Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davilla”

Bucureşti

Facultatea de Medicinã Generalã

L U C R A R E D E D I P L O M A

Modificări biochimice în HTA indusă de sarcină - stres

oxidativ

Coordonator ºtiinþific:

Asistent Universitar Dr. Corina GRIGORIU

Absolvent:

VÃDUVA Rodica Cătălina

Bucureşti

1999

Multumesc pe această cale domnului Profesor Universitar Doctor Petrache Vârtej si doamnei Asistent Universitar Doctor Corina Grigoriu pentru întelegerea si ajutorul acordat pe tot parcursul realizării acestei lucrări de diplomă.

Modificări biochimice şi imunologice în HTA indusă de

sarcină

Lucrare elaborată în Clinica de Obsterică-Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureşti, condusă de Prof. Dr. Petrache Vârtej

CUPRINSCUPRINS..............................................1

I. PARTEA GENERALĂ. INTRODUCERE......3CAPITOLUL 1. Consideraţii generale.......................4

1.1. Epidemiologie........................................................41.2. Clasificare generală................................................51.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcină (HTAIS)

...........................................................................................6

CAPITOLUL 2. Modificările aparatului cardiovascular în sarcina normală....................................................12

CAPITOLUL 3. HTAIS - fiziopatologie.....................203.1. Modificări cardiovasculare.....................................253.2. Modificări hematologice........................................263.3. Modificări endocrine.............................................273.4. Modificări hidro-electrolitice..................................283.5. Rinichiul..............................................................293.6. Ficatul.................................................................303.7. Creierul...............................................................303.9. Patogenia suferinţei fetale....................................31

CAPITOLUL 4. Modificările biochimice în HTAIS comparativ cu sarcina normală...................................37

4.1. Oxidul nitric.........................................................384.2. Agresiunea oxidanta în HTAIS...............................494.3. Aspecte generale biochimice plasmatice...............564.4. Aspecte biochimice urinare...................................614.5. Aspecte hematologice în HTAIS - preeclampsie......634.6. Alţi markeri serici în HTAIS preeclampsie...............654.7. Imbalanţe chimice în HTAIS..................................67

CAPITOLUL 5. Modificările imunologice în HTAIS comparativ cu sarcina normală...................................70

5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS.............705.2.Acţiunea elastazei derivată din neutrofile ...............715.3.Acţiunea citokinelor şi a moleculelor de adeziune

celulară .............................................................................725.4. Acţiunea radicalilor liberi de oxigen ......................735.5.Implicarea factorilor imuni în angiogeneza placentară

perturbată din preeclampsie ..............................................74

CAPITOLUL 6. Implicaţiile modificărilor biochimice şi imunologice în conduita practică în HTAIS....................76

Tratamentul în preeclampsie (PreE).............................76Tratamentul eclampsiei..............................................79Consecinţele pe termen lung ale eclampsiei.................86

II. PARTEA SPECIALĂ...........................87A. Obiectivul lucrării. Material şi Metode.......................88B. Studiul clinico-statistic al lotului...............................88C. Studierea unor modificări biochimice la gravidele cu

HTAIS................................................................................97D. Observaţii clinice..................................................101E. Discuţii.................................................................106F. Concluzii...............................................................108

BIBLIOGRAFIE...................................109

I. PARTEA GENERALĂ. INTRODUCERE

Hipertensiunea prezentă în timpul sarcinii reprezintă o problemă importantă de patologie deoarece prin complicaţiile pe care le generează poate pune în pericol atât viaţa mamei cât şi a fătului, boala hipertenivă fiind răspunzătoare pentru 20 % din mortalitatea maternă şi 25 % din mortalitatea perinatală.

Sarcina poate induce hipertensiune la femeie normotensivă sau poate agrava o hipertensiune deja existentă. Hipertensiunea indusă sau agravată de sarcină poate fi acompaniată de edeme generalizate şi/sau de proteinurie. În lipsa tratamentului se pot dezvolta accese convulsive, tonico-clonice.

Apariţia hipertensiunii în ultimul trimestru de sarcină este una din problemele obstetricale nesoluţionate. În ciuda cercetărilor, factorul declanşator al acestui sindrom nu este pe deplin elucidat, dar procesele fiziopatologice care produc şi întreţin simptomele acestei boli sunt din ce în ce mai bine înţelese.

Tulburările hipertensive ce complică evoluţia sarcinii sunt frecvente, reprezentând, după hemoragii şi infecţii, a treia cauză de mortalitate maternă. Se estimează că în lume aproximativ 50.000 femei mor în fiecare an de eclampsie (Duley 1992). Decesele materne rămân o ameninţare chiar şi în SUA. Berg (1996) a raportat 18 % din 1450 decese materne în SUA, din 1987-1990 prin complicaţii ale sarcinii induse de HTA.

Decesele materne şi perinatale datorate hipertensiunii induse agravate de sarcină pot fi deseori prevenite; o atenţie spotită acordată îngrijirii prenatale şi o abordare raţională în condiţiile terapiei au determinat scăderea importantă a ratei deceselor materne - după cum reiese din studiile realizate de Lehmann şi colaborattorii (1987), Rochat şi colaboratorii (1988).

Depistarea precoce şi tratamentul adecvat pot asigura menţinerea sarcinii şi o evoluţie satisfăcătoare, atât pentru mamă cât şi pentru făt.

CAPITOLUL 1. Consideraţii generale

1.1. EpidemiologieIncidenţa HTA pe parcursul sarcinii variază între 0,5 şi 12 % din

totalul gravidelor (6 - 12 % din gravidele internate după D. Alessandrescu). Incidenţa eclampsiei este de 0,05 - 0,5 % de naşteri.

HTA indusă de sarcină prezintă o incidenţă mai mare la:• gravide primipare, mai ales la tinere. Raportul primipare -

multipare cu preeclampsie - eclampsie variază între 1,5 - 6 / 1. HTA indusă de sarcină afectează mai frecvent multiparele. Femeile mai în vârstă la care incidenţa HTA cronice creşte odată cu avansarea în vârstă au un risc mai mare ca sarcina să agraveze HTA. Spellacy şi colaboratorii (1986) raportează că femeile peste 40 de ani nulipare au risc de dezvoltare a HTA indusă de sarcină şi preeclampsie de 2-3 ori mai mare comparativ cu cele între 25-30 ani.

• Gravidele cu un nivel socio-economic scăzut, subnutrite prezentând carenţe proteice şi vitaminice în condiţiile unui aport alimentar de sare excesiv.

• Gravidele care prezintă hidramnios, sarcină multiplă, afecţiuni vasculo-renale - gravidele ale căror ascendenţe au prezentat pe parcursul sarcinilor preeclampsie-eclampsie. Studiile efectuate asupra surorilor, fiicelor, nepoatelor şi nurorilor femeilor eclamptice au relevat o transmitere ereditară marcată a preeclampsiei-eclampsiei după modelul genei unice (cu o frecvenţă de 0,25). Killpatrick (1989) susţine că există o asociere între Ag HLA-DR4 şi proteinurie-hipertensiune.

• Factorii rasiali - studiul efectuat asupra a 5600 nulipare la Parkland Hospital a arătat că au dezvoltat HTA indusă de sarcină 18 % dintre femeile albe, 20 % dintre hispanice şi 22 % dintre afro-americane. Dintre acestea, jumătate au prezentat preeclampsie. În studiul comparativ efectuat pe multipare, incidenţa HTA a fost de 6,2 % la femeile albe, 6,6 % pentru

hispanice şi 8,5 % pentru afro-americane. Rezultatele reflectă o incidenţă crescută a HTA la afro-americane.

• Frecvenţa preeclampsiei-eclampsiei pare sã fie influenþatã ºi de factorii de mediu.

În general, eclampsia poate fi evitată actual, majoritatea femeilor primind o îngrijire prenatală adecvată. Statisticile efectuate la Parkland Hospital de Cunningham şi Gant (1993) asupra incidenţei eclampsiei arată pentru anii 60-80 o rată de 1/700; pentru 1983-1986 o rată de 1/1150, iar pentru 90-91 o rată de 1/2300 (şi aceasta în condiţiile în care a crescut numărul nuliparelor internate).

1.2. Clasificare generalăToxemia gravidică este un termen arhaic utilizat pentru orice

sindrom hipertensiv însoţit de proteinurie sau edem dar şi pentru o gamă variată de afecţiuni (hepatice, hematologice) a acestei afecţiuni.

Prima clasificare a acestei afecţiuni a fost realizată de către Hughes în 1972. Au urmat clasificările realizate de ACOG (1986) şi Cunningham şi Gant (1983). Cunningham şi Gant au propus următoarea delimitare a tulburărilor hipertensive ce complică sarcina:

1. Hipertensiunea indusă de sarcină• Hipertensiune fără proteinurie sau edeme patologice• Preeclampsie

◊ uşoară◊ severă

• Eclampsie

2. Hipertensiune asociată sarcinii (hipertensiune agravată de sarcină)

• Preeclampsie supraadăugată• Eclampsie supraadăugată

3. Hipertensiune cronică esenţială ce precede sarcina şi se suprapune acesteia sau persistă postapartum.

Grupul de lucru din cadrul Programului American privind HTA - National High Blood Pressure Education Program (1990) - recomandă utilizarea clasificării lui Hughes (1972) care include şi hipertensiunea tranzitorie. Această categorie corespunde HTA-indusă de sarcină sau proteinurie din clasificarea Cunnugham/Gant şi definită drept TA cresută în timpul sarcinii sau în decursul a 24 ore postapartum fără alte semne de preeclampsie sau hipertensiune arterială. Curent citată este şi complexa clasificare OMS din 1987.

1.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcină (HTAIS)

Diagnosticul hipertensiunii în sarcină trebuie stabilit cât mai precoce încă din perioada preclinică pentru ca măsurile terapeutice să evite evoluţia bolii. Ultimele cercetări au arătat că preeclampsia este un proces cronic ce se dezvoltă cu mult înainte de apariţia simptomelor clinice.

Hipertensiunea indusă de sarcină cuprinde:1. hipertensiune izolată;2. preeclampsie;3. eclampsie.

Preeclampsia se caracterizează prin creşteri patologice ale TA asociate cu proteinurie sau edeme generalizate sau/şi persistente. Eclampsia este complicaţia hipertensiunii induse de sarcină şi a preeclampsiei caracterizate prin accese convulsive fazice, tonico-clonice.

Hipertensiunea reprezintă primul semn diagnostic în această complexă patologie indusă de sarcină. Prin definiţie ea se diagnostichează atunci când valorile tensionale sistolică şi diastolică cresc cu peste 30, respectiv cu 15 mmHg faţă de valorile înregistrate înainte de sarcină, sau atunci când valorile tensionale depăşesc 140/90 mmHg.

În ambele situaţii, pentru diagnostic este necesară menţinerea valorilor patologice la două măsurări la interval de minimum 6 ore. Atunci când la HTAIS se adaugă şi proteinuria, diagnosticul este preeclampsie.

PreeclampsiaProteinuria este considerată element esenţial pentru

diagnosticul de PreE, lipsa ei punând acest diagnostic sub un mare semn de întrebare. Proteiunria înseamnă prezenţa în urina pe 24 ore a cel puţin 0,3 g albumine sau a cel puţin 0,5 g proteine, sau valoarea de minim 0,1 g/dl pe o probă de urină, valoare ce persistă la o nouă determinare după cel puţin 6 ore. O schimare importantă de concepţie s-a produs în ceea ce priveşte edemul. Considerat mult timp ca element de bază în diagnosticul PreE (clasicul trepied edem-HTA-proteinurie), edemul are astăzi o importanţă redusă. Sunt acceptate ca semnificative diagnostic şi prognostic doar cazurile de edem generalizat dezvoltat brusc; gravida relatează creşterea brutală în greutate (în ritm de peste 1 kg pe săptămână) şi atrage atenţia asupra edemului facial şi al mâinilor (semnul

inelului).

S-a constatat o degradare a severităţii manifestărilor clinice ale acestei patologii induse de sarcină: HTA indusă de sarcină care se complică prin apariţia proteinuriei devenind PreE. Aceasta, la rândul ei, poate fi moderată sau severă, culminând cu forma clinică cea mai gravă - eclampsia.

Eclampsia (E)În cazurile de HTAIS poate apare eclampsia caracterizată prin

convulsii ce pot apare înainte, în timpul sau după naştere. Când apar după 48 ore postpartum sunt consecinţa altor leziuni ale SNC. Totuşi, eclampsia poate apare în special la primipare până la 10 zile postpartum. Apariţia proteinuriei semnifică un proces patogenic în desfăşurare de mai mult timp, chiar de 4-5 luni de zile. Tot în legătură cu severitatea bolii, ca şi cu semnificaţia proteinuriei, Chesley (1985) a atras atenţia asupra faptului că un număr important de accese eclamptice (până la 10 %) pot să apară înaintea apariţiei proteinuriei.

Nu este obligatoriu ca afecţiunea să evolueze parcurgând toate etapele de severitate. Sunt frecvente cazurile în care boala debutează direct într-un stadiu grav. În orice caz, însă, proteinuria are semnificaţia certă de agravare a bolii hipertensive, fie ea indusă de sarcină sau preexistentă sarcinii. Atât fiziopatologic cât şi epidemiologic, HTA este elementul sine qua non al PreE.

Elementele clinice ce traduc severitatea acestei patologii induse de sarcină sunt: cefaleea, durerea şi tulburările vizuale. Cefaleea prezentă în toate cazurile grave, de obicei frontală, dar şi occipitală este rezistentă la analgezicele uzuale. Cefaleea puternică, aproape invariabil, precede prima convulsie eclamptică.

Durerea epigastrică sau în hipocondrul drept este un alt semn de alarmă şi ea poate aunţa convulsiile iminente. Substratul ei poate fi hepatic (distensia capsulei Glissan, inclusiv prin hemoragie) sau pancreatic. Alt semn clinic de agravare îl constituie tulburările vizuale.

Departajarea rigidă între formele moderate şi cele severe de preeclampsie trebuie evitată, o formă aparent moderată putând progresa rapid spre forme severe.

Severitatea HTA indusă de sarcină este evaluată prin frecvenţa şi intensitatea indicatorilor din tabelul 1.

Indicatori Forma uşoară

Forma severă

TA diastolică < 100 mmHg

> 110 mmHg

Proteinurie + >++Cefalee - +

Tulburări vizuale - +Dureri abdominale în cadranul

superior- +

Oligurie - +Convulsii - +

Cretininemie NTrombocitopenie - +

Hiperbilirubinemie - +Nivel enzime hepatice N

Întârziere de creştere fetală - EvidentăEdem pulmonar - +

Diagnosticul HTA croniceDiagnosticul HTA cronice este sugerat de următoarele:

• HTA > 140 / 90 mmHg anterior sarcinii;• HTA detectată în primele 20 săptămâni de gestaţie

(exceptând o boală trofoblastică gestaţională);• HTA persistentă mult timp după naştere.

Antecedente care ajută la susţinerea diagnosticului sunt:◊ multiparitatea;◊ complicaţia hipertensivă a sarcinilor anterioare.

Diagnosticul hipertensiunii cronice este dificil de realizat dacă gravida este văzută de la începutul sarcinii pentru că TA scade în trimestrul al doilea şi începutul celui de al treilea al sarcinii.

Cauzele de hipertensiune cronică cu posibilă supraadăugare a preeclampsiei pot fi:

• Boli hipertensive: HTA esenţială, HTA renovasculară, coartaţie de aortă, feocromocitom, hiperaldosteronism

• Boli renale şi de tract urinar: glomerulonefrita acută şi cronică, insuficienţa renală cronică, pielonefrita, lupus eritematos, sclerodermie, rinichi polichistic, diabet.

HTA cronică în sarcină poate determina decompensarea cardiacă, accedente vasculare, afectarea creşterii fetale şi moarte intrauterină. HTA cronică preexistentă se agravează la gravide după săptămâna 24 de gestaţie. Asemănător HTA indusă de sarcină poate să fie însoţită de proteinurie sau edeme patologice determinând preeclampsie. Afectarea vasculară subiacentă existantă la unele gravide se datorează în mai mult de 90 % din cazuri HTA esenţiale.

Studiind biopsii renale de la gravide cu diagnostic clinic de preeclampsie McCartney (1964) a descoperit glomerulonefrită cronică la 20 % dintre primipare şi la aproape 70 % dintre

multipare. Totuşi, studiile efectuate de Fischer (1969) nu confirmă prevalenţa înaltă a leziunilor de glomerulonefrită cronică.

HTA cronică este o cauză de morbiditate conducând în special la deteriorarea timpurie a activităţii cardiovasulare cu decompensare cardiacă, cu sau fără accidente vasculare cerebrale. Se pot produce şi leziuni renale; în general însă, la femeia tânără, HTA se dezvoltă ca urmare a unei afecţiuni renale parenchimatoase preexistente.

Ameninţarea specifică gravidelor cu HTA cronică o constituie HTA asociată sarcinii dezvoltată în aproape 20 % din cazuri. Creşte de asemenea riscul dezlipirii de placantă normal inserată precum şi cel de întârziere a dezvoltării fetale sau moarte intrauterină.

HTA asociată sarciniiÎn sarcină, o HTA cronică preexistentă se agravează la unele

femei în special după săptămâna 24. Poate fi însoţită de proteinurie sau edeme patologice, situaţie în care este folosit termenul de preeclampsie supraadăugată. Comparativ cu preeclampsia pură deseori atacul tinde a fi foarte sever şi accentuat în multe cazuri de întârziere a dezvoltării fetale. Pentru diagnostic este necesară o documentare asupra HTA cronică preexistentă. HTA asociată sarcinii este caracterizată de o creştere a TAD cu minim 15 mmHg sau pentru TAS cu minim 30 mmHg. Preeclampsia este accentuată de proteinurie sau/şi edeme patologice.

Diagnostic precoce:Femeile care vor dezvolta un sindrom de preeclampsie -

eclampsie pot fi depistate prin următoarele tehnici de screening:

1. Roll-over-test (testul Gant);

2. Testul la angiotensina II;

3. Alte metode.

1. Roll-over-test-ul se efectuează în săptămânile 28-32 de sacină. Gravida este în decubit lateral stâng, se măsoară TA din 5 în 5 minute până la stabilizarea valorilor după care este trecută în decubit dorsal şi TA este măsurată după 1 minut şi după 5 minute. Testul este pozitiv dacă la trecerea în decubit dorsal TA diastolică creşte cu mai mult de 20 mmHg. Testul este neinvaziv şi uşor de executat. După unii cercetători 75 % din gravidele cu test pozitiv vor dezvolta HTA în ultimele două luni de sarcină, iar dintre cele cu test negativ numai 9 % vor

prezenta creşteri patologice ale TA.

