístico

• Anovulación, exceso andrógenos con/sin obesidad• Aumento picos LH• Disminución FSH• Aumento andrógenos circulantes: androstendiona• Disminución SHBG• Aumento estrona y del cociente estrona/estradiol• Concentraciones inhibina bajas/normales

Suprarrenal• Síndrome de Cushing• Tumores productores de andrógenos• Déficits enzimáticos: 21-OHasa

Idiopático


HiperandrogenismoHiperandrogenismo


• Causas de anovulaciónHipogonadismos

• Hipergonadotropos• Hipogonadotropos• Origen: ovárico, hipofisiario, hipotalámico, idiopático

HiperprolactinemiaHiperandrogenismos

• Ovárico• Suprarrenal• Idiopático


Protocolos diagnósticosProtocolos diagnósticos

Fase lútea insuficiente

Fase lútea<11 días

Prog < 30mUI/L

Biopsia endometrio

<500 mUI/L >500 mUI/L

Prolactina

Viabilidad esperma

Estudio moco cervical

Fase lútea normal

Fase lútea < 11 días

Prog>30 mUI/L

Hiperprolactinemia

T basal

ProgesteronaCiclos regulares



TSH↑, T4L N/↓ TSH ↓, T4L N/↓ TSH N, T4L N

Amenorrea secundariaSin hiperandrogenismo

FSH, LHEstradiolProlactina

FSH bajaFSH↑, LH ↑Estradiol↓

Prolactina N

Hipogonadismohipergonadotropo

Fallo ovárico 1ºMenopausia

FSH↓, LH↓Estradiol↓

Prolactina N

Hipogonadismohipogonadotropo

FSH N/↓, LH N/↓Estradiol↓

Prolactina↑

TSHT4L

FSH bajaFSH↓LH↑

LH/FSH>2

Síndromede ovario

poliquístico

FSH N/↓, LH N/↓Estradiol↓

Prolactina N

Disfunciónhipotalámica

HIPOTIROIDISMO 1º HIPOTIROIDISMO 2º PROLACTINOMA



20-100 ng/ml 100-200 ng/ml >200 ng/ml

Amenorrea secundariaHiperprolactinemia Nueva

determinación prolactina (PRL)

FSH bajaElevada Normal

Disfunciónhipotalámica

Alteradas Normales

¿PROLACTINOMA?Hª (fármacos, embarazo)Estrés

TSH, T4L

HIPOTIROIDISMO 1º ¿PROLACTINOMA?

RMN

Prolactinoma

Hiperprolactinemiaidiopática

Otras causas: GH, LH, FSH, Cortisol,

ACTH, 37

XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico


Testosterona ↓ Testosterona igual

LH/FSH>3

Amenorrea secundariaCon hiperandrogenismo Testosterona

DHEA-S

FSH bajaTestosterona NDHEA-S N

HIRSUTISMOIDIOPÁTICO

Testosterona↑DHEA-S ↑

LHFSH

T>7nmol/LDHEA>27nmol/L

Tumor virilizanteOvario/suprarrenal

Sd ovario poliquístico Dexametasona

Sd ovario poliquístico

LH/FSH<3

Ad estró/gestágenos

Testosterona ↓ Testosterona igual

Hiperplasia suprarrenal Tumor virilizante ovario 38


<3Ad estr/gestágeno >3

Amenorrea secundariaCon hiperandrogenismo

Testosterona17-OH-Progesterona

FSH bajaT N17-OH-P N

Hirsutismoidiopático

T<5.2 nmol/L17-OH-P<6 nmol/L

LH/FSH

T<5.2 nmol/L17-OH-P 6-11 nmol/L

Dexametasona

FSH bajaT N/↑17-OH-P>11

HiperplasiaSuprarrenalcongénita

T>5.2 nmol/L

Tumor virilizanteDHEA-S

N Ovario; ↑Supr

Sd ovariopoliquísticoTestosterona↓ Testosterona igual

Hiperplasiasuprarrenal

Tumor virilizanteovario

No suprime Suprime

Sd ovario poliquístico Tumor virilizanteHiperplasia supr congénita


TratamientosTratamientos

• Antiestrógenos (↑FSH, LH)Clomifeno; tamoxifeno

• GonadotropinasGonadotropinas recombinantes LH, FSHGonadotropina menopaúsica humana hMG

• hCG recombinante (↑LH)• Análogos GnRH

Agonistas inducir secreción LH, FSH y ovulaciónAntagonistas hipogonadismo hipogonadotropo(↓ pulsatilidad GnRH, ↓FSH/ LH, ↓estrógenos/progesterona)Tumores hormonodep, endometriosis, pubertad precoz

• OtrosInhibidores aromatasa (gen CYP19 paso límite producción estrógenos)Inhibidores CYP17a (esteroidogénesis)Metformina (sensibilizadores insulina)Complementos: dexametasona, bormocriptina


Pruebas dinámicasPruebas dinámicas

• Pruebas de supresiónEvaluar autonomía de producción hormonalLos niveles hormonales están aumentados

• Pruebas de estimulación Evaluar reserva de la producción hormonalLos niveles hormonales se encuentran en el límite inferior del rango normal

• Protocolización de las pruebas• Supervisión de las pruebas• Responsabilidad médica, atendiendo las consultas incidencias que

pudiera haber


Pruebas dinámicasPruebas dinámicas

• LH y FSHGnRH (Luforán, 100µg) 0, 30, 60, 90 y 120 minLHRH (Ferring, 100µg) 0, 30 y 60 minTRH (Thyreostimulin, 400µg) 0, 30, 60 y 90 min Gonadotropinas recombinantes LH, FSH

• Estimulación múltipleLuforán (100 µg): LH y FSH (0, 20 y 60 min)Synacthen (250 µg): cortisol (0, 30 y 60 min)TRH (125 µg): TSH (0, 30 y 60 min)

• TestosteronaHCG (Lepori 100UI/kg/día, durante 3 días) 0, 72 h


ResumenResumen


NegativaPositivaPositiva↓↓Hipogonadismo

hipogonadotrópico(hipotálamo)

NegativaNegativaPositiva↓↓Hipogonadismo

hipogonadotrópico(hipófisis)

Negativa↑↓Hipogonadismo

hipergonadotrópico

Prueba del clomifeno

Estimulación con GnRH

Estimulación con LH, FSHLH, FSHEstrógenos

ConclusiónConclusión

Las determinaciones hormonales representan una parte fundamental del

estudio del diagnóstico de la mujer estéril.

Aunque no deben sustituir el criterio diagnóstico sino complementarlo.


5.- evaluación y dco mujer infértil

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