5-ht during withdrawal from chronic valium

8/18/2019 5-HT During Withdrawal From Chronic Valium

1/7


2/7

4

R . A .

AGARWAL,

Y . D . L A P I E R R E ,

R . B .

RA ST OGI R . L . SINGHAL

h y d r o x y tr y p ta m i n er g i c s y s te m

a r e d i f f u s e s y s t e m s

l i n k i n g t o g e t h e r many c e r e b r a l s t r u c t u r e s .

S i n c e

a v a i l a b l e

e v i d e n c e

i n d i c a t e s

i n v o l v e m e n t

o f

5 - H T

i n

b e h a v i o u r a l

m a n i f e s t a t i o n s

o f

a n x i e t y a s w e l l a s

s l e e p

p r o c e s s e s

( J o u v e t ,

1 9 6 9 ; S t e i n , W i s e

B e l l u z i , 1 9 7 5 ) ,

t h e

p r e s e n t s t u d y

w a s

u n d e r t a k e n

t o e x a m i n e t h e

e f f e c t s o f c h r o n i c t r e a t m e n t w i t h

d i a z e p a m a n d

bromazepam o n t h e

a c t i v i t y o f

t r y p t o p h a n

h y d r o x y l a s e ( T P H ) a s

w e l l

a s t h e

l e v e l s o f

5 - H T

a n d

5 - h y d r o x y i n d o l e a c e t i c a c i d ( 5 - H I A A ) i n c e r t a i n

d i s c r e t e

b r a i n r e g i o n s .

I n

o r d e r

t o

e l u c i d a t e t h e n e u r o -

c h e m i c a l b a s i s o f

t h e

r e b o u n d

p h e n o m e n o n s e e n

d u r i n g

t h e

w i t h d r a w a l

p h a s e

a f t e r

r e p e a t e d e x p o s u r e

t o

b e n z o d i a z e p i n e s ,

t h e

i n f l u e n c e o f 4 8

h

d i s -

c o n t i n u a t i o n o f

t r e a t m e n t

a l s o

w a s s t u d i e d o n

t h e

b i o s y n t h e t i c

c a p a c i t y

o f

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e r g i c

s y s t e m s .

M e t h o d s

A l b i n o m a l e

S p r a g u e - D a w l e y r a t s

( 1 0 0 - 1 1 5

g )

w e r e

h o u s e d

i n

a

g r o u p

o f

6

p e r c a g e

a n d

e x p o s e d

t o

r e g u l a r

a l t e r n a t e

c y c l e s

o f

1 2 h

l i g h t

a n d d a r k n e s s u n d e r

c o n s t a n t

e n v i r o n m e n t a l

c o n d i t i o n s

( 2 4 ° C ,

60

r e l a t i v e h u m i d i t y ) . T h e

a n i m a l s

h a d a c c e s s

t o M a s t e r

L a b o r a t o r y Chow

a n d w a t e r

a d

l i b i t u m .

I n

t h e f i r s t s e r i e s o f

e x p e r i m e n t s ,

a n i m a l s

w e r e

i n j e c t e d

s u b c u t a n e o u s l y ( 1 0

mg k g -

d a y - )

w i t h

d i a z e p a m

o r

b r o m a z e p a m

d i s s o l v e d

i n

p r o p y l e n e

g l y c o l ,

i n

a f i x e d v o l u m e

o f

0 . 2 m l / 1 0 0 g f o r a

p e r i o d

o f

2 2

d a y s .

C o n t r o l

r a t s r e c e i v e d

a n

e q u a l

v o l u m e

o f

p r o p y l e n e

g l y c o l

a n d a n i m a l s w e r e

k i l l e d

6

h

a f t e r

t h e

l a s t i n j e c t i o n

o f

t h e

d r u g

o r

t h e v e h i c l e .

I n

a n o t h e r

s e r i e s ,

g r o u p s

o f r a t s

w h i c h h a d b e e n

e x p o s e d

e i t h e r

t o

d i a z e p a m

o r

b r o m a z e p a m

f o r

2 0

d a y s

w e r e

m a i n t a i n e d

w i t h o u t

a n y

t r e a t m e n t

f o r a n a d d i t i o n a l

p e r i o d

o f

4 8

h

w h e n

t h e

a n i m a l s

w e r e

k i l l e d f o r b i o c h e m i c a l

a s s a y s .

C -

- 5

E

C :

1 2 . 0

a

1 0 . 0

8 . 0

1 2 . 0

b

1 0 . 0

F

1 0 (

8 . 0

6 . 0 _

1 3 6

1 3 9

1 3 2 *

-

6 . 4

1 2 *

-

6 . 0

_r

5 . 6

^. o

2 ~ ~ 5 . 2

E I

5 O t

0 )

C )

5 9 t

F i g u r e

1

E f f e c t o f a ) c h r o n i c

d i a z e p a m , ( b )

b r o m a z e p a m

a n d

48

h

w i t h d r a w a l o n m i d - b r a i n

t r y p t o p h a n h y d r o x y l a s e ( T P H ) a n d

t r y p t o p h a n ( T P ) .

E a c h

c o l u m n

r e p r e s e n t s t h e mean

o f 6

r a t s

i n

t h e

g r o u p . V e r t i c a l

l i n e s

show s . e

m e a n s .

A n i m a l s were

i n j e c t e d

d a i l y

w i t h

d i a z e p a m

o r bromazepam

( 1 0

m g / k g ) s u b c u t a n e o u s l y

f o r 2 2

d a y s

a n d

k i l l e d

6

h

a f t e r t h e

l a s t i n j e c t i o n .

G r o u p s

o f a n i m a l s t r e a t e d

w i t h

e i t h e r

d r u g

f o r

20

d a y s

were

s u b s e q u e n t l y

w i t h -

d r a w n f o r

4 8

h

( w i t h d r a w n

r a t s ) .

Numbers a b o v e

c o l u m n s

e x p r e s s

r e s u l t s

a s

p e r c e n t a g e s , t a k i n g

t h e

v a l u e s

o f

c o n t r o l r a t s a s

1 0 0 .

S o l i d

columns=

c o n t r o l

r a t s ;

h a t c h e d c o l u m n s = d i a z e -

p a m - t r e a t e d r a t s ;

s t i p p l i e d c o l u m n s = d i a z e p a m

w i t h -

d r a w n

r a t s ; c r o s s

h a t c h e d

c o l u m n s

=bromazepam-

t r e a t e d

r a t s ;

o p e n

c o l u m n s = b r o m a z e p a m

w i t h d r a w n

r a t s .

*

S t a t i s t i c a l l y

s i g n i f i c a n t

d i f f e r e n c e when c o m -

p a r e d

w i t h

t h e

v a l u e s

o f n o r m a l

c o n t r o l r a t s

( P

<

0 . 0 5 ) .

t

S t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e

when

com-

p a r e d

w i t h t h e

c o r r e s p o n d i n g

v a l u e s o f

d i a z e p a m -

o r

b r o m a z e p a m - t r e a t e d

r a t s

( P < 0 . 0 5 ) .

S a m p l e

p r e p a r a t i o n

a n d b i o c h e m i c a l

a s s a y s

R a t s

w e r e

k i l l e d

b e t w e e n 0 9

h

3 0

m i n a n d

1 2

h

3 0 m i n

b y

t h e

n e a r - f r e e z i n g

t e c h n i q u e

o f

T a k a h a s h i

A p r i s o n ( 1 9 6 4 ) .