2. Testul la angiotensina II. Gravida normală dezvoltă o stare refractară la efectul presor al angioteninei pe când cea care va dezvolta preeclampsie pierde această stare refractară din săptămâna 22, iar uneori chiar din săptămâna 18. Pentru a ridica TA diastolică cu 20 mmHg este nevoie de o perfuzie de 7,4 ng/kg/min de AII. La femeia gravidă unde sarcina a decurs normal testul este de 12-14 ng/kg/min AII, iar la femeia care va dezvolta preeclampsie este mai puţin de 8 ng/kg/min AII. Nu este untest uzual; este invaziv şi necesită timp şi supraveghere permanentă.

3. Alte metode• Urmărirea TA pe parcursul sarcinii; comportă risc de

instalare a HTA gravidele care nu prezintă scăderi ale TA pe parcursul trimestrului al doilea de sarcină şi gravidele cu valori ale MAP de peste 85 mmHg.

MAPTA xTA

=+max min2

3

MAP peste 85 mmHg şi roll-over-test pozitiv sunt semne de apariţie a preeclampsiei în 95 % din cazuri.

• Dozarea acidului uric în sânge. Acidul uric scade în trimestrul I, se menţine scăzut în trimestrul II ş creşte uşor în trimestrul III fără a atinge valorile din afara sarcinii. Creşterea acidului uric precede apariţia HTA şi are o semnificaţie prognostică fatală. Valorile acidului uric mai mari de 3,6 mg% înainte de săptămâna 30 şi valori mai mari de 5,2 mg% după săptămâna 30 sunt considerate patologice şi cu prognistic defavorabil.

• Reducerea calciuriei sub 12 mg/dl urină pe zi are valoare predictivă.

• Reducerea raportului Ca/Creatinină măsurată în urina gravidei.

• Fibronectina - glicoproteina cu rol în adeziunea celulară prezentă în ţesutul conjunctiv şi membrana vasculară, dacă prezintă un nivel plasmatic crescut anunţă preeclampsia.

• Velocimetria Doppler se pare că nu prezintă o valoare predictivă deosebită şi constă în determinări Doppler în arterele uteroplacentare în săptămâna 18 şi săptămâna 24 de gestaţie.

• Clearance-ul de sulfat de dehidroepiandrosteron constată capacitatea placentară de a transforma prehormonii materni în estrogeni. La gravidele care vor dezvolta preeclampsie clearance-ul scade cu 4 săptămâni înainte de apariţia semnelor clinice; la gravidele

normale creşte linear în timpul sarcinii.

CAPITOLUL 2. Modificările aparatului

cardiovascular în sarcina normală

Aceste modificări au fost studiate îndelung şi au stârnit numeroase controverse. O astfel de modificare o reprezintă debitul cardiac crescut, care se reflectă asupra frecvenţei cardiace şi asupra volumului de ejecţie sistolic. Volemia este crescută ca urmare a retenţiei de sodiu; bilanţul sodat este pozitiv. Tensiunea arterială este uşor diminuată cu toate că există o impotantă activare a sistemului renină-angiotensină şi a aldosteronului. Acest lucru nu este paradoxal, deoarece pereţii vasculari ai gravidei devin refractari la angiotensină, prin prezenţa în cantitate suficientă a vasodilatatoarelor de origine placentară, cum sunt prostaglandinde E2 şi 5-alfa-dihidroprogesteron.

La începutul sarcinii se produce o invazie a arterelor spiralate de către trofoblast, proces complet în săptămâna 22; efectul este o diminuare a rezistenţei circulaţiei utero-placentare.

Creşte capacitatea inimii pe minut, atingând maxim în săptămâna 32-34 cu o creştere de 1,5 l a masei sanguine. Aceste fenomeneservesc intensificării irigaţiei uterului, rinichiului, pielii, ca urmare a asigurării cerinţelor fătului. În prima jumătate a sarcinii TA, mai ales cea diastolică scade, pentru a creşte apoi până la sfârşitul sarcinii la valoarea avută înaintea sarcinii. Presiunea venoasă a venei cave superioare nu se modifică. Ca urmare a compresiunii exercitate de uterul gravid pe vena cavă inferioară şi venele din bazin, presiunea venoasă creşte în extremităţile inferioare. Scade diferenţa de O2 arterio-venoasă.

InimaPulsul creşte cu 15-20 bătăi pe minut în timpul sarcinii. În timp

ce diafragmul se ridică progresiv, cordul este deplasat în sus şi înainte concomitent fiind rotat în sens ventral, în ax longitudinal, iar diametrul său transversal se măreşte cu aproximativ 1 cm. Vârful inimii este deplasat lateral faţă de poziţia normală. ocul apexian se plasează în spaţiul IV intercostal, în afara liniei medio-claviculare.

Dimensiunile mai mari ale cordului din sarcină, se datoresc unei umpleri diastolice crescute. Existenţa acestor modificări este influenţată de mărimea şi poziţia uterului, de forţa muşchilor abdominali şi conformaţia abdomenului şi toracelui.

Katz şi colaboratorii au studiat performanţa ventriculului stâng în timpul sarcinii şi în perioada de lăuzie utilizând ecocardiografia. Modificările volumului bătaie este direct proporţională cu volumul de la sfârşitul diastolei şi modifică inotropismul miocardului în timpul sarcinii normale. Frecvenţa pulsului creşte în medie cu 15%, iar debitul-bătaie cu 10%. În travaliu, debitul bătaie creşte cu aproximativ 30%, fără ca fracvenţa cardiacă să crească suplimentar.

Sadaniantz şi colaboratorii (1996) au raportat că aceste modificări nu se cumulează în sarcinile ulterioare. La multipare debitul cardiac este crescut pentru a creşte efectul inotrop-Veille şi colaboratorii. Această creştere a ritmului cardiac şi a inotropismului reduce rezervele cardiovasculare.

În timpul sarcinii unele zgomote cardiace pot fi modificate. Cutforth şi Mac Donald au obţinut fonocardiograma în diferite săptămâni ale sarcinii pentru 50 de femei şi au observat modificările:

1. amplificarea dedublării zgomotului I cardiac cu creştere puternică a ambelor componente; nu apar modificări la nivelul zgomotului II aortic şi pulmonar; apare şi zgomotul III.

2. murmurul sistolic la 90% din femeilegravide se intensifică în timpul inspiraţiei la unele, sau în expiraţie la altele şi dispare foarte repede după naştere;un murmur diastolic slab tranzitor se întâlneşte la 20% şi un murmur continuu aparent în reţeaua vasculară a pieptului la 10%. Normal sarcina nu induce modificări caracteristice în EKG, deviaţia axei electrice la stânga este rezultatul modificării poziţiei inimii.

Clinic, pot apare sufluri sistolice funcţionale, plasate la debutul sau la mijlocul sistolei. Sunt prezente la multe din gravide. Apar la jumătatea sarcinii şi dispar în primele zile de lăuzie, aceasta le diferenţiază de suflurile organice. Se datorează probabil creşterii debiltului cardiac, modificării configuraţiei cordului şi hemodiluţiei. Unele din sufluri provin de la vasele mamare.

Debitul cardiacÎn sarcină debitul cardiac creşte cu 30 - 40%, de asemenea

cresc şi travaliul inimii şi viteza de circulaţie a sângelui. Debitul cardiac creşte de la 5 l/min (media la negravide) la 6,5 - 8 l/min (cu

1,5 - 3 l/min). Creşterea are loc în cea mai mare parte Încă din primele 10 săptămâni de sarcină.

După expulzie, debitul cardiac creşte cu 15%. Creşte volumul de ejecţie sistolică în urma creşterii întoarcerii venoase imediat ce are loc retracţia uterului. Creşte şi masa sanguină circulantă, prin dispariţia circulaţiei uteroplacentare. În zilele următoare apa totală va scădea progresiv datorită diurezei crescute. În timpul primei perioade a travaliului debitul cardiac creşte moderat şi în a 2-a perioadă a travaliului cu expulzia fetală este apreciabil mărit. Majoritatea creşterii debitului cardiac indusă de sarcină este pierdută în scurt timp după naştere.

Valorile hemodinamice pentru sarcină avansată

Clark şi colaboratorii au studiat sistemul cardiovascular hemodinamic al gravidelor şi au definit valorile hemodinamice normale pentru sarcina avansată tabelul 5. Au studiat 10 femei sănătoase mutipare între săptămânile 35 - 38 de gestaţie şi săptămânile 11 - 13 postpartum.

S 35 - 38Sarcină

S 11 - 13Postpartum

Modifi-cări

Presiunea arterială medie (mmHg)

90 ⟩ 6 86 ⟩ 8 -

Presiunea în capilarul pulmonar (mmHg)

8 ⟩ 2 6 ⟩ 2 -

Presiunea venoasă centrală (mmHg)

4 ⟩ 3 4 ⟩ 3 -

Pulsul (bătăi/min) 83 ⟩ 10 71 ⟩ 10 + 17%Debit cardiac (l/min) 6,2 ⟩ 1 4,3 ⟩ 0,9 + 43%Rezistenţa sistemului vascular (dyne/sec/cm-5)

1210 ⟩ 266

1530 ⟩ 520 - 21%

Rezistenţa vasulară pulmonară (dyne/sec/cm-5)

78 ⟩ 22 119 ⟩ 47 - 34 %

Presiunea coloid osmotică (mmHg)

18 ⟩ 1,5 20,8 ⟩ 1 - 14%

Indexul volumului bătaie al Vs (ventricul stâng) (g/m/m2)

48 ⟩ 6 41⟩ 8 -

Sarcina avansată este asociată cu creşterea pulsului, volumului bătaie şi debitului cardiac. Rezistenţa sistemului vascular şi pulmonar, ambele scad semnificativ ca şi persiunea coloi osmotică. Presiunea în capilarul pulmonar şi presiunea venoasă centrală nu suferă modificări apreciabile între sarcina avansată şi

postpartum. Aceste investigaţii au ajuns la concluzia că normal sarcina avansată nu este asociată cu o funcţie hiperdinamică a vantriculului stâng ci e determinată de curbele funcţionale Starling.

Factorii care controlează reactivitatea vasculară în sarcină

Gant şi colaboratorii au condus studiile reactivităţii vasculare la angiotensină II în sarcină. Normal nuliparele rămân normotensive pentru că sunt refractare la efectul presor indus de angiotensina II. Devin hipertensive când nu mai sunt refractare. Această clară divergenţă a receptivităţii la angiotensina II cel mai probabil este rezultatul modificărilor semnificative în varietatea fiziologică a proceselor care servesc şi controlează reactivitatea vasculară la angiotensină II.

Renina, angiotensina II şi volumul plasmatic

August şi colaboratorii (1995) au arătat că în primul trimestru al sarcinii stimularea sistemului renină-angiotensină are un rol important în presiunea arterială.

Gant şi colaboratorii şi Cunnungham şi colaboratorii au arătat că gravida normotensivă nu răspunde la efectul presor al angiotensinei II după administrarea 1000 ml NaCl; 500 ml dextran, masă eritrocitară 950 ml ei are o variaţie puternică a volumului sanguin. Această creştere refractară la angiotensina II a femeii gravide sănătoase cel mai probabil este consecinţa refractării vasculare individuale la angiotensină II. Femeia destnată să facă preeclampsie sau femeia deja cu reeclampsie are o creştere a sensibilităţii la angiotensina II care are ca rezultat alterarea proprietăţilor refractare a peretelui vascular care este mai degrabă consecinţa modificărilor în volumul de sânge sau la nivelul circulaţiei renină-angiotensină.

Prostaglandinele (PG)Everett şi colaboratorii au evaluat efectul prostaglandinei

inhibitor pe efecul pesor al angiotensinei II în mod normal la o femeie însărcinată după săptămâna 28.

Au demonstrat că dozele mari de indometacin şi aspirină cresc sensibilitatea vasculară la angiotensina II ăi afirmă că sinteza PG a fost suprimată, astfel sensibilitatea sistemului vascular a ajuns să fie

egală cu cea a negravidelor. În unele ţesuturi acţiunea angiotensinei II este mediată de accelerarea fie a sintezei, fie a eliberării de PG sau a ambelor. La gravidele normale există o creştere a capacităţii endoteliale de sinteză a PG predominând sinteza PG vasodilatatoare.

Mecaniosmul exact prin care PG mediază reactivitatea vasculară în timpul sarcinii este necunoscut, însă câteva observaţii sau posibilitatea elucidării mecanismului implicat.

Goodman şi colaboratorii raportează creşterea concentraţiei PG vasodilatatoare în timpul sarcinii normale.

Adevărul este că stara refractară la angiontensina II în mod obişnuit observată în timpul sarcinii normale este mediată în parte de acţiunea PG care sunt produse sau degradate de endoteliul arteriolar. Consecinţa efectului inhibitor al PG este inportantă pentru că modulează concentraţia prostaciclinelor şi tromboxanului care are efect opus (Hauth şi Cunnungham, 1995).

Progeteronul şi metaboliţiiÎn 1988 Walsh a lansat ipoteza conform căreia creşterea

concentraţiei progesteronului poate inhiba producţia de prostaciclină bazându-se pe observaţia că în vitro la gravidele preeclamptice creşte producţia placentară de progesteronul.

În mod normal, pierde starea refractară la angiotensina II, la 15-30 min după eliminarea placentei în timpul naşterii. Administrarea intravenos a progesteronului nu restituie starea refractară la angiotensina II femeii cu HTAIS, însă administrarea metabolitului major al progesteronul 5-alfa-dihidroprogesteron o restituie.

Mecanismul prin care aceşti metaboliţi restituie starea vasculară refractară la femeia cu HTAIS este necunoscut.

Administrarea acestor steroizi la 5 femei cu sarcină normală a redat sensibilitatea la angiotensina II (Everett şi colaboratorii)

AMPcAdministrarea teofilinei la femeile însărcinate cu sensibilitate

la angiotensina II şi HTAIS a restabilit starea refractară vasculară caracteristică sarcinii normale (Everett şi colaboratorii).

Acest efect al teofilinei este rezultatul inhibiţiei fosfodiesterazei, care e principalul reglator al acumulării intracelulare a nucleotidelor ciclice. Inhibarea activităţii fosfodiesterazei determină acumularea AMPc în interiorul

vascularizaţiei musculaturii netede şi promovează relaxarea musculară.

Reducerea stării refractare la angiotensina II a fost raportată la femeia normală şi diferite animale după administrarea unor agenţi care acţionează ca blocanţii canalelor de Ca2+ (Anderson, Hof, Pasanisi şi colaboratorii lor).

EndotelineleEndotelinele sunt peptide cu 21 aa. Endotelina-1 este produsă

în endoteliul celular şi vascular al musculaturii netede şi reglează tonusul vasomotor local care determină vasoconstricţia (Levin, 1995).

Endotelina 2 şi 3 este produsă de rinichi şi intestin. Endotelina 1 acţionează într-un mod paraclin şî este cel mai important vasoconstrictor identificat până acum.

Sinteza ei este stimulată de angiotensina II, arginina, vasopresina şi trombina.

Endotelinele modifică stimulările secreţiei peptidului natriuretic atrial, aldosteronului şi catecolaminelor. Reduc debitul cardiac, renal, fluxul sanguin şi filtratul glomerular. Endotelinele se leagă de receptorii endoteliali A şi B şi activează fosfolipaza C şi creşte concentraţia Ca2+ intracelular.

Are receptori endoteliali atât în sarcină cât şi în afara sarcinii la nivelul miometrului. Aceşti hormoni cu acţiune paraclinică au fost de asemenea identificaţi în lichidul amniotic, deciduă şi ţesutul placantar (Kubota şi colaboratorii 1992; Sagawa şi colaboratorii, 1994).

Isara şî colaboratorii au raportat că imunoreactivitatea endotelinei 1 din sângele venos matern nu prezintă modificări semnificative la femeia cu sarcină normală faţă de femeia neînsărcinată. Concentraţia hormonului în artera şî vena ombilicală sunt de 3 ori mai mari ca în sângele venos matern.

Aceste cercetări în prezent neclare au lansat următoarele ipoteze:

1. nivelurile materne nu arată nişte modificări semnificative înaintea sarcinii;

2. nivelurile materne cresc la trimestru şi cu naşterea;

3. nivelurile fetale crescute depăşesc nivelurile materne;

4. nivelurile neonatale depăşesc nivelurile fetale;

5. şi rolul precis al endotelinei rămâne definit pentru sarcină

inclusiv naşterea normală, naşterea înainte de termen, preeclampsia şi reglarea factorilor de creştere.

CirculaţiaPostura femeii însărcinate afectează presiunea arterială.

Presiunea arterială variază în poziţiile: şezut, decubit lateral sau decubit dorsal. În mod uzual presiunea arterială descreşte la un nivel inferior până la mijlocul sarcinii şi creşte după aceea. Presiunea diastolică descreşte mai mult ca cea sistolică.

Presiunea venoasă la nivelul cotului rămâne neschimbată în timpul sarcinii dar în decubit dorsal presiunea venoasă femurală creşte constant de la 8 cm H2O la începutul sarcinii până la 24 cm H2O la termen.

Utilizând izotopi radioactivi Wright şi colaboratorii şi alţii au demonstrat că fluxul sanguin la nivelul picioarelor este înârziat în timpul sarcinii exceptând poziţia gravidei în decubit lateral. Această tendinţă a stagnării sângelui la nivelul extremităţilor inferioare în timpul ultimei părţi a travaliului este atribuită ocluziei venelor pelviene şi venei cave inferioare datorită presiunii mărimii uterului. Presiunea venoasă revine la normal dacă femeia însărcinată stă în decubit lateral şi imediat după naştere (McLennan).

Întârzierea fluxului de sânge şi creşterea presiunii venoase la nivelul extremităţilor inferioare are o mare importanţă. Aceste alterări contribuie la apariţia fracventă a edemelor la gravida ce se apropie de termen şi la dezvoltarea varicelor venoase la nivelul picioarelor şi vulvei ca şi a hemoroizilor.

Hipertensiunea din decubit dorsalPresiunea arterială în marea circulaţie scade uşor. Presiunea

sistolică este puţin interesantă, în schimb presiunea arterială diastolică scade în trimestrul II, în medie cu 15 mmHg. Dacă TA este măsurată în timp ce gravida se află în decubit dorsal, scăderile TA sunt prezente la 70 % din subiecte.

Decubitul dorsal face ca vena cavă inferioară să fie comprimată la bifurcaţia sa, în ultimele lunide sarcină, de către uterul gravid. Întoarcerea venoasă diminuează, fenomen compensat în parte prin creşterea rezistenţei vasculare periferice. Dacă mecanismul compensator este indecvat, survine căderea tensională cunoscută sub numele de "sindrom de venă cavă inferioară". La 10% din gravide aceasta este cauză de hipotensiune

arterială, sindromul hipotensiv din decubit dorsal (Kinsella şi Lohmann, 1994).

Când gravida este în decubit dorsal, presiunea în artera uterină este inferioară presiunii din artera brahială.

Gant şi colaboratorii au raportat că un număr apreciabil de gravide destinate să dezvolte HTAIS au avut o creştere a presiunii diastolice cu 20 mmHg când şi-au schimbat poziţia din decubit lateral în decubit dorsal. Ei au numit aceasta "testul din decubit dorsal".

Fluxul sanguin cutanat

Creşterea fluxului sanguin cutanat, în sarcină, serveşte pentru a risipi excesul de căldură generat de creşterea metabolismului.

CAPITOLUL 3. HTAIS - fiziopatologie

Cunoaşterea mecanismelor fiziopatologice ale fenomenelor ce determină sindromul preeclampsie - eclampsie a avut consecinţe în diagnosticul precoce şi în modificarea terapiei.

La baza fiziopatologiei preeclampsiei şi eclampsiei stă vasospasmul - concept avansat pentru prima dată de Volhard (1918), pe baza obsevaţiilor directe asupra vaselor de calibru mic din patul unghinal, fundul de ochi şi conjunctiva bulbară care prezintă modificări histologice observate şi în alte organe afectate.

Vasoconstricţia contribuie la creşterea TA. La extinerea degradării peretelui vascular contribuie şi alterarea segmentelor arteriolare dilatate cu cele contractate - integritatea endotelială fiind compromisă de întinderea segmentelor dilatate.

Angiotensina II determină vasoconstricţie prin acţiune directă asupra celulelor endoteliale. Aceste modificări de la nivelul pereţilor vasculari conduc la migrarea constituenţilor inclusiv plachete şi fibrinogen printre celule endoteliale şi la depozitarea lor subendotelială.

Dotorită modificărilor vasculare şi hipaxiei ţesuturilor apare hemoragia, necroza şi alte afectări ale organelor, observate în formele severe de preeclampsie.

Răspunsul presor crescut

La gravidele normale se dezvoltă o stare refractară vasculară la răspunsul presor al angiotensinei II şi al catecolaminelor. În preeclampsie starea refractară vasculară dispare. Această creştere a sensibilităţii vasculare precede cu săptămâni apariţia clinică a HTA indusă de sarcină (Gant).

Testarea reactivităţii la angiotensina II se realizează între săptămânile 28 şi 32. Gravidele care necesită peste 8 ng/kg/min angiotensină II pentru a creşte presiunea diastolică cu mai mult de 20 mmHg rămân normotensive pe toată perioada sarcinii. Cele care

necesită sub 8 ng/kg/min vor dezvolta ulterior HTA.

Dispariţia stării refractare vasculare la angiotensina II se datorează fie down-regolation, fie diminuării afinităţii receptorilor vesomusculari pentu angiotensina II, dar şi a altor factori operativi. De exemplu, secreţia de aldosteron creşte în tot cusul sarcinii fiind modulată de efectele angiotensinei II în zona glomerulară a corticalei suprarenalei.

O serie de studii demonstrează că modificarea răspunsului presor se datorează diminuării stării refractare vasculare mediată de prostaglandine sau substanţe prostaglandin-like secretate de endoteliul vascular (Cunnungham). Starea refractară la angiotensina II este abolită de doze mari de inhibitori de proastaglandoină: indometacin şi aspirină.

În preeclampsie comparativ cu sarcina normală producţia placentară de prostaciclină este diminuată semnificativ şi secreţia de TXA2 creşte (Walsh, 1985).

Spitz şi colaboratorii (1988) susţin că administrarea zilnică a 81 mg de aspirină la viitoarele gravide hipertensive restituie starea refractară la angiotensina II prin suprimarea sintezei de TXA2 în 75 % din cazuri.

În preeclampsie trombuxanul este crescut iar prostaciclina şi PGE2 sunt scăzute, astfel rezultând vasoconstricţie şi sensibilitate la administrtarea de angiotensină II.

Terapia cu doze mici de aspirină blochează numai parţial producţia de trombozan facilitând acţiunea vasodilatatoare a PGE2

şi prostaciclinei. Cercetătorii afirmă că terapia cu doze mici de aspirină a redus incidenţa preeclampsiei, însâ observă şi o creştere a incidenţei avortului placentar.

O altă cale de metabolizare a acidului arahidonic este calea hipooxigenazei (activată şi ea la femeile hipertensive). Pe această cale se obţine acid-15-HO-eicosatetraenoic (15-HETE) care inhibă producţia prostaciclinei determinând vasoconstricţie.

La femeile care rămân sensibile la angiotensina II, deşi li s-au administrat doze mici de aspirină, se observă reducerea semnificativă a tuturor calor 3 prostaglandine.

În preeclampsie scade vitamina E, oxid nitric şi cresc peroxizii lipidici care determină lezarea endotelului.

În preeclampsie / eclampsie s-a observat deteriorarea funcţiei a numeroase organe şi sisteme probabil datorită vasospasmului.

Pentru descriere au fost împărţite în afecţiuni materne şi afecţiuni fetale, dar ele au loc de obicei simultan. Printre consecinţele materne determinate de HTA indusă de sarcină se

numără modificări cardiovasculare, hematologice, endocrine, metabolice, renale, hepatice, cerebrale.

Cauza majoră a consecinţelor fetale este diminuarea perfuziei utero-placentare.

Preeclampsie - eclampsie, ruperea echilibrului vasculo-renal

Factori vasoconstrictori:> reninã -

angiotensinã - aldosteron> PGE

2α

> factor presor placentar

> TxA2

± angiotensina II> catecolamine

Factori de retenþã hidrosalinã

< filtrare renalã endotelialã

>aldosteron, doca

Factori vasodilatatori:< PGE

2

< PGI2

< bradichininã< anticombinã III< angiotensinazã< angiotensina II

Factori natriurici:= sau <

Fiziopatologia toxemiei gravidiceAngiospasm

Oligurie

Reducerea circulaţiei uterine

Ischemie -

Contracură

Reducerea circulaţiei

renale

Diminuarea irigaţiei

placentare

Tulburări de dezvoltare

fetală

Leziuni vasculare placentare + Tulburări

ale metabolismului placentei

Diminuarea filtrării

glomerulare

IRAHTARetenţie

Modificări vasculare periferice

Edeme

hepatice renale cerebrale

durere epigastrică disfuncţie hepatică

alterarea funcţiilor

glomerulare

greţurivărsăturiconvulsii

retenţie de lichide

proteiurie

Moartea fătului

3.1. Modificări cardiovasculareReprezentarea grafică a debitului cardiac în funcţie de

presiunea venoasă centrală, respectiv capilară pulmonară înseamnă obţinerea unei curbe reprezentând funcţia cardiacă a ventriculului stâng, respectiv drept. Din analiza acestor grafice se observă că în cordul insuficient este necesară o presarcină crescută sau o presiune de umplere crescută, pentru a se obţine acelaşi debit ca în cordul normal.

Presarcina poate fi crescută prin administrarea de soluţie cristaloidă, coloidală sau sânge şi poate fi scăzută prin administrarea unui diuretic, a unei substanţe vasodilatatoare sau prin flebotomie.

Ca şi presarcina, postsarcina poate fi şi ea modificată terapeutic. Un nivel crescut al postsarcinii se poate realiza prin stimulare alfa-adrenergică, iar scăderea ei înseamnă scaderea rezistenţei vasculare periferice. Aceasta poate fi realizată printr-o multitudine de medicamente, de exemplu nitroprusiatul de sodiu sau hidralazina.

În ceea ce priveşte modificările hematodinamice, datele comunicate se înscriu în limite foarte largi: de la modificări cardiovasculare cu debit cardiac mare şi rezistenţă vasculară scăzută până la debit cardiac scăzut cu rezistenţă vasculară ridicată.

Printre explicaţiile posibile ale acestor diferenţe ar fi pe de o parte durata şi severitatea afecţiunii, iar pe de altă parte prezenţa eventuală a unie afecţiuni cronice preexistente.

Hipertensiunea sistemică reprezintă o cale de răspuns şi totodată, de adaptare a organismului la rezistenţa vasculară sistemică ridicată, caracteristică PreE. Această rezistenţă vasculară periferică crescută induce un deficit de irigaţie tisulară. Creşterea presiunii arteriale sistemice reprezintă calea de asigurare a perfuziei adecvate tisulare. Tot aici se înscrie şi hemoconcentraţia indusă de PreE. În PreE este absentă creşterea volumului sanguin cu până la 50% întâlnită la gravidele normotensive. Această absenţă a expansionării volumului sanguin este consecinţa vasoconstricţiei generalizate, la care se adaugă creşterea permeabilităţii vasculare. Scaderea volumului sanguin circulant este o altă cauză de creştere a presiunii arteriale sistemice. Gravida cu PreE are o sensibilitate extraordinară la pierderea de sânge.

Sunt prost tolerate pierderile normale de sânge cu ocazia naşterii pe cale vaginală sau prin operaţie cezariană. De aceea, reechilibrarea hidroelectrolitică la femeia cu PreE este obligatorie.

Volumul sanguin:Eclampsie În afara sarcinii Sarcina

normalãVsg (ml) 3530 3035 4425

Variaþie % + 16 - + 47Hematocrit 40,5 38,2 34,7

3.2. Modificări hematologicePrincipalele modificări hematologice întâlnite în general în

PreE sunt:

1. Trombocitopenia.

2. Scăderea unora dintre factorii plasmatici ai coagulării.

3. Modificările eritrocitare.

1. Trombocitopenia reprezintă o caracteristică importantă şi extrem de gravă în PreE. Considerăm trombocitopenie francă scăderea plachetelor sub 100.000 / mm3. Cauza trombocitopeniei în PreE nu este pe deplin cunoscută. Se acceptă la ora actuală că intervine aici consumul plachetelor la nivelul leziunilor endoteliale, posibile consecinţe ale unor procese imunologice. S-au comunicat creşteri ale Ig legate la suprafaţa trombocitelor circulante. Aceasta ar sugera că în HTAIS-PreE apar modificări de suprafaţă ale trombocitelor, în urma unui proces autoimun.

2. Dintre factorii coagulării, anti-trombina III scade în comparaţie cu gravidele normotensive. În majoritatea cazurilor fibrinogenul plasmatic rămâne în limite normale, timpul de protrombină este prelungit în 1/3 din cazuri, cauza fiind considerată hepatică.

Fibronectina, o glicoproteină asociată cu membrana bazală endotelială creşte în PreE, ca şi laminina. Această creştere este considerată ca indicator al leziunilor de membrană bazală endotelială.

În PreE se înregistrează o creştere a nivelului complexului C-alfa-1 antitripsină spre deosebire de HTA cronică cu PreE supraadăugată.

Inhibitorul proteinei C se pare că este scăzut de către kalikreină, care la rândul ai este crescută în PreE ca o consecinţă a activării coagulării intrinseci.

3. Eritrocitele sunt distruse prin hemoliză, schizocitoză,

reticulocitoză, hemoglobinurie. Aceste modificări sunt rezultatul trecerii eritrocitelor prin teritoriul vascular, periferic capilar mult îngustat prin vasoconstricţia caracteristică PreE. Lumenul vascular mai este îngustat şi prin depunerea de plachete şi fibrină pe leziunile endoteliale. Deci la nivelul microcirculaţiei se produce fragmentarea eritrocitelor.

3.3. Modificări endocrineNivelele plasmatice ale reninei, AT II, aldosteronului sunt

crescute în timpul sarcinii. În HTA indusă de sarcină se constată diminuarea nivelelor plasmatice ale acestui sistem până la valorile înregistrate la femeile care nu sunt însărcinate. Datorită retenţiei de Na şi/sau HTA secreţia de renină de la nivelul aparatului juxtaglomerular este scăzută. Diminuă consecutiv conversia angiotensiogenului şi a AT I rezultând o scădere a secreţiei de aldosteron.

Alt mineralocorticoid important este dezoxicorticosteronul (DOC) al cărui nivel plasmatic creşte foarte mult în al treilea trimestru de sarcină, dar nu prin amplificarea secreţiei suprarenalei. Tratamentul cu dexametazonă reduce secreţia de corticotropină dar nu scade nivelul plasmatic DOC. Progesteronul plasmatic este convertit în DOC în ţesuturi nonadrenale, deci nesupuse controlului AT II. Această conversie neinfluenţată de retenţia de sodiu sau valorile tensionale mari ar putea avea unrol în partogeneza sau perpetuarea preeclampsiei. Frecţiunea de progesteron plasmatic convertită la DOC variază de la individ la individ. Sinteza DOC din progesteron la feneile înclinate să dezvolte preecalmpsie (diabetice, sarcini multiple, hidrops fetal, mola hidratiformă) ar putea fi foarte mare. Totuşi, Parker (1980) în urma dozărilor hormonale efectuate pe tot parcursul sarcinii nu a identificat concentraţii plasmatice ale DOC mai mari la primigravidela ce au dezvoltat preeclampsie faţă de cele normotensive. Winkel şi colaboratorii au raportat ulterior o conversie a progesteronului în DOC semnificativ crescută la femeile care au dezvoltat HTA indusă de sarcină. Se pare că la gravida cu HTA, DOC să aibă şi un efect local fiind produs şi metabolizat la nivelul rinichiului astfel încât concentraţia plasmatică să nu varieze.

Oliguria apare ca urmare a intensificării activităţii hormonului antidiuretic care are însă nivele normale scăzute. Inconstant, s-au găsit niveluri plasmatice crescute de gonadotropină corionică şi niveluri reduse de hormonlactogen placentar. În cazurile de preeclampsies-au indetificat necroze la nivelul hipofizei şi suprarenalelor.

Un alt hormon vasoactiv care favorizează excreţia apei şi

sodiului probabil prin inhibarea sistemului renină-AT-aldosteron şi a vasopresinei este peptidul natriuretic atrial eliberat prin distensia peretelui atrial sub acţiunea presiunii exercitate de expansiunea volumului sanguin. La gravidele cu preeclampsie s-a găsit un nivel ridicat al peptidului. Thomson, în 1987, rapoirtează creşterea secreţiei de HNA şi în sarcinile normale; creşterile determinate de expansiounea volemică au drept rezultat creşteri comparabile ale debitului cardiac şi reduceri ale rezistenţei vasculare perifericeatât la gravidele normotensive cât şi la cele cu preeclampsie. Asfel, se poate explica reducerea rezistenţei vasculare periferice consecutiv expansiunii volemice la femeile cu preeclampsie. Un alt factor a cărui concentraţie este urmărită în sarcină este factorul natriureic oubain-like care are un nivel mărit în HTA esenţială. Datorită reacţiilor încrucişate cu anumiţi anticorpi antidigoxinici compusul a fost denumit “substanţă imunoreactivă digoxin-like”. Acest factor inhibă Na+-K+-ATP-aza crescând Na intracelular prin inhibarea schimburilor Na-Ca în creşterile concentraţiei Ca intracelular şi scade gradientul electrochimic al Na. Aceste două mecanisme determină creşterea rezistenţei vasculare periferice.

Concentraţia plasmatică a factorului natriuretic oubain-like creşte progresiv la gravida normală, la cea cu HTA şi cel mai mult în preeclampsie. Concentraţia plasmatică se accemtuează cu evoluţia sarcinii, dar valorile plasmatice nu diferă la gravidele normale, faţă de cele care vor dezvolta HTA indusă de sarcină; creşte semnificativ în asrcinile multiple (Jakobi, 1989).

3.4. Modificări hidro-electroliticeLa femeile cu preeclampsie severă şi eclampsie volumul

extracelular este expansionat mai mult decât în sarcina normală. Edemele sunt evidente deşi, paradoxal, nivelul de aldosteron este inferior celui considerat crescut din sarcina normală. Concentraţia electrolitică nu diferă semnificativ faţă de gravidele normale cu excepţia celor tratate cu diuretic, restricţie de Na în dietă sau la care s-au administrat soluþii saturate de oxitocină. Prezenţa sau absenţa edemului nu reprezintă un criteriu de agravare sau de prognostic mai bun în sarcinile complicate de preeclampsie sau eclampsie.

În urma convulsiilor eclamptice concentraţia de bicarbonat este mai redusă datorită acidozei lactice şi a pierderilor respiratorii compensatorii de CO2. Intensitatea acidozei este corelată cu producţia de acid lactic, rata metabolizării sale şi cea de eliminare a CO2.

3.5. RinichiulÎntr-o sarcină normalăfluxul sanguin normal şi rata filtrării

glomerulare cresc într-o măsură apreciabilă. În HTA indusă, perfuzia renală şi filtrarea glomerulară sunt reduse la valori sub normalul valorilor de la femei care nu sunt însărcinate ca urmare a bolilor severe. În formele medii concentraţiile plasmatice ale creatininei, ureei, rar au valori superioare valorilor normale nonggravidice. Concentraţia plasmatică a acidului uric este crescută în special în formele severe de preeclampsie. Creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric este prevalentă, depăşind modificări ale filtrării glomerulare şi clearance al creatininei ce însoţesc preeclampsia. Totuşi, dozarea concentraţiei plasmatice de acid uric are o valoare practică redusă pentru diagnostic, conduită şi prognostic. Valorile plasmatice de acid uric pot fi influenţate de administrarea de diuretice tiazidice.

Reducerea ratei de filtrare glomerulară este rezultatul micşoriării volumului plasmatic, asfel creatinina plasmatică este rar îsub nivelul normal al femeilor care nu sunt însărcinate. În unele cazuri de preeclampsie severă, implicarea renală este profundă şi creatinina plasmatică poate creşte de 2 - 3 ori faţă de nivelul normal nongravidic. După cum spune Pitchard (1994) acest lucru se datoreaz schimburilor renale inreinseci cauzate de vasospasmul sever în condiţiile în care perfuzia renală totală nu poate fi redusă. Lee (1987) a raportat presiuni normale de umplere ventriculară la 7 femei cu PE severă şi oligurie; astfel, în explicarea oliguriei a fost implicat vasospasmul intrarenal. În majoritatea cazurilor caoncenttraţia urinară de sodiu creşte anormal, ceea ce sugerează o etiologie renală intrinsecă, dar osmolaritatea urinară, raportul creatininei din urina şi plasma şi excreţia fracţionată a Na constituie argumente şi pentru implicarea unui mecanism prerenal. Terapia fluidă i.v. intensivă nu este indicată pentru femeile cu oligurie. Ulterior, pentru acelaşi grup de gravide cu PE şi oligurie la administrarea de dopamină se constată: vasodilataţie renală, creşterea debitului urinar, a excreţiei freacţionate de Na şi a clearance-ului apei.

Preeclampsia este asociată cu scăderea excreţiei urinare de calciu prin creşterea reabsorbţiei tubulare. Acest mecanism încearcă să explice diminuarea excreţiei de calciu la gravidele hipertensive şi la cele care vor dezvolta ulterior hipertensiune.