F o l l o w i n g d e c a p i t a t i o n ,

t h e

b r a i n

w a s

d i s s e c t e d

i n t o

f i v e

d i f f e r e n t

r e g i o n s

( c e r e b r a l c o r t e x ,

p o n s - m e d u l l a ,

h y p o t h a l a m u s ,

m i d - b r a i n

a n d

s t r i a t u m )

a c c o r d i n g

t o t h e

p r o c e d u r e

o f G l o w i n s k i I v e r s e n

( 1 9 6 6 ) .

To

d e t e r m i n e

t h e

a c t i v i t y

o f

T PH a n d

m o n o -

a m i n e

o x i d a s e

( M A O ) ,

t h e

m i d - b r a i n

w a s

h o m o -

g e n i z e d

i n

2 0 v o l u m e s

o f 0 . 2 8

M

s u c r o s e .

T h e

a s s a y

f o r

T PH

w a s c a r r i e d

o u t u n d e r l i n e a r k i n e t i c

c o n d i t i o n s

a c c o r d i n g t o t h e

p r o c e d u r e

o f

P e t e r s ,

M c G e e r McGeer

( 1 9 6 8 )

w i t h m i n o r m o d i f i c a t i o n s

a s

d e s c r i b e d

e a r l i e r

( R a s t o g i

S i n g h a l ,

1 9 7 4 ) .

T h e

c o n c e n t r a t i o n

o f

t r y p t o p h a n

w a s

d e t e r m i n e d

i n m i d -

b r a i n

a c c o r d i n g

t o t h e

p r o c e d u r e

o f H e s s

U d e n f r i e n d

( 1 9 5 9 ) .

T h e

a c t i v i t y

o f

MAO w a s

a s s a y e d

a c c o r d i n g

t o

t h e

m e t h o d

o f

Wurtman

A x e l r o d

( 1 9 6 3 )

a s

d e s c r i b e d

i n

a n

e a r l i e r

s t u d y

( R a s t o g i ,

L a p i e r r e

S i n g h a l , 1 9 7 6 a ) .

I n

o r d e r t o d e t e r m i n e t h e

l e v e l s

o f

5 - H T

a n d

5 - H I A A ,

t h e b r a i n

t i s s u e w a s

e x t r a c t e d a n d

a s s a y e d

a c c o r d i n g

t o t h e

p r o c e d u r e

o f

C u r z o n G r e e n

( 1 9 7 0 ) .

D a t a

w e r e

a n a l y s e d

f o r

s i g n i f i c a n c e

o f

d i f f e r e n c e s

b y

S t u d e n t s

t t e s t .

R e s u l t s

E f f e c t s

o f c h r o n i c

b e n z o d i a z e p i n e

t r e a t m e n t

a n d

s u b s e q u e n t

w i t h d r a w a l

o n

m i d - b r a i n

t r y p t o p h a n

h y d r o x y l a s e

a c t i v i t y

a n d

t r y p t o p h a n

l e v e l s

D a t a

s h o w n

i n

F i g u r e

1

d e m o n s t r a t e t h a t

r e p e a t e d

e x p o s u r e

o f r a t s

t o

d i a z e p a m

a n d

b r o m a z e p a m

f o r

2 2


3/7

B E N Z O D I A Z E P I N E S :

5 - H T

A N D 'REBOUND' P H E N O M E N O N

1 6 9

3 . 4

0 )

0 )

* t

3 ; 7 5

9 6 0 i ; U

i o o

9 8 ; 5 8

1 0 0

g

) 0 I

1 0 6 ; 7 6

C e r e b r a l H y p o t h a l a m u s

P o n s - m e d u l l a

M i d

-

b r a i n

S t r i a t u m

c o r t e x

F i g u r e

2

E f f e c t

o f

a )

c h r o n i c

d i a z e p a m , b ) b r o m a z e p a m

a n d

48 h w i t h d r a w a l o n

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e

c o n -

c e n t r a t i o n s

i n

c e r t a i n

d i s c r e t e

b r a i n

r e g i o n s

o f r a t s . E a c h c o l u m n

r e p r e s e n t s

t h e

mean

o f

6 r a t s

i n t h e

g r o u p .

V e r t i c a l

l i n e s

show

s . e . m e a n s . S o l i d

c o l u m n s = c o n t r o l

r a t s ;

h a t c h e d

c o l u m n s = d i a z e p a m - t r e a t e d

r a t s ;

s t i p p l e d

c o l u m n s

=

d i a z e p a m

w i t h d r a w n

r a t s ;

c r o s s h a t c h e d

c o l u m n s

=

b r o m a z e p a m - t r e a t e d r a t s ;

o p e n

c o l u m n s = b r o m a z e p a m

w i t h d r a w n r a t s .

F o r o th e r d e t a i l s

s e e

l e g e n d

t o

F i g u r e

1 .

d a y s

s i g n i f i c a n t l y

e l e v a t e d

t h e

a c t i v i t y

o f m i d - b r a i n

T PH t o 1 3 6

a n d 1 3 9

o f

t h e

n o r m a l

v a l u e s ,

r e s p e c t i v e l y .

S i n c e b r a i n

5 - H T

s y n t h e s i s may

b e

c o n t r o l l e d b y

t h e

a v a i l a b i l i t y

o f

d i e t a r y t r y p t o p h a n ,

t h e


o f

t h i s

a m i n o

a c i d

a l s o

w a s

e x a m i n e d

i n

c o n t r o l

a s

w e l l a s

i n

r a t s

s u b j e c t e d

t o

c h r o n i c


t h e r a p y .

As

s e e n

i n

F i g u r e

1 ,

t h e

l e v e l s

o f

b r a i n

t r y p t o p h a n

w e r e

a l s o


i n c r e a s e d

f o l l o w i n g

t r e a t m e n t w i t h e i t h e r

o f

t h e s e

a n x i o l y t i c

d r u g s . U p o n

c e s s a t i o n

o f

t h e r a p y

f o r

4 8

h ,

t h e

a c t i v i t y

o f

T PH

was r e d u c e d t o t h e

v a l u e s

t h a t

w e r e


l o w e r t h a n

t h o s e s e e n

f o r

t h e

c o r -

r e s p o n d i n g

t r e a t e d

a n d

n o r m a l

c o n t r o l s .

T h e

t r y p t o p h a n


i n

m i d - b r a i n

o f r a t s

w i t h -

d r a w n

f r o m

d i a z e p a m

a n d

b r o m a z e p a m

t r e a t m e n t

a l s o

was


r e d u c e d

b y

32 a n d

24

r e s p e c t i v e l y , t h e v a l u e s

w e r e ,

h o w e v e r ,

s t a t i s t i c a l l y

i n -

d i s t i n g u i s h a b l e

f r o m

t h o s e

o f

n o r m a l a n i m a l s .

C h a n g e s

i n

S - h y d r o x y t r y p t a m i n e

c o n c e n t r a t i o n s

o f

c e r t a i n

d i s c r e t e

b r a i n

r e g i o n s

A d m i n i s t r a t i o n

o f

d i a z e p a m

o r

b r o m a z e p a m

f o r 2 2

d a y s

i n c r e a s e d

t h e

s t e a d y

s t a t e l e v e l s o f

5 - H T

i n

a l l

r e g i o n s

o f t h e b r a i n

e x a m i n e d

( F i g u r e

2 ) .

I n

t h e

c a s e o f

d i a z e p a m ,

t h e m a x i m a l

r i s e was

o b s e r v e d i n

m i d -

b r a i n , h y p o t h a l a m u s

a n d

s t r i a t u m .

D i s c o n t i n u a t i o n

o f

d i a z e p a m

t r e a t m e n t

f o r

4 8 h


r e d u c e d

5 -

HT


i n a l l

r e g i o n s

w h e n

c o m p a r e d

w i t h

t h e

v a l u e s

o f

t h e

t r e a t e d

g r o u p .