După naştere, în absenţa bolii renovasculare cronice de bază, vindecarea leziunilor renale este completă dacă nu s-a dezvoltat o necroză corticală renală (leziune ireversibilă, din fericire, rară).

3.6. FicatulÎn formele severe de preeclampsie există alterări ale testelor

hepatice funcţionale şi ale integrităţii hepatice. Hiperbilirubinemia severă nu se asociază frecvent cu preeclampsia. Nivelul ridicat al fosfatazei alcaline serice se datorează fosfatazei alcaline termostabile de origine placentară.

Necroza hemoragică peripotală de la periferia lobului hepatic, identificată frecvent la autopsie şi considerată leziune caracterisică eclampsiei este cel mai probabil motiv de cretere a nivelului seric al enzimelor hepatice. In vivo, astfel de leziuni întinse sunt rar identificate. Frecvent, creşterea serică a enzimelor hepatice este însoţită de trombocitopenie.

Hemoragia provocată de neccroza peripotală poate determina ruptura hepatică sau se poate extinde sub capsula hepatică formând un hematom subcelular, toate acestea exprimându-se clinic prin dureri în cadranul abdoinal superior. Intervenţia chirurgicală nu este necesară în toate cazurile, dar unele necesită transfuzii sanguine. Hemoragia subcapsulară se poate extinde determinând într-o ultimă etapă ruptura capsulei cu hemoragie intraabdominală, de obicei fatalã în lipsa unei intervenţii chirurgicale prompte.

Rata mortalităţii este de aproximativ 30 %. Este de remarcat că supravieţuirea unei astfel de paciente s-a asigurat şi prin transfuzii de sânge ºi componente.

3.7. CreierulFluxul sanguin cerebral, consumul de oxigen şi rezistenţa

vasculară nu sunt alterate la femeile cu preeclampsie, eclampsie sau HTA esenţială, dar există posibilitatea hipoperfuziei cerebrale focale sau chiar a hiperperfuziei.

Anomaliile elecroencefalografice nespecifice pot fi de obicei evidenţiate la scurt timp după convulsiile eclamptice. După cum afirmă Sibai, 2/3 din gravidele cu eclampsie prezintă anomalii electroencefalografice la 48 de ore după un atac convulsiv, jumătate din aceste anomalii persistând şi după o săptămână, însă la trei luni majoritatea erau normale.

S-a descris şi o incidenţă crescută a modificărilor EEG la rudele gravidelor cu eclampsie, fapt sugestiv pentru implicarea predispoziţiei ereditare la convulsii.

Leziunile cerebrale principale observate post-mortem sunt

edemul, hiperemia, anemia focală, tromboza şi hemoragia de diverse forme (de la peteşie la sângerare masivă). Din 110 cazuri fatale de eclampsie examinate, în 39 s-a înregistrat hemoragie cerebrală. Leziunile cerebrale hemoragice mici au fost observate în 85 % sin 47 de femei decedate prin insuficienţă cardio-respiratorie. Dacă creierul este examinat la o oră după naştere nu se observă edemul cerebral; se descriu depuneri fibrinoide în pereţii vaselor cerebrale, care uneori par constituite de mai mult timp, judecând după r spunsul leucocitar şi după granulele de hemosiderină înglobate în macrofage. Aceste leziuni ar putea fi punctul de plecare al simptomelor neurologice prodromale şi al manifestărilor convulsive.

CecitateaModificările vizuale sunt frecvente în formele severe de

preeclampsie, cecitatea apărând fie izolat, fie însoţind atacurile convulsive. Unele femei cu grade variate de amauroză prezintă la RMN şi TC o hiperdensitate a lobului occipital. În multe cazuri prognosticuleste bun, vederea revenind în decurs de câteva ore până la o săptămână.

ComaEste rar întâlnită în eclampsie cât şi în formele severe de

preeclampsie. Totuşi prognosticul pentru aceste femei este bun. În acest caz la TC s-a observat edem cerebral extins. Coma nu se instalează în urma extensiei leziunilor ischemice şi a leziunilor hemoragice pentru că la pacientele eclamptice, dar necomatoase s-a identificat edeme cerebrale minime. Fenomenul apare ca urmare a depăşirii capacităţii de autoreglare a circulaţiei cerebrale confruntată cu o hipertensiune severă şi cu apariţia unui edem generalizat.

Altã cauză de comă este hemoragia provocată de ruptura intracerebrală a unor anevrisme sau a comunicărilor arteriovenoase. Shehan şi Lynch au identificat la 6 din 76 femei cu eclampsie fatală hemoragie maasivă la nivelul substanţei albe ce a cauzat coma şi decesul; au relatat şi o creştere a ratei mortalităţii prin sângerare la nivelul ganglionilor bazali sau punţii. Aceste leziuni au un prognostic mai rezervat faţă de cel al comelor survenite prin edem cerebral.

3.9. Patogenia suferinţei fetaleSuferinţa fetală este o stare patologică consecutivă unor

cauze diverse ce acţionează în ultimă instanţă printr-un mecanism patologic comun: reducerea sub un nivel critic a oxigenării ţesuturilor fătului.

În lipsa unor măsuri obstetricale eficace, consecinţele sunt fie moartea intrapartum, fie naşterea unui făt şocat, sau cu sechele de gravitate variabilă, în special neuropsihice.

În raport cu circumstanţele de apariţie, suferinţa fetală poate fi:

• previzibilă în sarcina patologică, boli materne co-existente cu sarcina şi alte boli proprii stării de gestaţie;

• posibilă pe parcursul travaliilor distocice, distocii mecanice;

• descoperită întâmplător, în cadrul examenelor periodice profilactice, dar mai ales în travaliu.

Suferinţa fetală întâlnită de obicei pe parcursul sarcinii este cronică, cu evoluţie lentă şi progresivă; ea se traduce de obicei printr-o întârziere de creştere intrauterină. Suferinţa fetală cronică se poate complica cu o suferinţă acută, urmată de moartea fătului in utero, în absenţa tratamentului corespunzător.

Cauzele suferinţei fetaleSuferinţa fetală este întâlnită în următoarele circumstanţe

patologice:

a. materne;

1.afecţiuni cardio-vasculare - HTA, vasculopatii decompensate, cord pulmonar cronic;

2.afecţiuni renale cronice: glomerulonefrite sau pielonefrite, în mod deosebit cele care se însoţesc de HTA;

3.insuficienţa respiratorie acută sau cronică;

4.anemii severe;

5.boli infecţioase cronice: sifilisul, prin patologia plcentară secundară, tuberculoza complicată cu restricţii pulmonare severe.

b. boli proprii stării de gestaţie

1.disgravidia de ultim trimestru, în mai mică măsură fi=orma edematoasă şi mai ales formele bi şi plurisimptomatice;

2.izoimunizarea gravă.

c. patologia placentară

Plecând de la principiul Fick, reducerea schimburilor fetale poate avea loc prin reducerea suprafeţei de schimb sau îngroşarea ei. Suprafaţa membranei de schimb a fost evaluată la 15 mp, dar se observă o reducere a ei în toxemie, dapăşire de termen şi HTA maternă. În acest ultim caz Aherne şi Dunhill au găsit o valoare de 7,7 mp.

Alte cauze ce pot însoţi alterarea permeabilităţii placentare sunt:

• necroză fibrinoidă a vilozităţilor, mai ales în diabet şi toxemie;

• proliferarea anormală a citotrofoblastului în sarcina depăşită;

• reducerea numărului de vili la nivelul cărora se fac schimburile materno-fetale;

• apariţia de noduli sinciţiali în sarcina depăşită având semnificaţia unei senescenţe placentare;

• anomalii la nivelul vaselor utero-plcentare ce apar mai ales în HTA, diabet, arterosceltoză, îngroşarea mediei, hiperplazia şi proliferarea celulelor endoteliale din trunchiurile vilozitare. Când aceste modificări determină o obstrucţie a unei artere utero-placentare, ea determină un infarct plcentar cu suferinţă fetală cronică consecutivă dau ruptura unui vas determinând formarea unui hematom utero-placentar (hematom decidual bazal sau decolarea prematură a placentei) determinând suferinţa fetală supraacută sau chiar moartea fetală;

d. patologia de cordon (noduri adevărate, torsiune exagerată, cordon scurt anatomic);

e.patologie fetală.

Fetopatii compatibile cu viaţa intrauterină ce compromit doar parţial unele funcţii vitale ale fătului.

Alterarea schimburilor gazoase şi a transferului de principii alimentare poate fi privită din punct de vedere cantitativ şi în acest sens este decisivă în inducerea efectelor fetale şi calitativ, aspect definitoriu pentru instalarea suferinţei fetale sau hipotrofiei. Compromiterea schimburilor respiratorii induce suferinţa fatală, în timp ce malnutriţia fătului prin diminuarea de lungă durată a aportului energetic, mineral şi vitaminic induce hipotrofia.

Patogenia suferinţei fetaleSuferinţa fetală survine în urma compromiterii parţiale sau

totale a transportului oxigenului de la pulmonul matern la făt, într-o

anumităetapă a sa. Sunt definitive astfel trei modalităţi principale de inducere a hipoxiei fetale:

a. prin hipoxie hipoxemică (anoxică) sângele fetal este insuficient oxigenat, datorită fluxului utero-placentar ca o consecinţă directă a hipoxemiei materne sau prin patologie vasculară placentară secundară disgravidiei de ultim trimestru, HTA, afecţiunilor renalecronice, sarcini prelungite. Tot aici sunt înglobate cauzele materne ce implică o perturbare gravă a hematozei pulmonare, reducerea masei sanguine circulante (de diverse etiologii) şi/sau a concentraţiei hemoglobinei.

b. prin hipoxie circulatorie datorată unui obstacol localizat la nivelul cordonului ombilical ce întrerupe circulaţia materno-fetală.

c. prin hipoxie anemică. Apare în anemiile severe ale fătului produse prin hemoliză intensă (izoimunizare de sarcină, toxice hemolitice care au traversat bariera placentară) sau în cazul spolierii sanguine în urma smulgerii cordonului, ruperii unui vas praevia, unele cazuri de placentă praevia în care au fost lezate însăşi vilozităţile coriale.

Clinica suferinţei fetaleÎn timpul sarcinii, clinica suferinţei fetale este în mod deosebit

săracă. Se observă o dinamică insuficientă a ratei de creştere a uterului gestant şi diminuarea mişcărilor active fetale.

Semnele clinice ale suferinţei fetale în timpul travaliului sunt următoarele trei:

a. culoarea verde a lichidului amniotic, care semnalizează existenţa suferinţei fetale, fără a preciza dacă aceasta este actuală sau nu;

b. modificarea frecvenţei, ritmicităţii ş intensităţii zgomotelor cardiace fetale, tahicardie (peste 160 bătăi/min), bradicardie (sub 120 bătăi/min), bradiaritmie şi asurzirea lor. Tahicardia apare ca primă manifestare patologică, în timp ce bradiaritmia şi aurzirea zgomotelor certifică suferinţă avansată;

c. apariţia unor mişcări fetale dezordonate convulsive sunt semne tardive şi inconstante.

Pe parcursul travaliului, suferinţa fetală îmbracă două forme distincte: a unei suferinţe fetale cronice, care este agravată sau devine manifestă cu ocazia instalării dinamicii uterine de travaliu sau a unei suferinţe fetale acute apărută într-un moment al

travaliului al o gravidă a cărei sarcină a evoluat până atunci în parametrii normali.

Suferinţa fetală este întâlnită în aproximativ 16% din totalul travaliilor.

Diagnosticul paraclinic al suferinţei fetale

Hipotrofia fetală va fi identificată şi cuantificată cu ajutorul ecografiei.

Anomaliile de ritm cardiac (anomaliile de oscilaţii, anomaliile de frecvanţă, variaţiile episodice ale ritmului) sunt detectate şi studiate prin: electrocardiografie, fonocerdiogramă, ultrasonografie Doppler.

Studiul activităţii motorii a fătului: mişcări fetale globale, mişcări respiratorii, mişcări oculare.

Teste biologice - determinarea hormonilor secretaţi de placentă sau de făt.

Velocimetria Doppler - este o metodă de vizualizare neivazivă a fluxului sanguin. În vasele sanguine cu diametru constant, valorile relative ale volumului şi vitezei fluxului sunt identice. Aparatura folosită pentru aceste determinări poate măsura şi frecvenţa cardiacă a fătului.

Efectul Doppler constă în modificarea funcţiei undei acustice sau a ultrasunetului şi apare când distanţa dintre transductorului emiţător şi cel receptor se modifică.

Utilizănd velocimetria undelor arteliale obţinute prin efectul Doppler, rezistenţa vasculară poate fi calculată prin compararea undei sistolice şi a celei diastolice. O rezistenţă crescută înseamnă o velocimetrie scăzută în diastolă şi este folosită pentru estimarea scăderii fluxului sanguin în cazul studiat.

Indicele de rezistivitate se calculează după formula:

(S-D)/S

în care:

S = velocimetria în sistolă

D = velocimetria în diastolă.

Referitor la indicele Pourcelot, a fost pusă în evidenţă în HTA-IDS şi preeclampsie însoţite de hipotrofii fetale, o creştere a acestuia în arterele ombilicale şi o scădere a lui în aorta fetală. Fisher şi Trudenger (1985) au descris o creştere a indicelui sisto-

diastolic în artera uterină la femeile cu preeclampsie. Un examen ecografic complet poate calcula volumul fluxului sanguin la un moment dat prin artera studiată.

Suferinţa fetală este deci o consecinţă a hipertensiunii arteriale induse de sarcină, care trebuie prevenită, iar odată instalată supravegherea atentă va trebui să permită terminarea sarcinii cu un prognostic fetal şi matern cât mai bun.

CAPITOLUL 4. Modificările

biochimice în HTAIS comparativ cu sarcina

normalăPreeclampsia a rămas una dintre cele mai importante

probleme nerezolvate ale sarcinii umane, în primul rând datorită implicaţiilor în morbiditatea perinatală. Nu este cunoscută încă etiologia afecţiunii, şi implicit, nu există un tratament etiologic.

În ultimul deceniu s-au propus mai multe teorii etiopatogenice ale hipertensiunii induse de sarcină; ceea ce este dificil de stabilit este care dintre multiplele modificări detectate sunt cauze ale afecţiunii şi care efectele ei.

Una dintre ipoteze (Redman, 1993) considera preeclampsia ca o afecţiune placentară în doi timpi: în primul timp se instalează un defect al arterelor spiralate materne, care va duce la hipoperfuzie placentară, iar în al doilea timp apar efecte toxice ale sinciţio-trofoblastului, exercitate pe celulele endoteliale.

Alţi autori (Hubel, 1989; Walsh, 1994) insistă asupra imbalanţei dintre peroxizii lipidici şi factorii antioxidanţi (teoria peroxidării lipidice). Peroxizii lipidici şi radicali liberi de oxigen sunt compuşi cu reactivitate mare şi extrem de agresivi. Activitatea antioxidativă netă pare a fi mult redusă în preeclampsie. Urmare a stressului oxidativ, este probabil implicată şi caşectina-TNF-α, secretată de către placenta hipoperfuzată (Stark 1993) considera hipertensiunea indusă de sarcină ca o boală cauzată de o disfuncţie mitocondrială genetică, mediată de TNF-α.

Defectele metabolismului lipidic au fost de asemenea luate în discuţie (Sattar,1996). Concentraţiile serice ale acizilor graşi liberi şi lipoproteinelor bogate în trigliceride sunt crescute în HTAIS. Deficitul eliberării de prostaciclină şi imbalanţa raportului tromboxan A2-prostaciclina pare a fi, la rîndul lui, un factor etiologic (Walsh,1985; Fitzgerald,1987).

Cele mai multe teorii converg în acest moment spre acordarea

unui rol–cheie în etiopatogenia afecţiunii agresării endoteliale. Factorii agresori sunt situaţi încă în domeniul ipotezelor, iar dintre candidaţii posibili enumerăm: citokinele proinflamatorii (TNF-α, interleukina 6) peroxizii lipidici.

4.1. Oxidul nitricAceastă mică moleculă, de la a cărei descoperire ca mediator

a vasodilataţiei (endothelium–dependent relaxing factor-ERDF) a trecut aproape un deceniu (Furchgott, Zawadzki, 1980) este astăzi considerată mediatorul–cheie (fiziologic şi fiziopatologic) al multor procese biologice incluzînd funcţia vasculară, neurologică şi imună.

Oxidul nitric (NO) este sintetizat de o familie de enzime NO-sintetaze, care convertesc aminoacidul L-arginina în citrulina şi NO. Reacţia mai are nevoie de NADPH şi oxigen şi decurge în două etape :

L-arginină + O2 + NADPHàN-OH-L-arginină + NADP+ + H2O

N-OH-L-arginină+O2+0.5NADPHàL-citrulină+NO+0.5NADP+

+H2O

S-au descris trei izoforme ale NO-sintetazei: endotelială (tip III) neuronală (tip II) şi inductibilă (tip I). NO-sintetaza endotelială şi cea neuronală produc rapid, dar tranzitor cantităţi mici de NO (în condiţii bazale). NO produs la nivel endotelial este cel mai important vasodilatator. NO produs la nivelul SNC şi SNP pare a avea rol în neurotransmisie. NO-sintetaza inductibilă de la nivelul macrofagelor este stimulată de citokine şi endotoxină şi produce cantităţi mari şi pe perioade îndelungate de NO, într-o manieră calciu-independentă. Rolul acestui NO pare a fi mai ales în controlarea procesului inflamator acut şi cronic .

NO penetrează rapid musculatura netedă (vasculară, gastro-intestinală, a căilor respiratorii, uterină, vezicală, etc), activează guanilat-ciclaza şi creşte concentraţia intracelulară de GMP ciclic, ceea ce duce la vasodilataţie.

Implicaþiile oxidului nitric în HTAIS

1.NO ŞI IMPLANTAŢIA

2.STUDII PE MODELE ANIMALE

3.NO ŞI HEMODINAMICA RENALĂ

4.NO ŞI PERFUZIA PLACENTARĂ

5.DONORII DE NO ÎN HTAIS

6.IMPLICAŢII CLINICE ALE NO ÎN HTAIS

7.ROLUL NO ÎN OXIGENAREA TISULARĂ - INTERACŢIUNEA NO CU SPECII DE OXIGEN ŞI CU IONII METALICI

8.INTERRELAŢIA NO–PROSTAGLANDINE

9.CORELAŢII CU ALTE ROLURI ALE NO ÎN SARCINA NORMALĂ ŞI PATOLOGICĂ

1. NO ºi implantaţia

Cîteva studii experimentale s-au axat pe investigarea unui posibil rol al NO în procesul implantaţiei, având în vedere că, în definitiv, HTAIS poate fi considerată o boală a implantaţiei.