I n

h y p o t h a l a m u s ,

m i d - b r a i n a n d

s t r i a t u m ,

5 - H T


w e r e


l o w e r t h a n

t h o s e

s e e n

f o r e v e n

n o r m a l

r a t s .

T r e a t m e n t

w i t h

b r o m a z e p a m

c o n s i d e r a b l y

i n c r e a s e d

5 - H T c o n c e n t r a t i o n s

i n

p o n s

m e d u l l a a l s o .

W i t h d r a w a l

f r o m

b r o m a z e p a m

l o w e r e d

t h e

5 - H T

c o n -

c e n t r a t i o n t o

n o r m a l

l i m i t s

e x c e p t

i n

t h e

h y p o t h a l a m u s

w h e r e

i t

w a s

s t i l l


h i g h e r t h a n

t h e

n o r m a l

v a l u e s .

E f f e c t s

o n S - h y d r o x y i n d o l e a c e t i c

a c i d c o n c e n t r a t i o n s

As w i t h 5 - H T ,

t h e

c o n c e n t r a t i o n o f

5-HIAA

w a s


i n c r e a s e d

i n

v i r t u a l l y

a l l

r e g i o n s

o f t h e

b r a i n

s t u d i e d

i n

r a t s

e x p o s e d c h r o n i c a l l y

t o

d i a z e p a m

o r

b r o m a z e p a m ( F i g u r e

3 ) .

T h e r i s e

i n

t h i s

b r a i n

i n d o l e a m i n e

m e t a b o l i t e

w a s m o r e p r o n o u n c e d

i n

a n i m a l s

r e c e i v i n g

b r o m a z e p a m .

W i t h d r a w a l

f o r

4 8

h

f o l l o w i n g

2 0

d a y s

o f


t h e r a p y f u r t h e r

a u g m e n t e d

t h e

l e v e l s o f

5-HIAA

i n

s e v e r a l r e g i o n s o f

t h e

b r a i n .

A g a i n ,

t h e

m a g n i t u d e

o f

c h a n g e w a s

s o m e w h a t

g r e a t e r

i n

r a t s e x p o s e d

t o

b r o m a z e p a m

i n

a l l

r e g i o n s e x a m i n e d ,

e x c e p t s t r i a t u m .

C h a n g e s

i n

m i d - b r a i n m o n o a m i n e

o x i d a s e a c t i v i t y

I n

o r d e r t o

e x a m i n e

w h e t h e r t h e o b s e r v e d r i s e i n 5 -

H I A A

w a s

a s s o c i a t e d w i t h

a n

e n h a n c e m e n t

i n t h e

a c t i v i t y

o f t h e

d e a m i n a t i n g

e n z y m e MAO,

t h e

i n f l u e n c e

o f

c h r o n i c

t r ea tm e n t w i t h d i a z e p a m o r

b r o m a z e p a m

a s

w e l l

a s s u b s e q u e n t w i t h d r a w a l

w a s

i n v e s t i g a t e d

o n

t h i s m e t a b o l i z i n g

e n z y m e

i n

m i d - b r a i n .

D a t a

i n

T a b l e

1

s h o w

t h a t

t r e a t m e n t

o f

r a t s

w i t h

d i a z e p a m s l i g h t l y ( 1 3 )

b u t


r e d u c e d

t h e

a c t i v i t y

o f m i d - b r a i n

MAO. Upon w i t h d r a w a l

f r o m

t h i s m i n o r

t r a n q u i l l i z e r ,

t h e l e v e l

o f t h i s e n z y m e

w a s

5


4/7

6 R . A . AGARWAL, Y . D .

L A P I E R R E ,

R . B .

RASTOGI

R . L . SINGHAL

a

1 8 5 . 1 2 6 t

4.0-

3 . 0

- 1 4 7

1 6 2 7 1 1 3

2

° F

1 2 7

1 1 0

| 1 0 0

1 4 4

1 2 7 ;

110

1 0 0 - o o 1 1 4

C e r e b a l

c o r t e x

1 7 6 1 3 7 1

1 8 8 . 1 2 7 t

J

0 0 1 4 8

e

23t

1 0 0

10

_i~~

~

~ ~ ~ ~ ~ ~

H y p o t h a l m u s

P o n s -

m e d u l l a M i d - b r a i n

F i g u r e 3

I n f l u e n c e

o f

( a )

c h r o n i c

d i a z e p a m , ( b ) bromazepam

a n d

48 h

w i t h d r a w a l

o n

5 - h y d r o x y i n o l e a c e t i c

a c i d


i n

c e r t a i n

d i s c r e t e

b r a i n

r e g i o n s

o f r a t s . E a c h

c o l u m n r e p r e s e n t s t h e

mean o f 6 r a t s i n

t h e

g rou p. V e r t i c a l l i n e s show s . e .

means.

S o l i d

c o l u m n s = c o n t r o l r a t s ; h a t c h e d

c o l u m n s = d i a z e p a m - t r e a t e d

r a t s ;

s t i p p l e d columns=

d i a z e p a m

w i t h d r a w n

r a t s ;

cross

h a t c h e d

c o l u m n s

= b r o m a z e p a m - t r e a t e d

r a t s ; open

columns=

bromazepam w t i h d r a w n r a t s .

F o r o t h e r

d e t a i l s se e

l e g e n d

t o

F i g u r e

1 .

s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d

t o 1 2 3 o f t h e v a l u e s s e e n

f o r

d i a z e p a m - t r e a t e d

r a t s .

D a t a

i n

T a b l e

1

a l s o

d e m o n s t r a t e t h a t

n e i t h e r

b r o m a z e p a m

n o r w i t h d r a w a l

f r o m

b r o m a z e p a m

t r e a t m e n t

e x e r t e d

a n y

s i g n i f i c a n t

e f f e c t o n t h e

a c t i v i t y

o f

m i d - b r a i n MAO.

T a b l e 1 E f f e c t o f

c h r o n i c

d i a z e p a m , b r o m a z e p a m

a n d

48

h

w i t h d r a w a l o n m i d - b r a i n

monoamine

o x i d a s e

( M A O )

MAO

( n m o l

g - t

h - 1 )

r e a t m e n t

C o n t r o l 1 1 6 . 7 2

+

1 . 1

9

D i a z e p a m 1 0 1 . 5 5

2 . 1 0

D i a z e p a m - w i t h d r a w n

1 2 4 . 8 9

1 . 7 1

Bromazepam

1 1 3 . 9 6

1 . 1 8

B r o m a z e p a m - w i t h d r a w n l 1 7 . 5 2

1 . 0 2

C h a n g e

( 1 0 0 )

8 7 * ;

1

0 0 )

( 1

0 7 ; 1 2 3 t )

( 9 8 ;

1 0 0 )

( 1 0 1 ;

1 0 3 )

E a c h v a l u e

r e p r e s e n t s

t h e

mean

+

s . e .

mean o f 6

a n i m a l s i n

t h e

group.

R a t s

were

i n j e c t e d d a i l y

w i t h

diazepam

o r

bromazepam ( 1 0

m g / k g )

sub-

c u t a n e o u s l y

f o r

2 2

d a y s

a n d k i l l e d 6

h

a f t e r t h e l a s t

i n j e c t i o n . G r o u p s

o f

a n i m a l s t r e a t e d w i t h

e i t h e r

d r u g

f o r

2 0

d a y s

were w i t h d r a w n f o r 48

h

( w i t h d r a w n

r a t s ) . D a t a

i n

p a r e n t h e s e s express

r e s u l t s

i n

p e r c e n t a g e s

t a k i n g

t h e

v a l u e s o f

c o n t r o l

r a t s

as

1 0 0 .

*

S i g n i f i c a n t l y

d i f f e r e n t

f r o m n o r m a l

c o n t r o l

v a l u e s

a t

P


5/7

B E N Z O D I A Z E P I N E S :

5 - H T

A N D

'REBOUND'

P H E N O M E N O N

D r a s k o c z y

H e n s l e ,

1 9 7 1 ) .

T h u s , a n y

a p p a r e n t

d i s c r e p a n c y

b e t w e e n

o u r d a t a

a n d

t h o s e

r e p o r t e d

e a r l i e r

may

b e

e x p l a i n e d

o n t h e

g r o u n d s

o f

d i f f e r e n t

d o s e s a n d

d u r a t i o n

o f

t r e a t m e n t .

I t i s

p r o b a b l e t h a t

a c u t e o r

s u b a c u t e a d m i n i s t r a t i o n

o f

o x a z e p a m

f o r

6

d a y s ( W i s e e t

a l . ,

1 9 7 2 ) ,

b y

l o w e r i n g

t h e

t u r n o v e r

o f

b r a i n

5 - H T ,

r e d u c e s

t h e


o f

t h i s

a m i n e

a t

t h e

v i c i n i t y

o f

c o r r e s p o n d i n g

r e c e p t o r

s i t e s ;

t h i s

i n

t u r n , b y f e e d b a c k

m e c h a n i s m s

may

r e s u l t

i n

i n d u c t i o n

o f T PH

e n z y m e

i n

m i d - b r a i n

( a

r e g i o n

r i c h

i n

5 -

h y d r o x y t r y p t a m i n e r g i c c e l l

b o d i e s ) a s

h a s

b e e n

d o c u m e n t e d

a f t e r

r e p e a t e d

a d m i n i s t r a t i o n

o f

a

n u m b e r

o f

p s y c h o a c t i v e

d r u g s

b y

K n a p p

( 1 9 7 5 ) .

T h e

i n c r e a s e d T PH

a c t i v i t y may t h u s n o t

b e i n

d i r e c t

r e s p o n s e

t o

t h e

e f f e c t o f

c h r o n i c

d i a z e p a m

t r e a t m e n t ,

b u t

may

r e f l e c t

a n

a d a p t i v e

c h a n g e

a s

a

c o n s e q u e n c e

o f

a l t e r a t i o n s

i n

5 - H T

n e u r o n a l

a c t i v i t y

r e s u l t i n g

i n i t i a l l y f r o m

d e c r e a s e d 5 - H T

t u r n o v e r

a f t e r

s h o r t

t e r m

t r e a t m e n t

w i t h

t h e s e

a n x i o l y t i c

d r u g s .

C h a n g e s

i n

b r a i n

t r y p t o p h a n

l e v e l s a r e

r e l e v a n t t o

5 - H T

m e d i a t e d

f u n c t i o n s

b e c a u s e

i n

t h e

b r a i n ,

t r y p t o p h a n i s

k n o w n t o

m o d u l a t e

t h e

s y n t h e s i s

o f

5 -

H T

( T a g l i a m o n t e ,

T a g l i a m o n t e , P e r e z - C r u e t ,

S t e r n

G e s s a ,

1 9 7 1 ;

Hamon

G l o w i n s k i ,

1 9 7 4 ) .

S i n c e

t r y p t o p h a n b i n d s

a v i d l y

t o

a l b u m i n

i n

p l a s m a

( M c M e n a m y

O n c l e y ,

1 9 5 8 ) ,

t h e

o b s e r v e d

r i s e

i n

b r a i n

t r y p t o p h a n l e v e l s

m i g h t b e

t h e

r e s u l t

o f

d i s -

p l a c e m e n t o f

t r y p t o p h a n f r o m

t h e

b i n d i n g s i t e

i n

a l b u m i n

m o l e c u l e

b y

b e n z o d i a z e p i n e s

w h i c h

a r e

k n o w n

t o

b e

b o u n d t o

p l a s m a

p r o t e i n

( 8 0 - 9 0 )

( G o o d m a n

G i l m a n ,

1 9 7 5 ) .

T h e

e l e v a t e d

l e v e l s

o f

e n d o g e n o u s

t r y p t o p h a n

a s

w e l l a s

t h e

a c t i v i t y

o f T PH

m a y u n d e r l i e

t h e

e n h a n c e d

s y n t h e s i s

o f

5 - H T

i n

b r a i n s

o f

r a t s

e x p o s e d

t o

d i a z e p a m

o r

b r o m a z e p a m . I n

a d d i t i o n ,

t h e r e

m i g h t b e

s e v e r a l

o t h e r

m e c h a n i s m ( s )

t h r o u g h

w h i c h

r e p e a t e d

e x p o s u r e

t o


c o u l d

i n c r e a s e

5 - H T

t u r n o v e r

e . g .

a c c e l e r a t i o n

o f 5 -

H T

r e l e a s e , b l o c k a d e

o f 5 - H T

r e c e p t o r s

o r

e n h a n c e d

n e r v o u s

a c t i v i t y

i n


n e u r -

o n e s .

H o w e v e r , w i t h

t h e

i n f o r m a t i o n

a v a i l a b l e

i n

t h e

l i t e r a t u r e , t h e

l a t t e r

p o s s i b i l i t y

s e e m s

t o b e

f a v o u r e d .

O u r d a t a o n

t h e

e l e v a t e d

b r a i n

5 - H T

a n d

5 -

HIAA


a r e c o n s i s t e n t w i t h t h e p r e v i o u s

r e p o r t s

( F e r n s t r o m ,

S h a b s h e l o w i t z

F a l l e r ,

1 9 7 4 ;

J e n n e r

e t

a l . ,

1 9 7 5 ) .

T h e

i n c r e a s e d

c o n c e n t r a t i o n s o f

5 - H I A A

m i g h t

b e d u e

t o

i n c r e a s e d

t u r n o v e r

o f

5 - H T

a n d

i m p e d e d

e g r e s s

o f

t h i s

m e t a b o l i t e

f r o m

t h e b r a i n .

C h a s e ,

K a t z

K o p i n

( 1 9 7 0 ) o b s e r v e d

a

r e d u c e d

e f f l u x

o f

l a b e l l e d

[ 4 C ] - 5 - H I A A

f r o m

t h e b r a i n a f t e r

i t s

i n t r a v e n t r i c u l a r

i n j e c t i o n i n

r a t s

p r e t r e a t e d

w i t h

d i a z e p a m .

T h e

p o s s i b i l i t y

a l s o

r e m a i n s

t h a t

o b s e r v e d

e l e v a t i o n i n

5-HIAA

l e v e l s

m i g h t

b e

r e l a t e d t o

i n c r e a s e d

a c t i v i t y o f

t h e

d e a m i n a t i n g

e n z y m e .

H o w e v e r ,

o u r

d a t a

s h o w e d

t h a t

w h e r e a s

d i a z e p a m

t r e a t m e n t

d e c r e a s e d

MAO

a c t i v i t y ,


o f

b r o m a z e p a m

e x e r t e d

n o

e f f e c t

o n t h i s

m e t a b o l i z i n g

e n z y m e .

B e h a v i o u r a l s t a t e s

o f

e x c i t a t i o n

w i t h

i n c r e a s e d

l o c o -

m o t o r

a c t i v i t y

h a v e

b e e n

o b s e r v e d

a f t e r

t h e


o f

d r u g s

t h a t

a r e

k n o w n t o

e n h a n c e t h e

a c t i v i t y

o f

c a t e c h o l a m i n e r g i c

n e u r o n e s

i n

t h e

b r a i n

( E r n s t ,

1 9 6 7 ;

C a r l s s o n , 1 9 7 0 ) .