Procesul implantaţiei este dependent de interacţiunea trofoblastelor cu celulele deciduale (endometriale), pe parcursul unei perioade bine definite (fereastra de implantare). Celulele deciduale sunt considerate a avea un rol-cheie în controlarea invaziei trofoblastice. Invazia trofoblastică, care implică modificări dinamice în interacţiunile celulă–celulă şi celulă–matrix, poate fi considerată o reacţie inflamatorie. Progesteronul joacă la rîndul lui un rol important în pregătirea endometrului pentru nidaţie şi în toate stadiile acesteia. Teoriile moderne accentuează importanţa moleculelor de adeziune (integrine ) în acest proces complex.

Administrarea de inhibitori de NO în sarcina precoce a dus la reducerea numărului şi greutăţii situsurilor de implantaţie la şobolan. Administrarea concomitentă a unui produs antiprogesteronic a dus la limitarea semnificativă a implantării, la necroza celulelor deciduale şi a embrionilor.

Aceste date indică faptul că NO este important în susţinerea şi menţinerea procesului decidualizării, jucînd un rol esential şi în implantare. De asemenea, este de menţionat cooperarea cu progesteronul în timpul implanţatiei .

2. Studii pe modele animale

In decursul vremii s-au căutat modele experimentale animale potrivite pentru studiul HTAIS. S-a încercat reducerea pe cale

chirurgicală a perfuziei placentare, reducerea aportului alimentar, sau administarea de diferite medicamente. Cu toate că numărul studiilor este semnificativ, nu este universal acceptat un model animal fidel, şi mai ales nu s-a identificat utilitatea vreunui model în studierea strategiilor terapeutice.

HTAIS poate fi indusă la oaie prin post alimentar de 72 ore. Se induce HTA maternă şi hipoxie fetală, naştere prematură şi moarte maternă ca urmare a convulsiilor eclamptice. In mod asemănător, după post alimentar sau alimentaţie inadecvată sau în mod spontan, poate apare toxemia gravidică la cobai, spre sfîrşitul sarcinii. Nu se ştie însă dacă aceste modificări sunt similare cu cele din preeclampsia de la specia umană, deoarece nu există studii sistematice privind tensiunea arterială şi celelalte simptome ale preeclampsiei la aceste specii. Stări similare preeclampsiei pot apare în mod natural la primate şi există un studiu asupra preeclampsiei induse chirurgical prin stricturarea aortei la babuini. Trebuie menţionat că în nici unul din cazuri nu s-a reprodus cu precizie întreaga triadă a preeclampsiei.

La şobolan, administrarea de inhibitori ai sintezei NO conduce la creşterea semnificativă a tensiunii arteriale, proteinurie, şi retard de creştere intrauterină, fără afectarea duratei sarcinii.

Cobaii diferă de şobolani în ceea ce priveşte implantaţia (implantaţie interstiţială cu extensie invazivă a trofoblastului extravilos) şi placentaţia (placenta hemomonocoriala), iar durata sarcinii este mai lungă. Din aceste puncte de vedere, cobaii par a fi un model experimental potrivit pentru studierea efectului cronic al inhibitorilor NO-sintetazei. Administrarea acestor substante duce la aparitia HTA, a proteinuriei şi retardului de creştere intrauterină, fără a influenţa durata sarcinii, la doze mai mici decit cele folosite la şobolan. Aceste constatări sugerează sensibilitatea mai mare a cobailor la inhibarea sintezei de NO .

3. NO ºi hemodinamica renală

In sarcina umană, rata de filtrare glomerulară creşte cu 50%-80% peste valorile din afara sarcinii. Aceste modificări apar la scurt timp după concepţie şi persistă pe toata durata sarcinii (Sturgiss ,1994). In contrast cu gravidele normotensive, la cele preeclamptice se constată scăderi în hemodinamica renală (30-50% faţă de sarcina normală), iar ocazional ele pot prezenta grade diferite de insuficienţa renală.

Studii experimentale pe animale au arătat că inhibarea producţiei de NO duce la proteinurie, iar blocarea cronică a sintezei de NO duce la alterări morfologice şi functionale glomerulare.

NO pare a juca un rol important în reglarea hemodinamicii renale şi în afara sarcinii (deficiente în producţia de NO duc la creşterea rezistenţei vasculare intrarenale, scăderea fluxului vascular renal hipertensiune sistemică, proteinurie, glomeruloscleroză şi afectare tubulo-interstitială (Tikkanen ,1995).

Toate aceste argumente indică NO ca fiind responsabil pentru adaptarea renală în sarcină, efect care ar putea fi deficitar în HTAIS.

4. NO ºi perfuzia placentară

Placenta pare a fi o sursă importantă de NO în sarcină. Studii imunohistochimice au identificat prezenţa NO-sintetazei active, calciu- şi calmodulin-dependente atît în sinciţiotrofoblastul uman, cît şi în arborele vilozitar placentar (Conrad, 1993; Myatt, 1993). NO sintetaza endotelială este exprimat în stratul trofoblastic al placentei umane normale la termen (Buttery, 1994). NO produs de placenta pare a avea implicaţii în menţinerea stării de “linişte uterină“ pe parcursul gestaţiei, acţionînd paracrin la nivel miometrial în reglarea fluxului vscular uterin şi placentar şi în controlul invaziei trofoblastice.

Studiile experimentale efectuate_au urmărit efectele administrării de inhibitori ai NO-sintetazei. Autorii (Chwalisz, Garfield, 1997) au obţinut întîrzieri de creştere intrauterină. Ei sugerează ca în urma inhibării cronice a eliberării de NO din vasele placentare, rezultă vasoconstricţie, reducerea fluxului sangiun uterin şi placentar, care duc indirect la retard de creştere intrauterină. Gradul de retard fetal obţinut în mod experimental (aproximativ 20% ) este echivalent celui observat la nou-născuţii din sarcini umane cu preeclampsie (Roberts ,1994 ) .

S-a încercat studierea relaţiei între invazia trofoblastică şi modificările vasculare prin prisma acţiunii NO. S-a constatat că dilatarea fiziologică a arterelor utero-placentare nu este o consecinţă a distrucţiei tunicii medii, ci mai degrabă un efect al NO, la nivelul trofoblastelor care invadează spaţiul periarterial. Astfel, NO produs de trofoblastele extraviloase pare a fi un factor–cheie în reglarea perfuziei placentare.

5. Donorii de NO în HTAIS

Pornind de la constatările că NO este factorul principal responsabil de reglarea perfuziei placentare în sarcina umană, se conturează din ce în ce mai clar faptul că adaptarea maternă în sarcină este în relaţie cu producţia endogenă de NO. Acest mecanism pare a fi deficient în HTAIS şi retardul de creştere

intrauterină. Relaxarea vasculară endotelial-dependentă este afectată la gravidele preeclamptice, în timp ce cea endotelial-independentă este normală (McCarthy, 1993). In ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice şi urinare de nitriţi şi GMPciclic, rezultatele comunicate în literatură sunt contradictorii. Seligman (1994) şi Davidge (1996) constată scăderi ale acestor concentraţii, în timp ce Brown (1995) şi Silver (1996) le infirmă. Rezultatele acestor studii sunt totuşi dificil de interpretat, deoarece ele au fost efectuate spre sfîrşitul sarcinii, sau chiar la termen, cînd placenta şi ţesuturile vasculare încep să producă mai puţin NO, ca urmare a pregătirilor pentru travaliu şi naştere. Pe de altă parte, o creştere a concentraţiilor nitriţilor şi GMPciclic, mai ales în teritoriul fetal, pot reprezenta o încercare tardivă de compensare a deficitului circulator în placenta preeclamptică sau pot indica o scădere a sensibilităţii guanilat-ciclazei la NO în preeclampsie.

Ca studii clinice, s-a încercat ameliorarea perfuziei placentare prin administrare de donori de NO–nitroglicerină.

La gravidele normotensive, administrarea sublinguală de nitroglicerină (300 micrograme) a redus semnificativ rezistenţa placentară fără a modifica tensiunea arterială medie (Giles, 1992). La femei cu risc crescut de preeclampsie (cu “incizura“ postsistolică şi rezistenţa crescută în arterele uterine) , administrarea intravenoasă de nitroglicerină (10 şi 20 micrograme /minut) a îmbunătăţit semnificativ perfuzia placentară, fără alterări semnificative ale frecvenţei cardiace sau tensiunii arteriale sistemice (Ramsay, 1994). Pe de altă parte, infuzia de prostaciclină (PGI2), 150 nanograme /minut, a dus la scăderea tensiunii arteriale materne, fără o îmbunătaţire semnificativă a perfuziei placentare.

Administrarea nitroglicerinei în perfuzie intravenoasă, începînd cu 0,25 micrograme/kgc/minut, cu creştere progresivă a dozei pînă la obţinerea unei TA diastolice de 100 mmHg, a condus la îmbunătaţirea semnificativă a perfuziei placentare şi la scăderea TA materne, la un lot de gravide cu preeclampsie severă.

După administrarea unui alt donor de NO–S-nitrozoglutation, la gravide cu preeclampsie severă, s-a obţinut normalizarea valorilor tensionale, reducerea activării plachetare materne şi creşterea indicilor velocimetrici distolici uterini (Lees, 1996). Autorii remarcă faptul că S-nitrozo-glutationul este un donor de NO specific plachetelor, care ar putea fi folosit în cazurile cu preeclampsie severă şi în sindromul HELLP.

Toate aceste studii confirmă constatările că la gravida preeclamptică, NO creşte fluxurile circulatorii uterine şi ombilicale, reducînd şi TA maternă, în timp ce în sarcina normotensivă cresc perfuzia placentară, fără a modifica TA maternă. Aceste efecte

contrastează cu cele ale PGI2, care acţionează predominent pe vasele din periferie, care cresc perfuzia placentară prin “furt” vascular, după scăderea TA.

6. Implicaţiile clinice ale NO în HTAIS

Există din ce în ce mai multe dovezi că adaptările fiziologice ale sistemului cardio-vascular în sarcină (creşterea volumului sanguin, cresterea debitului cardiac, scăderea rezistenţei vasculare periferice) se însoţesc de creşterea producţiei endogene de NO (Nathan, 1995; Weiner, 1994), precum şi de creşterea responsivităţii musculaturii netede vasculare la NO (Nelson, 1995). Atenuarea răspunsului presor în sarcina pare a fi cel puţin parţial mediat de către NO (Molnar,1992). La rîndul său, un rol important revine progesteronului, care pare a susţine acţiunile mediate de şi prin NO. Este posibil ca progesteronul să stimuleze sistemele efectoare GMPciclic–dependente de la nivel vascular în aceeaşi manieră ca la nivel uterin. De asemenea este posibil ca progesteronul să activeze un mecanism alternativ, care să contracareze efectele agenţilor care scad eliberarea de NO în ţesutul vascular. Se consideră că efectul hipotensiv al progesteronului se datorează şi activităţii sale anti-mineralocorticoide (progesteronul se leagă de receptorul mineralocorticoid, exercitîndu-şi activitatea antagonistă. Ţinînd cont de aceste consideraţii se propune (Chwalisz, Garfield, 1997) dubla acţiune a progesteronului asupra TA: antagonizarea acţiunii aldosteronului la nivel renal şi acţiunea directă asupra vaselor. Progesteronul poate afecta în mod direct tonusul vascular prin sechestrarea calciului intracelular sau prin acţiunea pe celula musculară netedă.

Mai rar, preeclampsia severă, eclampsia şi/sau sindromul HELLP pot debuta postpartum sau HTAIS şi funcţia renală se pot agrava după nastere. Această preeclampsie postpartum ar putea fi interpretată ca o pierdere a funcţiilor compensatorii exercitate de către progesteron asupra hemodinamicii sistemice şi renale.

În 1994, Chwalisz şi Garfield au propus un model integrat al preeclampsiei, pe care l-au modificat în urma noilor rezultate în 1997 Invazia trofoblastica deficitară la nivelul arteriolelor spiralate pare a fi evenimentul iniţial în preeclampsie, datorîndu-se fie unei decidualizări anormale, fie hipoxiei uterine. Celulele trofoblastice par a fi responsabile de producţia de NO şi prostaciclina în placenta normală, avînd ca scop dilatarea arteriolelor spiralate şi creşterea aportului sanguin. Scăderea fie a productiei, fie a acţiunii NO în celulele trofoblastice extraplacentare este probabil un eveniment-cheie în patogeneza preeclampsiei şi a retardului de creştere

intrauterină. Preeclampsia poate fi rezultatul unei rezerve insuficiente de progesteron sau a deficitului de acţiune al progesteronului în timpul placentaţiei. Deficitul de NO şi/sau producţia insuficienţa de prostaciclină în celulele trofoblastice invazive poate precipită vasoconstricţia arteriolelor spiralate şi ischemia placentară. Aceasta, la rîndul ei, poate duce la eliberarea de către placentă a unui set de factori toxici încă nu bine definiţi (TNFα, peroxizi lipidici, etc) şi/sau endoteline, care pot fi responsabili de disfuncţia endotelială generalizată şi de un deficit (secundar) de NO în vasele periferice, ducînd la o creştere generalizată a tonusului vascular şi la creşterea consecutivă a TA. Scăderea producţiei endoteliale de NO poate fi asociată cu creşterea activării cascadei coagulării, urmată de depunerea de fibrină şi de scăderea metaloproteinazelor în patul uteroplacentar şi în celelalte vase. Aceste modificări probabil vor duce la o scădere a fluxului utero-placentar, la apariţia întîrzierii de creştere intrauterină, putînd precipita şi afectarea rinichiului, SNC, ficatului, pancreasului, etc .

Studii recente indică interacţiunea NO cu ciclo-oxigenazele COX 1 şi 2, cu stimularea secreţiei de prostaglandine, mecanisme bine definite în inflamaţia acută şi cronică. Deficitul de NO poate fi responsabil de nivelele mai scăzute de prostaciclină din preeclampsie.

Cercetările converg spre ipoteza că preeclampsia, întîrzierea de creştere intrauterină, precum şi bolile cardiovasculare ale adultului au o verigă etiologic comună–deficitul de NO. Este posibil ca aceste boli să aibă o origine genetică comună: o exprimare aberantă a NO–sintetazei endoteliale.

Ca implicaţie practică directă, se cercetează în prezent utilitatea administrării de donori de NO, atît pentru prevenţia, cît şi pentru tratarea HTAIS şi retardului de creştere intruterină. Aplicarea de plasturi transdermici cu nitroglicerină pare a avea un efect terapeutic bun, cu efecte adverse minime (Cacciatore, 1998). De asemenea, se sugerează combinarea administrării de donori de NO cu progesteron, care ar creşte efectele terapeutice.

7. Rolul NO în oxigenarea tisulară – interacţiunea NO cu diferite forme de oxigen

ºi cu ionii metalici

Consideraţii generale

Molecula de NO nu este încărcată electric şi este formată dintr – un atom de azot (număr atomic 7) şi un atom de oxigen (număr

atomic 8). Astfel, sunt evidente două proprietăţi chimice ale NO, care vor influenţa acţiunea sa biologică : existenţa unui număr total impar de electroni (15) şi diferenţa de numai un electron faţă de molecula de oxigen. Moleculele de tipul NO, ca şi superoxidul O2

-, care conţin numere impare de electroni se numesc paramagnetice, deoarece ele sunt influenţate de acţiunea unui cîmp magnetic (din cauza numărului impar de electroni). În moleculele diamagnetice (care conţin un număr par de electroni), toţi electronii sunt grupaţi în perechi pe orbitali, astfel încît cîmpul magnetic potenţial al fiecărui electron este anulat de perechea sa. Există însă şi molecule cu număr par de electroni care pot fi paramagnetice (atunci cînd doi sau mai mulţi electroni se găsesc singuri, neîmperechiaţi, pe orbitali diferiţi.

Cea mai importantă proprietate chimică a NO în sistemele biologice este paramagnetismul. Aceasta, deoarece electronii neîmperechiaţi sunt inevitabil instabili. Există două moduri în care electronul fără pereche din molecula de NO poate deveni mai stabil, şi anume reacţionind cu o altă moleculă care conţine un electron fără pereche. NO reacţionează cu alte componente celulare care sunt la rîndul lor paramagnetice. Aceste componente cu semnificaţie biologică mare sunt:

1.oxigenul (Ford ,1993 )

2.radicalii lipidici (Rubbo ,1994 )

3.superoxidul (Beckman ,1996 ) .

1. Ca urmare a reacţiei NO cu oxigenul, se formează molecula de dioxid de azot, care intervine în reacţia de nitrozare, cu formarea nitrozaminelor cu potential carcinogenetic (Bartsch, 1992) şi a nitrozotiolilor, cu rol în semnalizarea biologică (Stamler, 1994). Aceste reacţii au însă o viteză redusă .

4 NO + O2 + 2 H2Oà 4 NO2- + 4 H+

2.Reacţia NO cu radicalii lipidici este o descoperire recentă formîndu-se nişte produşi încă nu bine definiţi (Rubbo, 1994). Rezultatul acestei reacţii, care are loc rapid, este întreruperea reacţiilor în lanţ lipidice, cu inhibarea peroxidării lipidice.

3.Reacţia NO cu ionul superoxid, de asemenea de viteză mare, este cunoscută de peste un deceniu (Blough, 1985). Produsul acestei reacţii este peroxinitritul :

NO + O2- à ONOO-

Cu toate că peroxinitritul nu este un radical , el are o reactivitate ridicată , fiind capabil să intre in diferite reacţii , inclusiv să participe la oxidarea sulfhidrililor si lipidelor , precum si la nitrarea grupărilor tirozinice ale proteinelor .Peroxinitritul poate reacţiona rapid cu dioxidul de carbon , rezultînd anionul nitrozoperoxicarbonat , care este posibil să fie mediatorul critic al leziunilor oxidative ce rezultă din reacţia NO-superoxid (Uppu, 1996) .Incă nu sunt bine clarificate reacţiile protectoare de cele agresive , dar se consideră de majoritatea specialiştilor că molecula de NO este capabilă să “salubrizeze “mediul biologic de superoxid .

Reacţia NO cu ionii metalici

Cuplîndu-se cu un ion de metal tranziţional , molecula de NO are o altă posibilitate de a deveni mai stabilă ,conform unor reguli si legi de mecanică cuantică .Dintre ionii metalici prezenţi la nivel celular , fierul este cel mai prevalent ,el avînd funcţii esenţiale , mai ales in reacţiile de oxido – reducere (Neilland ,1991). Fierul se găseşte sub două forme în celule : fierul hemic si cel non-hemic .

a. Reacţia NO cu fierul hemic

Proteinele care conţin gruparea hem: hemoglobina, mioglobina, citocromul P450 si citocromoxidaza sunt astfel constituite incît să reacţioneze specific cu oxigenul .Datorită similitudinii structurale cu O2 ,NO prezintă o reactivitate crescută faţă de aceste proteine .Este interesant de reamintit faptul că ,datorită acestor abilităţi de reacţie, NO a fost folosit în secolul trecut ca “surogat” de oxigen pentru a demonstra funcţiile acestor proteine tansportatoare sau metabolizatoare de oxigen (Hermann, 1865), fără a se face însă legatura cu ideea că, la rîndul său, molecula de NO ar putea avea roluri fiziologice .