D r u g s

t h a t

r e d u c e d

c e n t r a l

c a t e c h o l a m i n e

t r a n s m i s s i o n

p r o d u c e d s e d a t i o n

a n d

h y p o a c t i v i t y .

I n

c o n t r a s t ,

a s t a t e

o f

g e n e r a l

e x c i t e -

m e n t

w i t h i n c r e a s e d

l o c o m o t o r

a c t i v i t y

w a s

n o t e d

a f t e r

p h a r m a c o l o g i c a l

a n d

n e u r o l o g i c a l

m a n i p u l a -

t i o n s

w h i c h

s e l e c t i v e l y

l o w e r e d

b r a i n

5 - H T

e . g .

i n h i b i t i o n

o f

5 - H T

s y n t h e s i s

b y

p - c h l o r o p h e n y l -

a l a n i n e :

S h e a r d ,

1 9 6 9 ; B r o d y ,

1 9 7 0 a n d

d e s t r o y e d

5 -

h y d r o x y t r y p t a m i n e r g i c

n e u r o n e s

b y

e l e c t r o l y t i c

l e s i o n s

p l a c e d

i n

t h e

m i d - b r a i n

r a p h e

( K o s t o w s k i ,

G i a c a l o n e ,

G a r a t t i n i

V a l z e l l i ,

1 9 6 8 ;

N e i l l ,

G r a n t

G r o s s m a n , 1 9 7 2 ) .

R e c e n t l y ,

i t

w a s

s h o w n

t h a t

t h e r e

i s

a

d e c r e a s e i n

b r a i n


t u r n o v e r

( R a s t o g i e t

a l . ,

1 9 7 6 c ) a l o n g

w i t h

i n c r e a s e d

s y n t h e s i s

a n d

t u r n o v e r

o f

5 - H T

f o l l o w i n g

c h r o n i c

d i a z e p a m a n d

b r o m a z e p a m t r e a t m e n t .

T h i s

may

s u g g e s t t h a t

b e n z o -

d i a z e p i n e s

m a n i f e s t

t h e i r

c e n t r a l

a c t i o n s

b y

a c t i n g

a n t a g o n i s t i c a l l y

o n

t h e


a n d

c a t e c h o l a m i n e r g i c

n e u r o n e s .

I n

a

s e p a r a t e

s e t o f

e x p e r i m e n t s , i t

h a s b e e n

d e m o n s t r a t e d

t h a t

c h r o n i c


o f

d i a z e p a m

a n d

b r o m a z e p a m

d e c r e a s e d

s p o n t a n e o u s

l o c o m o t o r

a c t i v i t y b y

61

a n d

4 9 , r e s p e c t i v e l y

( R a s t o g i

e t

a l . ,

1 9 7 6 b ) . H o w e v e r ,

a

4 8 h

w i t h d r a w a l

f r o m

t h e s e

d r u g s


e l e v a t e d t h e

l o c o m o t o r

a c t i v i t y

t o

328

a n d

2 5 3 , r e s p e c t i v e l y

t a k i n g

t h e v a l u e s

f o r

t r e a t e d

g r o u p s

a s

1 0 0 . I n

f a c t , t h e

r a t s w i t h d r a w n

f r o m

t h e s e

m i n o r

t r a n q u i l l i z e r s

d i s p l a y e d


h i g h e r m o b i l i t y w h e n

c o m p a r e d

t o

u n t r e a t e d

n o r m a l

r a t s . T h i s

i s i n

l i n e w i t h

t h e

r e b o u n d

p h e n o m e n o n

o b s e r v e d i n

p a t i e n t s f o l l o w i n g

w i t h d r a w a l

o f

a n t i -

a n x i e t y

a g e n t s

( B o r l a n d

N i c h o l s o n , 1 9 7 5 ;

L a p i e r r e ,

u n p u b l i s h e d

d a t a ) .

I t

may b e

s p e c u l a t e d

t h a t

t h e

e l e v a t e d

l e v e l s o f

5 - H I A A

i n w i t h d r a w n

r a t s

c o u l d

p a r t l y

b e d u e

t o

e n h a n c e d c a t a b o l i s m

o f

5 - H T

w i t h i n

t h e

s y n a p t i c c l e f t s w h o s e

s y n t h e s i s i s

d e c r e a s e d ,

b u t

i t s

n e u r o n a l

u p t a k e i s

d i m i n i s h e d

b y

a b o u t 30

o f

t h e

v a l u e s

s e e n i n

d i a z e p a m -

o r

b r o m a z e p a m - t r e a t e d

r a t s

( u n p u b l i s h e d

d a t a ) .

A d d i t i o n a l l y ,

t h e

e n h a n c e d

a c t i v i t y

o f

MAO

d u r i n g

w i t h d r a w a l

may

a c c o u n t

f o r

l o w e r e d

5 - H T a n d

i n c r e a s e d

5-HIAA

l e v e l s

s e e n

i n

r a t s w i t h d r a w n

f r o m

d i a z e p a m

t h e r a p y .

S i n c e

t h e

a c t i v i t y

o f

MAO

d i d n o t

a l t e r


i n

r a t s

w i t h d r a w n

f r o m

b r o m a z e p a m ,

i t

i s

c o n c e i v a b l e

t h a t

e l e v a t e d l e v e l s

o f 5 - H I A A

a f t e r

b r o m a z e p a m

w i t h d r a w a l

may

b e

i n d e p e n d e n t

o f

c h a n g e s i n

MAO

a c t i v i t y

b u t

may b e r e l a t e d

t o a

r e d u c e d

a c t i v e

t r a n s p o r t f r o m

t h e

b r a i n .

I n

c o n c l u s i o n , t h e

p r e s e n t

s t u d y

i m p l i c a t e s

c e n t r a l


n e u r o n e s

i n

m e d i a t i n g

t h e

d e p r e s s a n t e f f e c t s o f


o n

b e h a v i o u r

a s

w e l l

a s

i n

t h e

r e b o u n d

p h e n o m e n o n

d u r i n g

t h e

w i t h d r a w a l

p h a s e f r o m


t r e a t m e n t a s

n o t i c e d

e a r l i e r

( R a s t o g i e t

a l . ,

1 9 7 6 b ) .

H o w e v e r ,

t h e

q u e s t i o n

w h e t h e r

t h e s e

n e u r o n e s

a r e

a f f e c t e d

d i r e c t l y

7


6/7

8

R . A .

AGARWAL,

Y . D .

L A P I E R R E ,

R . B .

RASTOGI R . L .

SINGHAL

o r

a r e

c o n v e y i n g t h e e f f e c t s

o f a n o t h e r n e u r o n a l

s y s t e m

r e m a i n s

o p e n .

R e c e n t s t u d i e s

s u g g e s t

t h a t

b e n z o d i a z e p i n e s may e x e r t a

p r i m a r y

a c t i o n

o n

y -

a m i n o b u t y r i c

a c i d

(GABA)

c o n t a i n i n g

n e u r o n e s ,

s o m e o f w h i c h i n t u r n

may r e g u l a t e

t r a n s m i s s i o n a t

m o n o a m i n e r g i c s y n a p s e s

( P o l c ,

M o h l e r

H a e f e l y ,

1 9 7 4 ;

C o s t a ,

G u i d o t t i ,

Mao

S u r i a ,

1 9 7 5 ;

M a o ,

G u i d o t t i

C o s t a , 1 9 7 5 ; S t e i n e t a l . ,

1 9 7 5 ) .