Cînd NO întîlneşte molecula de hemoglobina în forma sa redusă, deoxi- şi în absenţa oxigenului, se leagă de atomul feric din hem într-un mod similar oxigenului, rezultînd nitrozilhemoglobina. Constanta de asociere este de 5 – 20 ori mai mare decît în cazul oxigenului , în schimb cea de disociere este mult mai mică. Dacă se adaugă oxigen, se formează rapid nitrat şi methemoglobină. În acelaşi mod, dacă se adaugă NO la oxihemoglobină, se formează nitrat şi methemoglobină. Reacţiile sunt evident similare pentru

mioglobină. Proteinele oxidate sunt apoi re-reduse de către methemoglobin- şi metmioglobin-, reductaze. Cantităţi importante de nitrozilhemoglobină circulantă au fost identificate în prezenţa inflamaţiei sau după administrare de donori de oxigen.

În altă ordine de idei, se cunoştea efectul vasodilatator endotelial al NO exercitat prin intermediul guanilatciclazei. S-a demonstrat că pentru această stimulare este nevoie de acţiunea NO la nivelul grupării hem. (Traylor, 1992).

b)Reacţia NO cu fierul non-hemic

O ţintă importantă a reacţiilor NO o reprezintă proteinele ce conţin fier şi sulf, care sunt în principal transportatoare de electroni, intervenind în lanţurile de transport mitocondriale. Alte ţinte intracelulare de acţiune ale NO sunt : aconitaza, ferrochelataza, precum şi lipooxigenaza, metaloproteinazele, feritina.

Rezultatele diferitelor studii indică posibile efecte ale acţiunii NO asupra oxigenării tisulare. Este posibil ca, pe lîngă eliberarea crescută de oxigen, datorată vasodilataţiei locale, concentraţiile crescute de NO să inhibe în mod reversibil consumul de oxigen în ţesutul din jurul vasului dilata , extinzînd astfel difuziunea la distanţă a oxigenului în ţesut. Acest mod de acţiune este diferit de cel care apare în inflamaţia cronică, unde efectele pe mitocondrii sunt ireversibile Pe de altă parte, prezenţa fierului intracelular reprezintă un posibil mecanism de autoprotecţie celulară faţă de acţiunea toxică a NO.

Concluzii

Este posibil ca în prezenţa unei cantităţi suficiente de NO, acesta va reacţiona virtual cu orice ţintă potenţială – care conţine fier, cu toate că întinderea şi finalitatea reacţiei vor fi dependente atît de starea de oxidare a fierului, cît şi de mediul în care are loc reacţia. Există dovezi că multe din reacţiile biologice ale NO cu enzime care conţin fier sunt de fapt datorate unor alţi produşi, rezultaţi în urma unor reacţii încă vag definite ale NO în mediul biologic. Există de asemenea presupuneri că, pe lîngă reacţiile care au loc imediat după expunerea la NO, celulele ar fi capabile de a se sensibiliza pentru viitoare expuneri la acesta, iar cel puţin o parte din acest tip de răspuns implică interacţiuni fier – NO.

8. Interrelaţia NO – prostaglandine

Implicarea NO în inflamaţia acută şi cronică este cunoscută, la fel cum cunoscut este şi rolul important al prostaglandinelor. Existenţa unei interrelaţii între NO şi prostaglandine a fost descoperită relativ recent, observîndu–se capacitatea NO de a activa ciclooxigenaza. S-a demonstrat astfel de ce inhibitorii NO-sintetazei au un atît de marcat efect antiinflamator.

Există cîteva similitudini între căile de sinteză, acţiune şi reglare a activităţii între NO si prostaglandine. Vom prezenta în continuare amănunte privind metabolismul prostaglandinelor.

Ciclooxigenaza este enzima care converteşte acidul arahidonic în prostaglandine (PG, prostaciclină (PGI2) şi tromboxan (TXA2).

S-au identificat două forme de ciclooxigenază : COX1 şi COX2 Forma constitutivă (COX1) este prezentă în ţesuturi ca stomac, intestin, rinichi, în care PG joacă un rol citoprotectiv pentru menţinerea funcţiilor normale (Wu, 1995). În procesele inflamatorii, forma inductibilă a ciclooxigenazei (COX2) este exprimată în multe celule, inclusiv în fibroblaşti şi macrofage, fiind responsabilă de eliberarea unei cantităţi mari de PG la locul inflamaţiei (Masferrer, 1992).

Sinteza de COX2 este declanşată de aceleaşi citokine care induc şi NO–sintetaza inductibilă, ceea ce poate explica de ce i-NOS şi COX2 se regăsesc ca exprimare în diferite entităţi patologice. Inducerea iNOS şi COX2 este blocată de antiinflamatoarele cu potenţă ridicată – derivaţii steroizi, iar acesta poate fi mecanismul lor de acţiune. Multe dintre substanţele de tip agonist al NO eliberează simultan mediatori de tip PGE2 si PGI2. Exemple în acest sens sunt : bradikinina (Vane, 1990), interleukina-1 (Salvemini, 1990; Wu, 1995). În diferite condiţii patologice, NO si PG acţionează în cooperare şi sinergistic. Funcţia plachetară este inhibată de NO prin creşterea GMPciclic şi de PGI2 prin creşterea AMPciclic. În acelaşi mod are loc reglarea tonusului vascular. Acţiunea comună poate fi atît în cadrul unui răspuns fiziologic, cît şi în cadrul unuia patologic.

O altă interacţiune posibilă între căile NOS şi COX este la nivel enzimatic. Cele mai multe efecte ale NO sunt consecinţa interacţiunii sale cu fierul sau cu enzime care conţin fier. COX conţine în centrul său activ o grupare hem. Salvemini (1993) a demonstrat că NO reglează formarea PG prin activarea directă a COX. În acest fel, NO amplifică semnificativ răspunsul inflamator .

Implicaţii clinice

Studii in vitro si in vivo (Salvemini, 1996) arată că eliberarea de NO din donori de NO cu utilizare în clinica umană, duc la activarea COX1 în celulele endoteliale, cu eliberare consecutivă de PGI2, un vasodilatator potent şi un antiagregant plachetar. Efectul antiagegant plachetar şi vasodilatator al donorilor de NO se produce în două etape : activarea direct de către NO a guanilatciclazei solubile, cu creşterea GMPciclic, şi apoi activarea de către NO a COX1 din celulele endoteliale, cu eliberarea de PGI2 şi creşterea AMPciclic. Eliberarea atît a NO, cît şi a PGI2 explică acţiunea vasodilatatoare şi antitrombotică a donorilor de NO.

Aceste descoperiri atrag atenţia asupra posibilităţii ca modificările induse de inhibitorii de NO-sintetază (creşterea agregabilităţii plachetare, vasoconstricţia şi creşterea TA sistemice) să nu fie doar rezultatul reducerii NO endogen, ci şi a produşilor COX cu efect antiagregant şi vasodilatator.

9. Corelaţii cu alte roluri ale NO în sarcina normală ºi patologică

Studii clinice indică prezenţa unui sistem L-arginină–NO– GMPciclic la nivel uterin şi cervical. NO menţine starea de “linişte“ uterină pe parcursul sarcinii; scăderea producţiei de NO în apropierea termenului sau în cadrul unui travaliu prematur pare a avea rol în declanşarea travaliului. Creşterea sintezei de NO la nivel cervical are rol în pregătirea, înmuierea colului în vederea naşterii.

Aceste constatări au implicaţii clinice în travaliul prematur, precum şi în situaţiile în care ar fi necesară declanşarea travaliului.

4.2. Agresiunea oxidanta în HTAIS

Ultimele cercetări privind modificările biochimice în HTAIS – preeclampsie converg spre definirea unei imbalanţe între stressul oxidativ şi apărarea antioxidantă a organismului matern (Walsh, 1997).

4.2.1. Stressul oxidativ - peroxizii lipidici

şi radicalii liberi de oxigenPeroxizii lipidici iau naştere în urma interacţiunii dintre acizii

graşi polinesaturati şi radicalii liberi.

Radicalii liberi sunt definiţi ca acei compuşi care au unul sau mai mulţi electroni neîmperechiaţi, fiind astfel molecule deosebit de reactive. Simbolic, ei se notează cu un singur punct “.” .

Dublele legături ale acizilor graşi polinesaturaţi au o susceptibilitate crescută la a reacţiona, a fi oxidaţi de către radicalii liberi de oxigen. Acizii graşi polinesaturaţi se găsesc în cantităţi mari la nivelul membranelor celulare şi în lipoproteinele circulante, acestea fiind deci susceptibile la oxidare – peroxidare lipidică (Sutherland, 1982).

Sursele de superoxid sunt numeroase. În celulele aerobe, ionul superoxid se produce la nivel mitocondrial, din lanţul de transport al electronilor şi al citocromului P450. Enzimele oxidative – xantinoxidaza – pot genera concentraţii semnificative de superoxid şi peroxid de hidrogen. Prin activarea NADPH-oxidazei, neutrofilele stimulate produc radicali de oxigen. Din metabolismul acidului arahidonic, atît pe calea lipooxigenazei, cît şi pe cea a ciclooxigenazei, sunt generaţi radicali de oxigen, cu menţiunea că pe cea de-a doua cale producţia este de 1000 ori mai mare.

Superoxidul este de cele mai multe ori primul radical liber produs. El însuşi nu este atît de reactiv, dar în prezenţa metalelor tranzitonale precum fierul (Fe++, Fe+++), superoxidul poate reacţiona direct cu peroxidul de hidrogen şi peroxizii lipidici, producînd radicali hidroxil şi alcoxil. De asemenea, peroxizii lipidici şi peroxidul de hidrogen sunt destul de stabili ca atare, dar în prezenţa metalelor tranziţionale formează agenţi oxidanţi capabili să iniţieze lanţul de reacţie al peroxidării lipidice Odata peroxidarea lipidică iniţiată, ea se autopropagă, continuînd pînă ce intervine un antioxidant, care o întrerupe.

4.2.2. Factorii antioxidanţiFactorii antioxidanţi se opun acţiunii toxice a peroxizilor lipidici

şi radicalilor de oxigen, limitînd şi formarea de peroxizi lipidici. Antioxidanţii provin fie din surse/sinteză endogenă (superoxiddismutaza, catalaza, glutationperoxidaza), fie din aport exogen, alimentar (vitamina E, C, β-caroten). Antioxidanţii se găsesc la toate nivelele organismului – în celule, membrane celulare, lipoproteine, lichide extracelulare.

Antioxidanţii plasmatici

Forma principală de apărare antioxidativă a plasmei umane este reprezentată de legarea ionilor metalelor tranziţionale (cupru, fier), în forme care să nu stimuleze acţiunea radicalilor liberi .

Această legare este realizată de antioxidanţi de tipul transferinei, lactoferinei, ceruloplasminei, albuminei, acidului uric, haptoglobinelor şi hemopexinei. Hemoglobina eliberează fierul, expunîndu-l peroxizilor şi accelerînd peroxidarea. Haptoglobinele şi hemopexina se leagă de hemoglobină şi hemul eliberat în plasmă, reducînd stimularea peroxidării lipidice. În condiţii normale, ionii de fier şi cupru nu se găsesc practic liberi în plasmă sau la nivel celular .

Vitamina C (acidul ascorbic), acidul uric şi albumina realizează o protecţie antioxidantă suplimentară la nivel plasmatic prin “deterjarea” radicalilor hidrosolubili. Cel mai important factor antioxidant şi primul care intervine este vitamina C, care dealtfel esta primul factor antioxidant care se consumă.Vitamina C este importantă şi pentru că poate recircula radicalul vitaminei E, atunci cînd vitamina E este oxidată.

Vitamina E (α tocoferol) deterjează radicalii peroxil liposolubili. Este cel mai important antioxidant liposolubil din plasma umană. Ea poate întrerupe lanţul peroxidării lipidice, legîndu-se de radicalii peroxil şi alcoxil.Vitamina E se găseşte la nivelul lipoproteinelor plasmatice şi este important în protejarea acestora fată de peroxidarea lipidică .Vitamina E este localizată în învelişul extern al lipoproteinelor plasmatice cu densitate mică (LDL), fiind cel mai important factor de control al peroxidării LDL.O agresiune oxidativă puternică şi peroxidarea lipidică pot duce la o reducere a concentraţiei vitaminelor E şi C .

Oxidanţii intracelulari

Superoxiddismutaza (SOD) este enzima antioxidantă intracelulară majoră care inactivează ionul superoxid .Ea poate reduce radicalul superoxid la peroxid de hidrogen şi oxigen. Enzima este prezentă în două forme: forma Cu – Zn (citoplasmatică ) şi forma Mn (mitocondrială ) .

Catalaza reacţionează rapid cu peroxidul de hidrogen produs intracelular .Catalaza colaborează cu SOD, convertind peroxidul de hidrogen format de aceasta în apă şi oxigen .

Glutation-peroxidaza seleniu-dependentă inactivează peroxidul de hidrogen,inactivînd de asemenea şi peroxizii lipidici .Glutationperoxidaza foloseşte glutationul drept donor de hidrogen . Peroxidul de hidrogen este convertit în apă, iar peroxizii lipidici în apă şi alcooli ai acizilor graşi, relativ inofensivi .

Vitamina E îşi exercită rolul protectiv în plasmă, împotriva peroxidării lipidice, dar protejează în aceeaşi măsură şi celulele. Fiind liposolubilă, ea poate acţiona ca antioxidant la nivelul membranelor celulare, inhibînd peroxidarea lipidică .

4.2.3. Stressul oxidativ în sarcina normală

În timpul sarcinii are loc o creştere a stressului oxidativ şi a peroxidării lipidice (Wang, 1990). Gravidele au însă şi o creştere corespunzătoare a activităţii antioxidante, compensator. Numeroşi antioxidanţi, printre care vitamina E, ceruloplasmina, tiolii eritrocitari şi activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) sunt crescute în sîngele gravidelor normale, comparativ cu negravidele . Cu creşterea în vîrstă a sarcinii, concentraţia unor antioxidanţi creşte progresiv,iar cea a fierului descreşte. Rezultă o predominanţă a activităţii antioxidante faţă de peroxidare odată cu progresiunea sarcinii către termen .

La nivel placentar pe parcursul sarcinii, cresc concentraţiile enzimelor antioxidante – superoxiddismutaza şi catalaza, în timp ce scad concentraţiile peroxizilor lipidici .

Astfel, în sarcina normală, stressul oxidativ este compensat suficient printr-o creştere a activităţii antioxidante (Davidge, 1992) .

4.2.4. Stressul oxidativ în sarcina complicată de preeclampsie

În sarcina preeclamptică se observă o imbalanţă între creşterea pe de o parte a peroxidării lipidice şi lipsa compensării acesteia printr-o activitate antioxidantă corespunzătoare. Agenţii antioxidanţi nu sunt suficient de mult crescuţi pentru a putea contrabalansa creşterea stressului oxidativ şi a peroxidării lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici şi nivelele tisulare placentare şi rata producţiei de peroxizi lipidici creşte în preeclampsie peste nivelele din sarcina normală. De asemenea,

concentraţia fierului seric creşte la preeclamptice (Walsh, 1996).

În sarcina preeclamptică scad nivelele plasmatice ale vitaminelor E, A si C, ale β–carotenului, glutationului şi activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) .În circulaţia maternă se observă o scădere a activităţii SOD eritrocitare şi leucocitare, iar în placentă există o scădere substanţială a nivelurilor tisulare de vitamina E şi a activităţii SOD şi glutationperoxidazei .

În acest fel scăderea capacităţii antioxidante pune gravida cu preeclampsie în imposibilitatea de a se apăra de agresiunea oxidantă .

Dupa cum am mai arătat, fierul ionic este crescut în plasma gravidelor preeclamptice. Aceasta se explică prin scăderea capacităţii plasmei de legare a fierului şi a eliberărilor crescute de fier din hemoglobină, proces stimulat de peroxizi.

Scăderea activităţii SOD este importantă din cel puţin două motive. Deficitul în activitatea SOD duce la ineficienţă în dezactivarea ionului superoxid, care este generat în mod continuu de numeroase surse din organism, concentraţiile superoxidului crescînd progresiv. Superoxidul în exces şi fierul ionic crescut accentuează stressul şi peroxidarea lipidică.

Al doilea motiv pentru care este importantă scăderea activităţii SOD este interacţiunea sa cu oxidul nitric (NO). NO şi SOD intră în competiţie pentru ionul superoxid. Dacă există un deficit în activitatea SOD, NO va reacţiona cu superoxidul, formînd peroxinitritul (ONOO-), un puternic agent oxidant, capabil de iniţierea peroxidării lipidice. Astfel, pe lîngă faptul că va fi deficitară acţiunea vasodilatatoare a NO, se produce un puternic agent oxidant (Radi, 1999).

Una din sursele majore de stress oxidativ o reprezintă activarea leucocitară. În preeclampsie există o activare a neutrofilelor şi a monocitelor. Neutrofilele activate generează ionul superoxid prin activarea NADPH oxidazei. De asemenea, neutrofilele activate produc citokine, ca TNF-α şi interleukina–6. TNF-α stimulează aderarea neutrofilelor la endoteliu. VCAM- 1 este crescută în ser, indicînd aderarea leucocitelor la endoteliu. Atunci cînd se produce aderarea neutrofilelor activate la endoteliu, se produc lezări locale şi disfuncţionalităţi celulare, cu peroxidare lipidică la nivelul membranei celulare. Acest mecanism ar putea explica disfuncţia endotelială generalizată din preeclampsie (Tsukimori,1993).

Una dintre consecinţele stressului oxidativ şi a peroxidării lipidice pe membranele celulelor endoteliale este creşterea

permeabilităţii pentru proteine; aceasta poate duce la proteinurie şi edeme, două dintre caracteristicile preeclampsiei .

4.2.5. Rolul placentei in iniţierea activării leucocitare şi a stressului oxidativ

matern

Modul în care se secretă peroxizii lipidici reflectă un mecanism de activare leucocitară în preeclampsie. Producţia de peroxizi lipidici este mai mare la preeclamptice decît la gravidele normotensive. În placentă, sursa majoră de peroxizi lipidici este reprezentată de celulele trofoblastice scăldate de sîngele matern. Placenta eliberează peroxizii lipidici în circulaţia maternă. În acest fel, leucocitele care circulă în spaţiul intervilos sunt expuse nivelurilor crescute de peroxizi lipidici secretaţi de celulele trofoblastice. Peroxizii lipidici produc o activare de lungă durată a leucocitelor, ceea ce va duce la creşterea concentraţiilor de peroxizi lipidici în circulaţie. Unii dintre peroxizi pot pătrunde în circulaţia maternă direct ca acizi graşi oxidaţi şi apoi legaţi de proteine. Ambele mecanisme duc la creşterea nivelelor de peroxizi lipidici în circulaţia maternă .