P a d j e n

B l o o m

( 1 9 7 5 )

s u g g e s t e d

t h a t

a c u t e i n j e c t i o n o f 1 , 4 -

b e n z o d i a z e p i n e s may

e n h a n c e

t h e

r e l e a s e

o f G A B A

a t

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e r g i c n e r v e e n d i n g s

w h i c h b y

p r e -

s y n a p t i c

i n h i b i t i o n

r e s u l t s i n

a r e d u c t i o n

o f

5 - H T

r e l e a s e . H o w e v e r ,

i n

v i e w o f r e c e n t

s t u d i e s b y

S h e r m a n

G e b h a r t

( 1 9 7 4 ; 1 9 7 6 )

d e m o n s t r a t i n g

t h a t

p a i n

i n d u c e d

b y

h o t

p l a t e

e l e v a t e d

G A B A l e v e l s

i n

t h e

b r a i n ,

i s

n o t c l e a r w h e t h e r

t h e

i n c r e a s e d

G A B A s e e n

1 - 2 h

a f t e r

a c u t e


o f


i s

i n d e e d

i n

r e s p o n s e

t o p a i n

i n d u c e d

b y

i n j e c t i o n o r b y

t h e

d r u g

i t s e l f .

F u r t h e r

w o r k

i s

n e c e s s a r y

t o

g a i n

a d d i t i o n a l

i n s i g h t

i n t o t h e

e f f e c t s o f

l o n g - t e r m

e x p o s u r e o f


a n d

w i t h d r a w a l o n

G A B A - c o n t a i n i n g

n e u r o n e s t o

c o r r e l a t e

t h e

o b s e r v e d

c h a n g e s i n

5 - H T m e t a b o l i s m

w i t h

t h o s e

i n

GABA

n e u r o n a l s y s t e m s .

A l t h o u g h

t h e r e i s l a c k o f e v i d e n c e

p e r t a i n i n g t o

t h e

i n t e r r e l a t i o n s h i p

w i t h

g l y c i n e a n d 5 -

H T

m e t a b o l i z i n g

s y s t e m s , t h e

p o s s i b i l i t y r e m a i n s

t h a t

t h e s e a n x i o l y t i c

d r u g s

may

m o d u l a t e

5 - H T

m e t a b o l i s m

b y d i r e c t l y

a c t i v a t i n g

g l y c i n e

r e c e p t o r s

i n

t h e b r a i n

( Y o u n g , Z u k i n

S n y d e r ,

1 9 7 4 ) .

T h i s w o r k w a s

s u p p o r t e d b y a

g r a n t N o . 2 9 6 - 7 0 C f r o m t h e

O n t a r i o

M e n t a l H e a l t h

F o u n d a t i o n a n d H o f f m a n

L a R o c h e

L a b o r a t o r i e s , M o n t r e a l ,

Q u e b e c .

R . B . R . , t h e

s e n i o r

i n -

v e s t i g a t o r ,

i s a

R es e a r c h F e l l o w o f

t h e OMHF.

D i a z e p a m

a n d

b r o m a z e p a m

w e r e

k i n d l y

s u p p l i e d

b y H o f f m a n

L a R o c h e

( M o n t r e a l ,

Q u e b e c ) . T h e h i g h l y

s k i l l e d

a s s i t a n c e

o f

Mr S .

K l o s e v y c h ,

C h i e f o f

M e d i c a l

C o m m u n i c a t i o n s

S e r v i c e s ,

U n i v e r s i t y o f

O t t a w a a n d

h i s s t a f f

i n

t h e p r e p a r a -

t i o n o f

i l l u s t r a t i o n s

i s

a p p r e c i a t e d .

R e f e r e n c e s

B O E L K I N S , R . C .

( 1 9 7 3 ) .

E f f e c t s

o f p a r a c h l o r o p h e n y l -

a l a n i n e o n t h e b e h a v i o u r .

I n S e r o t o n i n a n d B e h a v i o u r .

e d . B a r c h a s , J .

U s d i n ,

E .

p p . 3 5 7 - 3 6 4 .

New

Y o r k :

A c a d e m i c

P r e s s .

BORLAND,

R . G .

N I C H O L S O N ,

A . N .

( 1 9 7 5 ) .

C o m p a r i s o n

o f t h e r e s i d u a l

e f f e c t s

o f t w o


( n i t r a z e -

pam a n d

f l u o r a z e p a m

h y d r o c h l o r i d e )

a n d

p e n t o b a r b i -

t o n e s o d i u m

o n h u m a n p e r f o r m a n c e .

B r .

J .

c l i n .

P h a r m a c . ,

2 , 9 - 1 5 .

BRODY,

J . F . J r . ( 1 9 7 0 ) .

B e h a v i o u r a l e f f e c t s o f s e r o t o n i n

d e p l e t i o n a n d o f p - c h l o r o p h e n y l a l a n i n e ( a

s e r o t o n i n

d e p l e t o r ) . P s y c h o p h a r m a c o l o g i a , 1 7 , 1 4 - 3 3 .

CARLSSON,

A .

( 1 9 7 0 ) .

I n

I n t e r n a t i o n a l

S y m p o s i u m o n

A m p h e t a m i n e s a n d R e l a t e d

C o m p o u n d s ,

P r o c . , e d .

C o s t a ,

E .

G a r a t t i n i ,

S . p p .

2 8 9 - 3 0 0 . New Y o r k :

R a v e n

P r e s s .

C H A S E ,

T . N . ,

K A T Z ,

R . I .

K O P I N ,

I . J .

( 1 9 7 0 ) .

E f f e c t

o f

d i a z e p a m o n

f a t e

o f i n t r a c i s t e r n a l l y

i n j e c t e d

s e r o t o n i n -

1 4 C .

N e u r o p h a r m a c o l o g y ,

9 ,

1 0 3 - 1 0 8 .

COSTA, E . , GUIDOTTI, A . , MAO,

C . C .

S U R I A ,

A .

( 1 9 7 5 ) .

New

c o n c e p t s

o n t h e m e c h a n i s m

o f a c t i o n o f

b e n z o -

d i a z e p i n e s .

L i f e

S c i . , 1 7 ,

1 6 7 - 1 8 6 .

CURZON,

G .

GREEN,

A . R .

( 1 9 7 0 ) . R a p i d

m e t h o d

f o r t h e

d e t e r m i n a t i o n

o f

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e

a n d 5 - h y d r o x y -

i n d o l e a c e t i c a c i d

i n

s m a l l

r e g i o n s o f

r a t b r a i n .

B r .

J .

P h a r m a c . , 3 9 ,

6 5 3 - 6 5 5 .

E R N S T ,

A . M .

( 1 9 6 7 ) .

Mode

o f

a c t i o n o f

a p o m o r p h i n e a n d

d e x a m p h e t a m i n e

o n g n a w i n g c o m p u l s i o n

i n

r a t s .

P s y c h o p h a r m a c o l o g i a , 1 0 , 3 1 6 - 3 2 3 .

F E N N E S S Y ,

M . R .

L E E ,

J . R .

( 1 9 7 2 ) . T h e

e f f e c t o f

b e n z o -

d i a z e p i n e s o n b r a i n

a m i n e s

o f

t h e

m o u s e .

A r c h s

i n t .

P h a r m a c o d y n . ,

1 9 7 ,

3 7 - 4 4 .

F E R N S T R O M ,

J . D . , SHABSHELOWITZ,

H .

FALLER,

D . V .

( 1 9 7 4 ) .

D i a z e p a m i n c r e a s e s 5 - h y d r o x y i n d o l e

c o n -

c e n t r a t i o n s

i n r a t b r a i n a n d

s p i n a l

c o r d .

L i f e

S c i . , 1 5 ,

1 5 7 7 - 1 5 8 4 .