4.2.6. Fenomene caracteristice preeclampsiei ce pot fi explicate prin

creşterea stressului oxidativ

Toate gravidele preeclamptice au, prin definiţie, hipertensiune, proteinurie şi eventual edeme. Caracteristice mai sunt şi o responsivitate crescută la agenţii presori, imbalanţa tromboxan / prostaciclină, disfuncţia endotelială generalizată, activarea leucocitară, producerea în cantităţi crescute de citokine proinflamatorii, creşterea agregabilităţii plachetare şi scăderea fluxului uteroplacentar.

Imbalanţa tromboxan / prostaciclină

Peroxizii lipidici sunt stimulatori puternici ai ciclooxigenazei, putînd stimula producerea crescută de tromboxan.

Prostaciclina este de asemenea un produs al acţiunii ciclooxigenazei, dar peroxizii lipidici inhiba enzima necesara sintezei prostaciclinei, prostaciclinsintetaza.

Hipertensiunea

Peroxizii lipidici stimuleaza productia de tromboxan, un vasoconstrictor puternic si inhiba prostaciclina, un vasodilatator eficient. In acelasi timp, peroxizii lipidici cresc responsivitatea vaselor la alţi agenţi vasoconstrictori, prin creşterea influxului de calciu. Acestea ar putea duce la o vasoconstricţie generalizată în circulaţia sistemică, rezultînd hipertensiunea.

Proteinuria şi edemele

Stressul oxidativ şi peroxidarea lipidică a membranelor celulare modifică permeabilitatea ionică şi pentru proteine. Creşterea permeabilităţii celulelor endoteliale pentru proteine în circulaţia sistemică poate duce la instalarea edemelor, iar creşterea permeabilităţii celulelor endoteliale în glomeruli poate duce la apariţia proteinuriei.

Anomalii în mecanismele coagulării

Stressul oxidativ şi peroxidarea lipidică cresc sinteza de tromboxan, care la rîndul ei stimulează agregarea plachetară şi aderarea plachetelor la celulele endoteliale. Peroxizii lipidici cresc generarea de trombină şi scad nivelele de antitrombină III, accelerînd formarea trombusului.

Activarea leucocitară

Peroxidarea lipidică conduce la o activare de lungă durată a leucocitelor, care generează superoxid şi peroxid de hidrogen. În serul gravidelor preeclamptice este de asemenea crescut nivelul TNFα şi a IL-6, citokine inflamatorii, produşi ai activării leucocitare.

Disfuncţia endotelială generalizată

Aderarea leucocitelor activate la celulele endoteliale generează un stress oxidativ pe scară largă, în întreaga circulaţie maternă. Acesta se manifestă prin peroxidare lipidică a membranelor celulare şi disfuncţie endotelială. Creşterea nivelului VCAM-1 este o dovadă în acest sens.

Scăderea fluxului utero – placentar

Stressul oxidativ duce la imbalanţa tromboxan / prostaciclină, care duce la rîndul ei la vasoconstricţie generalizată, inclusiv în teritoriul utero–placentar. Se explică astfel şi retardul de creştere intrauterină asociat frecvent preeclampsiei.

4.3. Aspecte generale biochimice plasmatice

4.3.1. Elementele iptezei lipidice (raportul trigliceride - albumine)

În sarcină, în mod normal, apar modificări ale metabolismului lipidic, în sensul unei hiperlipidemii marcate.

Gravidele care dezvoltă preeclampsie, prezintă suplimentar o creştere a trigliceridelor, comparativ cu gravidele normotensive. De asemenea, s-a dovedit creşterea activităţii lipolitice a serului gravidelor preeclamptice.

Studii recente atestă că, pe de o parte, stimularea activităţii lipolitice a serului, cât şi creşsterea raportului dintre acizii graşi liberi în celulele endoteliale, unde ulterior aceştia sunt asterificaţi şi transformaţi în trigliceride. S-a conturat astfel ipoteza lipidică în HTAIS prin aceea că acizii graşi liberi, cât şi alte lipide sau componente enzimatice ale serului gravidelor preeclamptice pot fi mediatori ai inducerii disfuncţiei endoteliale.

Valorile normale ale trigliceridelor în sarcină sunt de 250 mg/dl, iar valorile albuminei plasmatice de 3 g/dl. Raportul trigliceride/albumine este de 0,083. Creşterea valorii acestui raport

peste 0,083 poate fi considerat patologic (explicat fiind prin creştrerea trigliceridelor peste 250 mg/dl, scăderea albuminei sub 3 g/dl sau asocierea lor) (Vîrtej, Anca - şi colaboratorii 1995).

Tabelul I "Ipoteza lipidică"Gravida normalã

HTAIS P.E.

Trigliceride ser 250 mg/dl 276,3 mg/dl 386 mg/dlAlbumine ser 3 gr/dl 2,74 g/dl 2,46 g/dl

Raport TGL/Alb. 0,083 0,100 0,157

4.3.2. Azotul plasmatic (acidul uric, ureea, creatinina)

În urma modificărilor hemodinamice care survin în cursul gravidităţii, hemodinamica renală şi concentraţia sanguină, ca şi excreţia unor substanţe, sunt modificate, ceea ce conduce la nuanţări în evaluarea funcţiei renale (ZOSIN, 1987).

În sarcina nirmală, fluxul sanguin renal şi rata filtrării glomerulare, cresc peste nivelurile considerate normale în afara sarcinii. Astfel, Clearance-ul creatininei creşte cu 25 - 50% faţă de femeia negravidă, creatinina plasmatică este de 0,5 mg %, ureea de 20 mg %, iar uricemia are valoare de până la 3 - 4 mg %. Valorile considerate ca “normale” în cursul sarcinii trebuie interpretate cu prudenţă, deoarece pot reprezenta un indicator al unei alterări funcţionale renale.

Odată cu dezvoltarea HTAIS, perfuzia renală şi rata filtrării glomerulare se reduc variabil, având drept cauză vasoconstricţia generalizată, hipovolemia şi leziunile intrarenale.

Leziunea specificã HTAIS este endotelizoa glomerularã, care constã în depunerea de material osmofil între membrana capilarã ºi celulele endoteliale.

Endotelioza stã la baza hiperpermeabilitãþii glomerulare la proteine(cu manifestarea ei - proteinuria) ºi un grad de insuficienţă renală (creşterea acidului uric peste 6 mg %, a ureei peste 40 mg %, a creatininei peste 0,7 mg %).

În cazurile uşoare de preeclampsie, creatinina şi ureea plasmatică sunt rar crescute. La gravidele cu forme clinice mai severe, concentraţia plasmatică a acidului uric este în mod tipic crescută. Această creştere este în primul rând consecinţa clearance-ului renal scăzut al acidului uric şi secreţiei tubulare

reduse (CUNNINGHAM, 1993).

Creşterea acidului uric este premergătoare apariţiei hipertensiunii arteriale (RERMANN, 1978, MOUTQUIN, 1982). Se consideră că aparţin grupei de risc de dezvoltare a HTAIS gravidele care înregistrează creşteri ale acidului uric deasupra valorii din afara sarcinii (acidul uric scade în trimestrul I, se menţine scăzut în trimestrul II şi creşte uşor pe parcursul trimestrului III, fără a atinge nivelul din afara sarcinii (CRIªAN, 1995).

Uricemiei materne i se atribuie şi o semnificaţie prognostică fetală. Sunt considerate valori patologice şi cu prognostic fetal defavorabil valorile acidului uric de peste 3,6 mg % înainte de săptămâna 30 a gestaţiei şi valorile de peste 5,2 mg %, după săptămâna 30.

Recent, MANY (1996) face o corelaţie interesantă între hiperuricemie şi activitatea antinoxidazei în preeclampsie. Se ştie că în condiţii de hipoxie, de scădere a perfuziei tisulare, creşte predominant activitatea antinoxidazei în defavoarea antidehidrogenazei. Ambele degradează purinele în acid uric, diferenţa constând în producerea de ioni superoxid (radical liber) de către xantinoxidază.

Ionii superoxid intervin în agresionarea membranei celulare (inclusiv a celei endoteliale). Cunoscându-se însă şi faptul că placenta este unul din puţinele organe unde nu există activitate nici a xantinoxidazei, nici a xantindehidrogenazei, Many presupune că acestea provin prin transfer fie din alte organe, fie de la făt:

Tabelul II: Modificările compuşilor azotaţi plasmaticiPlasmã Preeclampsie

uºoarã-moderatãForme clinice severe

Acid uric Normal / moderat crescut Crescut > 6 mg %Uree Normal Crescut / normal > 40 mg

%Creatininã Normal Crescut > 0,7 mg %

4.3.3. Fierul şi feritinina plasmatică

DAAS şi colaboratorii (1994), precum şi MELLO şi colaboratorii (1996) găsesc valori crescute ale fierului ceric la gravidele cu HTAIS, valori care nu se corelează însă cu severitatea afecţiunii.

Un studiu efectuat în India (RAMAN, 1992) arată că nivelurile

feritininei erau crescute semnificativ atât în HTAIS, cât şi în eclampsie, comparativ cu grupul de control (gravidele sănătoase) cu aceeaşi vârstă gestaţională). În acelaşi studiu, fierul seric era doar uşor crescut în HTAIS şi semnificativ crescut în eclampsie. Aceasta a dus la concluzia că determinarea feritinemiei în HTAIS şi eclampsie nu reflectă statusul nutriţional feric. Lipsa modificărilor semnificative ale enzimelor hepatice şi ale hemoconcentraţiei în HTAIS arată că alterarea hemodinamicii şi a funcţiei hepatice joacă doar un rol minor în hiperferitinemie.

Un posibil rol se atribuie izoferitininei placentare, eliberată ca rezultat al afectării teritoriului placentar, în special ca marker mai fidel al modificărilor imunologice.

4.3.4. Electroliţii plasmatici

Diferite studii publicate atestă modificări ale concentraţiei ionilor serici, care sunt considerate a nu avea relaţie directă cu HTAIS, dar care atestă "dezordinea" electrolitică prezentă în cadrul afecţiunii.

Astfel, în formele uşoare - medii, Na+ plasmatic poate fi normal sau uşor scăzut, fiind semnificativ scăzut în formele severe, în timp ce K+ şi Cl- sunt normale în prima situaţie, şi scăzute în cea de-a doua.

Modificările calciului seric sunt în continuare subiect de analiză şi controversă, se consideră că valorile calciului total seric scad în HTAIS, în timp ce calciul ionic seric s-ar menţine la valori normale.

O evoluţie paralelă cu cea a calciului o au Mg++ şi fosforul anorganic (scad în ser precum şi în urină).

Tabelul III: Electroliţii plasmatici.Plasmã Preeclampsie

uºoarã-moderatãForme clinice severe

Na+ Normal / scãzut ScãzutK+ Normal Scãzut / normalCl- Normal Scãzut / normalCa total Normal NormalMg++ Normal Scãzut

4.3.5. Modificări biochimice în cadrul sindromului HELLP

În cursul timpului, clinicienii au constatat diferitele grade de gravitate ale hipertensiunii induse de sarcină şi preeclampsie, pe care au încercat să le cuantifice prin martori biochimici sau hematologici.

Prichard a fost primul care a menţionat trombocitopenia şi hemoliza în preeclampsia severă (1954) WIENSTEIN (1982), a conturat un nou sindrom obstetrical - sindromul HELLP, obsevând în cazurile grave de preeclampsie prezenţa hemolizei (hemolysis - H), enzimelor hepatice crescute (elevated liver enzymes EL) şi a tromocitopeniei (low platelets - LP).

Astăzi nu există o unanimă recunoaştere de către şcolile obstetricale a acestui sindrom. Indiferent însă de ce parte s-ar afla specialiştii nu pot contesta existenţa unor cazuri severe de preeclampsie cu semne clinice şi biologice de afectare hepatică şi/sau de discrazie sanguină, exprimate prin modificări biochimice şi hematologice.

Criteriile biochimice de diagnostic ale simptomului HELLP sunt:

1. semnele biochimice ale hemolizei:

a. nivelul crescut al bilirubinei totale (peste 1,2 mg% în special prin creşterea fracţiunii indirecte) - criteriu diagnostic;

b. nivelul crescut al lactiv dehidrogenazei (izoenzimele LDH2 şi în măsură mai mică de LDH1);

2. semnele biochimice ale afectării hepatice - sunt reprezentate de creşterea enzimelor hepatice (AST, ALT, LDH)(Vidaeff, 1996).

Aspartat aminotransferaza (AST) este transminaza eliberată predominant în circulaţia periferică în cadrul sindromului HELLP. Nivelul AST>72 ui/l reprezintă un criteriu diagnostic. Această creştere selectivă a AST faţă de ALT (cel puTin în fazele iniţiale) ajută în diagnosticul diferenţial cu alte afecţiuni ale parenchimului hepatic (cu excepţia hepatostearozei acute gravidice, hepatitelor autoimune şi a hepatitelor alcoolice, unde AST predomină de asemenea).

Lacticdehidrogenoza (izoenzima LDH5) reflectă, la

rândul ei, disfuncţia hepatică. Nivelul crescut peste 600 ui/l reprezintă criteriul diagnostic.

AST peste 2000 ui/l şi LDH peste 3000 ui/l reprezintă indicatori de maximă gravitate (prognostic infaust).

3. alte modificări biochimice (care nu constituie criterii diagnostic) sunt:

a. hiponatremia severă;

b. hipoglicemia (valori sub 70 mg/dl), reflectând scăderea glicogenolizei hepatice şi fiind o modificare tardivă.

Tabelul IV: Sindromul HELLP - modificări biochimice (criterii diagnostice).Hemolizã Bilirubina totalã > 1,2 mg %Afectarea hepaticã: Aspartat

aminotransferaza> 72 ui/l

Lacticdehidrogenaza (5)

> 600 ui/l

4.4. Aspecte biochimice urinare

Chiar dacă nu este propriu-zis un marker biochimic, menţionăm ca modificare imporatntă oliguria, care apare mai frecvent în formele medii şi severe ale afecţiunii, se datorează hipovolemiei şi scăderii ratei de filtrare glomerulare. Monitorizarea debitului urinar este esenţială în conduită.

Proteinuria

Reprezintă unul din elementele de diagnostic ale preeclampsiei. Poate fi surprinsă concomitent cu valorile crescute ale tensiunii arteriale sau le poate succede.

Având ca origine endotelioza glomerulară este o proteimurie mixtă - se elimină, ca şi în alte glomerulopatii majoritatea proteinelor cu greutate moleculară mare: albumina, hemoglobina, globuline, transferina.

Sunt considerate patologice valori ale proteinuriei de peste 0,3

- 0,5 g/24 h.

În sedimentul urinar nu apar elemente nefritice sau nefrotice, cu excepţia formelor severe în care apar cilinrii hialini.

În funcţie de valorile tensiunii arteriale şi ale proteinuriei, schematic s-au descris următoarele forme clinice ale preeclampsiei.

Tabelul V.Forma clinicã TA Proteinurie1. uºoarã 140 / 90 0,3 - 1 g/24h2. medie 160 / 100 1 - 5 g/24h3. severã 180 / 120 > 5 g/24h

Electroliţii urinari

Eliminările urinare de Na+, K+, Cl- sunt scăzute în formele medii - severe de preeclampsie.

Azotul urinar

În formele severe de preeclampsie, apar scăderi ale eliminărilor urinare de acid uric, creatinină, uree.

Urobilinogenul

Este absent în formele uşoare de preeclampsie, fiind crescut în formele severe.

Calciuria, raportul calciurie/creatininurie

S-a dovedit că la gravida cu HTAIS manifestă, ca şi la cea asimptomatică, dar care va dezvolta ulterior HTAIS, calciuria scade (AUGUST, 1992, SANCHEZ şi RAMOS, 1991).

Această diminuare este consecutivă dezechilibrării balanţei de calciu, asociată scăderii aportului alimentar, alterării absorbţiei calciului sau disfuncţiei renale la nivel glomerular şi al reabsorbţiei tubulare (FRENKEL, 1991). TAUFIELD (1987) asociază preeclampiei scăderea excreţiei urinare de calciu prin creşterea reabsorbţiei urinare, consecutiv scăderii volumului plasmatic.

Vârtej, Anca şi colaboratorii (1995) studiază valoarea predictivă pentru HTAIS a raportului urinar calciu/creatinină în trimestrul II de sarcină. Valorile de referinţă au fost pentru calciurie 10-12 mg/dl, iar pentru cretinurie de 100-180 mg/dl. Gravidele care vor dezvolta în timp HTAIS, ca şi cele care au HTAIS, prezintă în mod caracteristic un raport urinar calciu-creatinină sub 0,080.

Tabelul VI. Modificări biochimice urinare (modificări după LUCA

V (1989)Urinã Preeclampsie

uºoarã-medieForma clinicã

scãzutãvolum / 24h Normal / scãzut Scãzutproteinurie / 24h Normal / moderat

scãzutCrescut

sensitate Normalã CrescutãNa* / 24h Scãzut ScãzutK* / 24h Scãzut ScãzutCl- / 24h Scãzut ScãzutCa+ / 24h Scãzut Scãzutacid uric / 24h Normal Scãzutcreatininã / 24h Normal Scãzutmobilinogen Normal Crescut

4.5. Aspecte hematologice în HTAIS - preeclampsie

Aspecte hematologice în formele clinice uşoare1. Hipovolemia poate duce la uşoare manifestări ale

hemoconcentraţiei (creşteri uşoare ale hemoglobinei, hematocitului).

2. Nu apar modificări în formele clinice severe.

Aspecte hematologice în formele clinice severe

1. Hemoglobinemia şi hematocritul sunt crescute datorită hemoconcentraţiei.

2. Trombocitele scad (trombocitopenia reprezintă un factor de gravitate).

3. Modificarea parametrilor coagulării (timp de protrombină crescut, fibrinogen iniţial crescut, apoi scăzut, produşi de degrazare ai fibrinei crescuţi).

Tabelul VII. Modificări hematologice în cadrul HTAIS PE.Plasmã PE

uºoare - mediiforme clinice

severeHemoglobinã Normal / crescut crescutHematocrit Normal / crescut crescut

Trombocite Normal / uºor scãzut scãzut

Aspecte hematologice în sindromul HELLP

1. Trombocitopenia sub 100.000/mm3 reprezintă un criteriu diagnostic pentru sindromul HELLP.

2. Hemoliza:

3. pe frotiul periferic se notează prezenţa schizocitelor şi a policromaziei.