G L O W I N S K I ,

J .

I V E R S E N , L . L .

( 1 9 6 6 ) .

R e g i o n a l s t u d i e s

o f

c a t e c h o l a m i n e s i n r a t

b r a i n

I . T h e

d i s p o s i t i o n o f ( 3 H )

n o r e p i n e p h r i n e , ( 3 H ) d o p a m i n e a n d ( 3 H )

D O P A i n

v a r i o u s

r e g i o n s o f t h e b r a i n .

J .

N e u r o c h e m . , 1 3 ,

6 5 5 - 6 6 9 .

GOODMAN, L . S . GILMAN,

A .

( 1 9 7 5 ) .

D r u g s

e f f e c t i v e

i n

t h e t h e r a p y o f t h e e p i l e p s i e s .

I n

T h e P h a r m a c o l o g i c a l

B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , F i f t h E d i t i o n , e d .

G o o d m a n ,

L . S .

G i l m a n , A . p p .

2 0 1 - 2 2 6 . New

Y o r k : M a c mi l l a n .

HAMON, M . G L O W I N S K I , J . ( 1 9 7 4 ) .

R e g u l a t i o n

o f

s e r o t o n i n

s y n t h e s i s .

L i f e S c i . , 1 5 , 1 5 3 3 - 1 5 6 9 .

H E S S ,

S . M . UDENFRIEND,

S .

( 1 9 5 9 ) .

A

f l u o r o m e t r i c p r o -

c e d u r e

f o r t h e

m e a s u r e m e n t

o f

t r y p t a m i n e

i n

t i s s u e s .

J .

P h a r m a c .

e x p . T h e r . ,

1 2 7 ,

1 7 5 - 1 7 7 .

J A V O Y , F . , T H I E R R Y , A . M .

K E T Y ,

S . S .

( 1 9 6 8 ) .

E f f e c t s

o f

a m p h e t a m i n e

o n

t h e t u r n o v e r

o f

b r a i n

N E i n

n o r m a l

a n d

s t r e s s e d

r a t s .

C o m m .

B e h a v . B i o l . , 1 ,

4 3 - 4 8 .

JENNER, P . , CHADWICK, D . , R E Y N O L D S, E . H .

MARSDEN,

C . D .

( 1 9 7 5 ) . A l t e r e d

5 - H T

m e t a b o l i s m

w i t h

c l o n a z e p a m , d i a z e p a m

a n d

d i p h e n y l h y d a n t o i n .

J .

P h a r m . P h a r ma c . ,

2 7 ,

7 0 7 - 7 1 0 .

J O U V E T ,

M .

( 1 9 6 9 ) .

B i o g e n i c

a m i n e s a n d

t h e s t a t e s

o f

s l e e p .

S c i e n c e , 1 6 3 ,

3 2 - 3 4 .

K N A P P ,

S .

( 1 9 7 5 ) . D i f f e r e n t i a l

d r u g

e f f e c t s o n b r a i n s e r o -

t o n e r g i c

s y s t e m s .

I n

N e u r o b i o l o g i c a l M e c h a n i s m s

o f

A d a p t a t i o n

a n d

B e h a v i o u r ,

e d .

M a n d e l l , A . J .

p p . 1 5 5 - 1 6 8 .

New Y o r k :

R a v e n

P r e s s .

KOSTOWSKI,

W . , GIACALONE,

E . ,

GARATTINI,

S .

V A L Z E L L I ,

L .

( 1 9 6 8 ) . S t u d i e s

o n


a n d b i o -

c h e m i c a l

c h a n g e s

i n

r a t s a f t e r

l e s i o n o f

m i d - b r a i n

r a p h e .

E u r . J .

P h a r m a c . ,

4 , 3 7 1 - 3 7 6 .

LIDBRINK,

P . , CORRODI,

H . ,

FUXE,

K .

OLSON,

L .

( 1 9 7 3 ) .

T h e e f f e c t s o f b e n z o d i a z e p i n e s ,

m e p r o b a m a t e

a n d

b a r b i t u r a t e s

o n c e n t r a l m o n o a m i n e

n e u r o n e s .

I n T h e

B e n z o d i a z e p i n e s . e d .

G a r a t t i n i ,

S . , M u s s i n i ,

E .

R a n d a l l ,

L . O . p p . 2 0 3 - 2 2 3 .

New Y o r k :

R a v e n

P r e s s .


7/7

BENZODIAZEPINES: 5 - H T

A N D 'REBOUND' P H E N O M E N O N

9

MAO, C . C . , G U I D O T T I ,

A .

C O S T A ,

E .

( 1 9 7 5 ) .

I n h i b i t i o n

b y

d i a z e p a m

o f t h e

t u r n o v e r

a n d t h e

i n c r e a s e

o f

cG M P

c o n t e n t

e l i c i t e d

b y

h a r m a l i n e .

B r a i n R e s . ,

8 3 , 5 1 6 - 5 1 9 .

McMENAMY,

R . H . ONCLEY, J . L . ( 1 9 5 8 ) .

T h e

s p e c i f i c

b i n d i n g

o f L - t r y p t o p h a n

t o

s e r u m

a l b u m i n .

J . b i o l .

C h e m . ,

2 3 3 , 1 4 3 6 - 1 4 4 7 .

N E I L L , D . B . , GRANT,

L . D .

GROSSMAN,

S . P .

( 1 9 7 2 ) .

S e l e c t i v e p o t e n t i a t i o n

o f l o c o m o t o r

e f f e c t s

o f

a m p h et a m i n e b y

m i d - b r a i n

r a p h e

l e s i o n s .

P h y s i o l .

B e h a v . ,

9 , 6 5 5 - 6 5 7 .

P A D J E N , A . BLOOM,

F .

( 1 9 7 5 ) .

P r o b l e m s

i n

t h e e l e c t r o -

p h y s i o l o g i c a l a n a l y s i s o f t h e

s i t e o f a c t i o n o f

b e n z o -


I n M e c h a n i s m o f

A c t i o n

o f B e n z o d i a z e p i n e s ,

e d .

C o s t a ,

E .

G r e e n g a r d ,

P .

p p . 9 3 - 1 0 2 . New Y o r k :

R a v e n P r e s s .

P E T E R S ,

D . A . V . ,

M c G E E R ,

P . L .

M c G E E R , E . G . ( 1 9 6 8 ) .

T h e

d i s t r i b u t i o n

o f

t r y p t o p h a n

h y d r o x y l a s e

i n

c a t b r a i n . J .

N e u r o c h e m . , 1 5 ,

1 4 3 1 - 1 4 3 5 .

P O L C ,

P . ,

MOHLER,

H . H A E F E L Y ,

W .

( 1 9 7 4 ) .

T h e e f f e c t

o f

d i a z e p a m

o n

s p i n a l

c o r d a c t i v i t i e s : P o s s i b l e s i t e s

a n d

m e c h a n i s m s

o f

a c t i o n .

A r c h .

P h a r m a c . ,

2 8 4 ,

3 1 9 - 3 3 7 .

RASTOGI,

R . B . ,

LAPIERRE,

Y . D .

SINGHAL,

R . L .

( 1 9 6 7 a ) .

E v i d e n c e

f o r

t h e r o l e o f b r a i n b i o g e n i c

a m i n e s i n

d e p r e s s e d m o t o r a c t i v i t y s e e n

i n c h e m i c a l l y t h y r o i d -

e c t o m i z e d r a t s . J . N e u r o c h e m . ,

2 6 ,

4 4 3 - 4 4 9 .

RASTOGI,

R . B . , LAPIERRE,

Y . D .

SINGHAL, R . L .

( 1 9 7 6 b ) .

E v i d e n c e

f o r

t h e r o l e o f b r a i n n o r e p i n e p h r i n e a n d

d o p a m i n e

i n r e b o u n d

p h e n o m e n o n

s e e n

d u r i n g

w i t h d r a w a l

a f t e r

r e p e a t e d e x p o s u r e

t o

b e n z o d i a z e p i n e s .

J . P s y c h i a t .

R e s . ,

( i n

p r e s s ) .

RASTOGI,

R . B . ,

LAPIERRE,

Y . D .

SINGHAL,

R . L .

( 1 9 7 6 c ) .

C h a n g e s

* i n

b r a i n


a n d

5 - h y d r o x y -

t r y p t a m i n e

m e t a b o l i s m

d u r i n g

t h e r e b o u n d

p h a s e

s e e n

i n

r a t s

f o l l o w i n g c h r o n i c

t r e a t m e n t

w i t h

t w o

b e n z o -


C o l l e g .

I n t .

N e u r o - p s y c h o p h a r m a c . ,

1 0 t h

C o n g r e s s , p .

1 9 9 .

R A S T O G I ,

R . B .

S I N G H A L ,

R . L .

( 1 9 7 4 ) . T h y r o i d

h o r -

m o n e

c o n t r o l

o f 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e m e t a b o l i s m

i n

d e v e l o p i n g

r a t b r a i n . J . P h a r i n a c .

e x p . T h e r . , 1 9 1 ,

7 2 - 8 1 .

R E D M O N D ,

D . E . J r . ,

M A S S , J . W . ,

KLING, A . , G R A H A M ,

C . W .

KEIRMENZIAN,

H .

( 1 9 7 1 ) . S o c i a l b e h a v i o u r

o f

m o n k e y s s e l e c t i v e l y d e p l e t e d

o f

m o n o a m i n e s .

S c i e n c e ,

1 7 4 , 4 2 8 - 4 3 1 .

SCHILDKRAUT,

J J . , WINOKUR, A . , DRASKOCZY,

P . R .

H E N S L E , J . H . ( 1 9 7 1 ) .

C h a n g e s i n n o r e p i n e p h r i n e

t u r n o v e r

i n

r a t b r a i n

d u r i n g

c h r o n i c

a d m i n i s t r a t i o n o f

i m i p r a m i n e a n d

p r o t r i p t y l i n e :

A p o s s i b l e e x p l a n a t i o n

f o r

t h e

d e l a y

i n

o n s e t

o f c l i n i c a l

a n t i d e p r e s s a n t

e f f e c t s . A m e r .

J . P s y c h i a t . ,

1 2 7 ,

1 0 3 2 - 1 0 3 9 .

S H E A R D ,

M . H .

( 1 9 6 9 ) .

T h e e f f e c t o f

p - c h l o r o p h e n y l a l a n i n e

o n b e h a v i o u r i n r a t s :

R e l a t i o n

t o

b r a i n s e r o t o n i n

a n d

5 -

h y d r o x y i n d o l e a c e t i c a c i d . B r a i n R e s . ,

1 5 , 5 2 4 - 5 2 8 .

SHERMAN,

A .

GEBHART, G . F . ( 1 9 7 4 ) . R e g i o n a l

l e v e l s

o f

G A B A

a n d

g l u t a m a t e

i n m o u s e b r a i n

f o l l o w i n g e x p o s u r e

t o

p a i n . N e u r o p h a r m a c o l o g y , 1 3 ,

6 7 3 - 6 7 5 .

SHERMAN,

A . D .

GEBHART,

G . F .

( 1 9 7 6 ) .

M o r p h i n e a n d

p a i n :

E f f e c t s o n

a s p a r t a t e ,

GABA

a n d

g l u t a m a t e

i n f o u r

d i s c r e t e

a r e a s

o f m o u s e b r a i n . B r a i n R e s . , 1 1 0 ,

2 7 3 - 2 8 1 .

S T E I N , L . , W I S E , C . D .

B E L L U Z Z I ,

D .

( 1 9 7 5 ) .

E f f e c t s

o f


o n c e n t r a l

s e r o t o n e r g i c

m e c h a n i s m s .

I n

M e c h a n i s m

o f

A c t i o n o f B e n z o d i a z e p i n e s , e d . C o s t a ,

E .

G r e e n g a r d ,

P .

p p . 2 9 - 4 4 . New Y o r k : R a v e n P r e s s .

T A G L I A M O N T E ,

A . , TAGLIAMONTE, P . ,

PEREZ-CRUET, J . ,

S T E R N ,

S .

G E S S A ,

G . L . ( 1 9 7 1 ) .

E f f e c t o f

p s y c h o t r o p i c

d r u g s

o n

t r y p t o p h a n


i n

t h e

r a t

b r a i n . J .

P h a r m a c .

e x p . T h e r . ,

1 7 7 ,

4 7 5 - 4 8 0 .

TAKAHASHI,

R .

A P R I S O N , M . H .

( 1 9 6 4 ) .

A c e t y l c h o l i n e

c o n t e n t

o f

d i s c r e t e

a r e a s o f t h e b r a i n o b t a i n e d

b y

a

n e a r

f r e e z i n g

m e t h o d . J . N e u r o c h e m . , 1 1 , 8 8 7 - 8 9 8 .

T A Y L O R , K . M .

L A V E R T Y ,

R .

( 1 9 6 9 ) . T h e

e f f e c t o f

c h l o r -

d i a z e p o x i d e , d i a z e p a m

a n d

n i t r a z e p a m

o n c a t e -

c h o l a m i n e

m e t a b o l i s m

i n

r e g i o n s o f

t h e r a t b r a i n . E u r .

J .

P h a r m a c . ,

8 , 2 9 6 - 3 0 1 .

W I S E , C . D . , B E R G E R ,

B . D .

S T E I N , L .

( 1 9 7 0 ) .

S e r o t o n i n : A

p o s s i b l e m e d i a t o r

o f


s u p p r e s s i o n

i n d u c e d b y

a n x i e t y .

D i s . N e r v .

S y s t . , S u p p l . 3 1 ,

1 1 , 3 4 - 3 7 .

W I S E ,

C . D . ,

B E R G E R ,

B . D .

S T E I N , L .

( 1 9 7 2 ) .

B e n z o -

d i a z e p i n e s : A n x i e t y - r e d u c i n g

a c t i v i t y

b y r e d u c t i o n

o f

s e r o t o n i n t u r n o v e r

i n

t h e

b r a i n .

S c i e n c e , 1 7 7 ,

1 8 0 - 1 8 3 .

WURTMAN, R J .

AXELROD, J .

( 1 9 6 3 ) . A

s e n s i t i v e

a n d

s p e c i f i c

a s s a y

f o r

t h e

e s t i m a t i o n o f

m o n o a m i n e

o x i d a s e .

B i o c h e m .

P h a r m a c . , 1 2 , 1 4 3 9 - 1 4 4 0 .

YOUNG,

A . B . , ZUKIN, S . R .

SNYDER,

S . H .

( 1 9 7 4 ) .

I n t e r a c t i o n o f b e n z o d i a z e p i n e s

w i t h c e n t r a l

n e r v o u s

s y s t e m

g l y c i n e

r e c e p t o r s :

P o s s i b l e m e c h a n i s m o f a c t i o n .

P r o c .

N a t .

A c a d . S c i . , 7 1 , 2 2 4 6 - 2 2 5 0 .

( R e c e i v e d

A p r i l

3 0 ,

1 9 7 6 .

R e v i s e d

S e p t e m b e r 1 4 ,

1 9 7 6 )

5-ht during withdrawal from chronic valium

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