4. cu toate că există un grad de anemie hemolitică microangiopatică în cadrul sindromului, majoritatea gravidelor nu prezintă anemie marcată. Modificările hematocitelor sunt greu de evaluat datorită hemoconcentraţiei.

Tabelul VIII. Aspecte hematologice în sindromul HELLPHemoglobinã : crescutãHematocrit : crescutTrombocite < 100.000 / mm3

Frotiu periferic : hemolizã

4.6. Alţi markeri serici în HTAIS preeclampsie

4.6.1. Markeri ai afectării celulei endoteliale

Fibronectina

Fibronectina este o glicoproteină heterogenă care contribuie la constituirea "legăturilor" dintre celule şi matricea extracelulară. În cazul deteriorării integrităţii endoteliului, fibronectina este prezentă în cantităţi crescute în ser.

La gravidele cu preeclampsie se înregistrează valori mai mari (780 mg/l) comparativ cu gravidele sănătoase (450 mg/l). YAO (1995) consideră că nivelul fibronectinei creşte progresic cu evoluţia bolii, fiind un posibil indicator de severitate.

Un studiu american (MAGANN - 1995) consideră fibronectina un factor predictiv important pentru preeclampsie, mai ales ca diagnostic diferenţial cu hipertensiunea arterială cronică.

Factorul vascular de creştere endotelială

S-au determinat valori crescute la pacientele cu preeclampsie (BAKER,1995), considerându-se că probabil ar avea un rol în activitatea celulei endoteliale.

Endotelina

S-a constatat (ZHANG, 1994) că atât endotelina plasmatică, cât şi factorul netriuretic atrial cresc în HTAIS, fiind corelate direct, ceea ce a dus la căutarea rolului lor în patogeneza afecţiunii.

Nivelul endotelinei plasmatice creşte la gravidele preeclatice la valori peste 22,6 pmol/l.

Nivelul ei se corelează pozitiv cu creşterea acidului uric, şi negativ cu clearance-ul creatininei, ceea ce ar sugera contribuţia endotelinei la vasoconstricţia renală din preeclampsie.

Gamaglutamiltransfeaza (GGT)

Această enzimă este eliberată din endoteliul lezat. CHURCHILL găseşte nivele semnificative crescute ale GGT la femeile cu HTAIS

(22,5 ui/l) faţă de normotensive (10,5 ui/l).

Hiperhomocisteinemia şi homocisteinuria

Este cunsocut că homocisteina lezează celulele endoteliale.

DEKKER (1995) constată o incidenţă crescută hiperhomocisteinemiei şi homocisteinuriei la gravidele preeclamptice. Această perturbare poate fi corectată prin administrarea de vitamine B6 şi acid folic.

4.6.2. Oxidul nitric

Oxidul nitric este o substanţă puternic vasodilatatoare produsã din L - argininã şi eliberată de endoteliul uman. Scăderea sa este considerată a avea implicaţii în HTAIS (SELIEGMAN, 1994).

MOLNAR (1994) a demonstrat că blocarea prelungită a sintezei oxidului nitric la şobolanca gravidă produce un sindrom foarte asemănător preeclampsiei şi întârziere de creştere intrauterină.

De asemenea, s-au determinat concentraţiile crescute de inhibitori ai oxid nitric-sintetazei la gravide cu HTAIS, precum şi concentraţii crescute la inhibitori ai oxidului nitric-dimetilarginina (FICKLING, 1993) la gravidele preeclamptice comparativ cu cele normotensive.

4.6.3. Markeri ai predominanţei agenţilor oxidanţi în HTAIS - PE

MAGDY (1994) porneşte de la faptul că principiile nutritive antioxidante intră în reacţie cu radicalii liberi oxidanţi, protejând membranele celulare împotriva peroxidării lipidice mediate de radicalii liberi; astfel, utilizarea lor crescută duce la scăderea concentraţiei lor plasmatice.

În HTAIS medie, scad în primul rând antioxidanţii hidrosolubili (acidul ascorbic redus), iar în preeclampsia severă şi antioxidanţii hiposolubili (α-tocoferol şi β-caroten), aceştia putând fi consideraţi adevărate sisteme tampon în homeostazia oxidantă.

Aceste determinări consolidează ipoteza imbalanţei între

peroxidarea lipidică şi apărarea antioxidantă, cu lezarea consecutivă a endoteliului.

Tabelul IX. Alţi markeri serici în HTAIS - preeclampsieI. Markeri ai afectãrii celulei endoteliale

1. Fibronectina (> 780 mg/dl)2. Factorul vascular de creºtere

endotelialã3. Endotelina (> 22,6 pmol/l)4. Gamaglutamiltransferaza (> 22,5

ui/l)5. Hiperhomocisteinemia

II. Oxidul nitricIII. Agenþii antioxidanþi

1. Acidul ascorbic redus (< 0,29 mg/dl)

2. α-Tocoferol (< 7,7 mg/l)3. β-caroten (<23,5 mg/dl

Au existat în timp încercări de sistematizare a datelor biochimice, pentru crearea unor modele predictive în preeclamspie. Unul dintre cele mai complexe este cel prezentat de G. Mello, E. Paretti şi F. Mecacci (1996). Aceştia, analizând periodic, la gravidele cu risc de a dezvolta HTAIS, markerii biochimici (acid uric, creatinină, uree, proteine totale, feritinină, fier) şi hematologici (hematii, hemoglobină, hematocrit) realizează un model de tip răspuns calitativ, capabil să prezică în săptămâna 20 de sarcină evoluţia în aproximativ 93% din cazuri.

4.7. Imbalanţe chimice în HTAIS

Imbalanţa tromboxan-prostaciclină

Dezechilibrul tromboxan (TxA2)-prostaciclină (PgI) a fost unul dintre primele dezechilibre descrise în HTAIS.

După cum se ştie, tromboxanul este un vasoconstrictor puternic, care acţionează atât în circulaţia sistemică, cât şi în cea placentară. De asemenea, stimulează agregarea plachetară şi contractilitatea uterină. Prostaciclina este un vasodilatator potent,

inhibă agregarea plachetară şi contractilitatea uterină.

În sarcina normală, producţia de prostaciclină este crescută, dar în sarcina cu HTAIS este favorizată acţiunea tromboxanului. Astfel se pot explica unele din manifestările bolii: hipertensiunea, agregarea plachetară, scăderea fluxului uteroplacentar (WALSH, 1985).

Imbalanţa stress oxidativ (- peroxizi lipidici) - agenţi antioxidanţi

Peroxizii lipidici se formează în urma reacţiei acizilorgraşi polinesaturaţi cu radicalii liberi (de ex. ionul superoxid). Antioxidanţii se opun acţiunii toxice a peroxizilor lipidici şi radicalilor de oxigen. Ei provin fie din sinteze endogene (superoxiddismutaza, catalaza, glutatinoperoxidaza), fie din aport alimentar (de ex. vitamina E, vitamina C, β-caroten). Antioxidanţii se găsesc pretutindeni în organism, în celulele (membranele celulare) şi în fluidele extracelulare.

În sarcina normală, se produce o creştere a stressului oxidativ şi a peroxidării lipidice comparativ cu femeia negravidă, dar totodată creşte şi protecţia antioxidantă.

În sarcinile cu HTAIS, nu se produce o creştere suficientă a antioxidanţilor, care să poată stopa acţiunea stressului oxidativ, a peroxidării lipidice. De fapt, nivelele circulante materne ale peroxizilor lipidici şi concentraţiile placentare ale acestora cresc mai mult decât în sarcina normală.

De asemenea, creşterea sideremiei se corelează cu acest dezechilibru oxidare-antioxidare.

Nivelele vitaminei C, E şi A, glutationului, precum şi activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) sunt sub valorile normale. De asemenea, activitatea superoxiddismutazei eritrocitare şi leucocitare sunt scăzute (în circulaţia maternă). La nivelul placentar, există o scădere substanţială a nivelelor tisulare ale vitaminei E şi activităţilor superoxiddismutazei şi glutation peroxidazei.

¬ Creşterea feritininei se explică prin scăderea capacităţii de lezare a fierului. Metalele tranziţionel, cum este fierul (Fe+

+, Fe+++) reacţionează cu superoxidul, hidrogenperoxidul şi peroxizi lipidici, producând radicali liberi puternic oxidanţi, care duc la leziuni oxidative şi iniţiază peroxidarea lipidică.

¬ Deficienţa activităţii superixiddismutazei are două semnificaţii la gravidele preeclamptice. Pe de o parte, nu se produce inactivarea corespunzătoare a ionului superoxid, iar pe de altă parte există o interrelaţie cu

oxidul nitric. Oxidul nitric intră în competiţie cu superoxiddismutaza pentru superoxid; în cazul deficienţei acesteia din urmă, oxidul nitric se leagă mai mult de ionul superoxid, formând peroxinitritul. Astfel, activitatea vasodilatatoare a oxidului nitric nu se mai manifestă, ci dimpotrivă, se produce un agent oxidant puternic.

¬ Activarea leucocitară. Peroxizii lipidici produc o activare de lungă durată a leucocitelor, ceea ce duce la generarea de superoxid şi hidrogen peroxid. Leucocitele activate (de ex. neutrofilele), produc citokine (ca I1-6, TNFα) care sunt crescute în plasma gravidelor preeclamptice.

Leucocitele activateaderă de celulele endoteliale ale întregii circulaţii materne, determinândun stress oxidativ generalizat (prin peroxidarelipidică a membranelor celulare) şi disfuncţii celulare. Molecula de aderenţă la celula vasculară (VCAM-1) este crescută în circulaţia gravidelor preeclamptice. Astfel se explică leziunile endoteliale generalizate din HTAIS.

CAPITOLUL 5. Modificările

imunologice în HTAIS comparativ cu sarcina

normală

5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS

Studii epidemiologice sugerează în mod evident existenţa unei neadaptări sau maladaptări în HTAIS (Redman, 1991).

HTAIS -preeclampsia reprezintă o afecţiune caracteristică primigestelor. O sarcină anterioară normală se asociază cu o incidenţă mult scăzută a preeclampsiei, chiar şi un avort în antecedente oferind o oarecare “protecţie “ faţă de preeclampsie. Efectul protector al multiparităţii dispare odată cu schimbarea partenerului, astfel încît unii autori consideră HTAIS ca fiind mai degrabă o boală a primipaternităţii decît a primigravidităţii (Robillard, 1994). În mod analog cu paternitatea modificată, inseminarea artificială cu spermă de donator şi donarea de ovocite se asociază cu o dublare a incidenţei HTAIS. Utilizarea contraceptivelor de tip barieră se asociază de asemenea cu o incidenţă crescută a bolii. Durata coabitării sexuale neprotejate pînă la concepţie este invers corelată cu incidenţa HTAIS; asfel, contactul repetat al mucoaselor tractului genital feminin cu sperma pare a oferi o protecţie, cel puţin parţială, împotriva apariţiei afecţiunii (Clark, 1994).

Numeroase studii reflectă o implicare a fenomenelor imunologice în preeclampsie: modificări ale producţiei de anticorpi, depuneri de complement în pereţii arteriolelor spiralate şi în placentă, reducerea numărului de limfocite T- helper, creşterea activităţii unor citokine. Cu toate acestea, depunerile de imunoglobuline, complexe imune, complement şi fibrină în vasele

deciduale pot fi mai degrabă efectul şi nu cauza ocluziilor vasculare ; rezultate analoge obţinute în ţesutul corionic vilozitar par a fi rezultatul ischemiei placentare. Depunerile de IgM, IgG şi complement în glomeruli nu reprezintă o dovadă a patogenezei imunologice a acestor leziuni glomerulare. Rezultă de aici că in mod cert, în preeclampsie există manifestări imunopatologice, dar relaţia cauză – efect nu este incă bine stabilită (Dekker, 1997).

Maladaptarea imună oferă o explicare logică a invaziei trofoblastice endovasculare deficitare în preeclampsie. S-a demonstrat că la nivelul trofoblastului invaziv, în preeclampsie, există o reducere a reziduurilor de galactoză α 1-3 galactoză, şi de asemenea sunt prezenţi în cantitate crescută anticorpii anti – galactoză. Putem concluziona că reziduurile de galactoză α 1-3 galactoză pot fi considerate markeri ai capacităţii invazive trofoblastice, iar legarea anticorpilor anti–galactoză la trofoblast poate contribui la limitarea invaziei trofoblastice, participînd astfel la controlul imunologic al implantaţiei (Christiane, 1992).

Comparativ cu loturile de gravide prezentând evoluţie normală a sarcinii, la femei cu pre-eclampsie sau eclampsie s-au notat variaţii, mai mult sau mai puţin constante, ale titrului seric de imunoglobuline.

Dacă valorile pentru IgA serice sunt comparabile cu cele de la loturile martor, în general se consideră că HTAIS se asociază cu scăderi ale nivelului seric de IgA şi IgD.

Pentru IgM, există informaţii diverse, în sensul valorilor nemodificate sau al reducerii nivelului lor seric în pre-eclampsie. În unele situaţii de HTAIS formă severă, în special cu crize de tip eclamptic, s-au notat creşteri bruşte ale titrului de IgE, arătând instalarea unei stări de hipersensibilitate imediată de tip I (atopică).

S-a constatat scăderea numărului de limfocite B totale, limfocite T totale, creşterea, fluctuantă în timp, a proporţiei de limfocite T "supresoare".

Există cîteva elemente care sugerează legatura dintre neadaptarea imună şi disfuncţia endotelială generalizată, caracteristică preeclampsiei, şi anume: acţiunea elastazei derivate din neutrofile, acţiunea citokinelor şi a moleculelor de adeziune, precum şi cea a radicalilor liberi de oxigen.

5.2.Acţiunea elastazei derivată din neutrofile

S-a demonstrat existenţa activării neutrofilelor la nivel

decidual în preeclampsie. Neutrofilele activate eliberează conţinutul granulocitar – elastaza şi alte proteaze toxice, care pot distruge integritatea celulelor endoteliale, a membranelor bazale vasculare şi a matricii subendoteliale. Nivelele plasmatice ale elastazei din neutrofile sunt mai ridicate la preeclamptice decît la gravidele normotensive şi se corelează cu nivelele ridicate ale endotelinei–1 şi a factorului von Willebrand; aceste observaţii vin în sprijinul ipotezei că elastaza este implicată în modificarea funcţionalităţii celulei endoteliale. Numărul neutrofilelor elastazo – pozitive de la nivel decidual este semnificativ mai ridicat în preeclampsie decît la sarcinile normale, corelîndu-se şi cu nivelele plasmatice ale acidului uric.

Există experimente care demonstrează în mod elegant faptul că un factor seric acţionează atît la nivel endotelial, cît şi la nivelul neutrofilelor (Tsukimori, 1997). Acest factor seric produce leziuni la nivel endotelial si creşte producţia de ioni superoxid a neutrofilelor. Expunerea la acest factor nu numai că suprimă proliferarea celulelor endoteliale, dar blochează şi producţia de prostaciclină a acestora ca urmare a acţiunii altor stimuli. Acest factor seric modifică funcţia celulelor endoteliale, iar replicarea mai lentă şi blocarea producţiei de prostaciclină pot fi legate de dezvoltarea in vivo a preeclampsiei.

5.3.Acţiunea citokinelor şi a moleculelor de adeziune celulară

Citokinele

Numeroase studii au arătat că în preeclampsie există nivele ridicate de TNF-α şi interleukină–1 (IL-1), cu toate că există încă unele controverse cu privire la asocierea cu retardul de creştere intrauterină. Cel mai bun marker pentru evaluarea activităţii TNF-α pare a fi nivelul receptorilor solubili de TNF-α (avînd în vedere că TNF–α are un timp de înjumătăţire scurt şi posibila interferenţă a dozării sale plasmatice cu nivelele de receptori solubili).

Sursa producţiei crescute de TNF-α în preeclampsie pot fi monocitele deciduale şi neutrofilele. Un mecanism alternativ este reprezentat de posibili factori eliberaţi de placenta care stimulează producerea de TNF-α de către monocite/neutrofile, ceea ce va duce la disfuncţionalităţi endoteliale. Producerea direct de către placentă a TNF-α poate juca un rol, din moment ce sinciţiotrofoblastul placentei normale conţine ARNm al TNF-α (Vince, 1995).

Concentraţiile crescute ale IL-6 sunt în concordanţă cu alte

manifestări ale preeclampsiei. IL-6 induce un răspuns de fază acută. Preeclampsia se însoţeşte de anumite semne de tip răspuns de fază acută, cu toate că febra lipseşte.

Celulele CD4+T (celulele T citotoxice ) şi celulele NK sunt activate în preeclampsie. Celulele T tip Th1 produc IL-2, IFN –γ şi TNF-α, iar aceste citokine stimulează mitogeneza şi citotoxicitatea celulelor T şi NK. Există tot mai multe dovezi care sugerează implicarea celulelor T activate şi a celulelor NK în afectarea endotelială şi trofoblastică asociate preeclampsiei.

Moleculele de adeziune celulară

Urmare a activării celulelor endoteliale disfuncţionale, acestea produc proteine de suprafaţa celulară, care mediază aderenţa celulelor inflamatorii. Acest proces de inducţie este mediat de citokinele produse de celulele inflamatorii si de către celulele endoteliale activate. Au fost identificate cîteva dintre aşa-numitele molecule de adeziune leucocite–endoteliu : E-selectina, VCAM-1 şi ICAM-1.ICAM-1 şi VCAM–1 au o distribuţie tisulară largă, în timp ce E-selectina este exprimată numai de către celulele endoteliale. Preeclampsia se asociază cu niveluri serice crescute de VCAM-1 solubilă, E-selectina şi ICAM-1, aceste creşteri părînd a se produce relativ precoce. Nivelele crescute ale antagoniştilor receptorilor IL-1şi IL-6, care arată creşterea concentraţiilor de IL-1 în preeclampsie, se corelează direct cu concentraţiile crescute de VCAM-1.

Creşterile concentraţiilor moleculelor de adeziune solubile reflectă expresia crescută a acestora pe celulele endoteliale, explicînd, cel puţin parţial, activarea leucocitară din preeclampsie (Zhou, 1993 şi 1997).

5.4. Acţiunea radicalilor liberi de oxigen

Maladaptarea imună şi activarea consecutivă a leucocitelor reprezintă una din principalele surse de radicali liberi de oxigen în preeclampsie. Suplimentar, leucocitele activate pot, prin producerea de citokine, să convertească ireversibil xantin-dehidrogenaza endotelială în xantin-oxidaza, determinînd eliberarea de la nivel endotelial de radicali liberi de oxigen (Walsh, 1994).

5.5.Implicarea factorilor imuni în angiogeneza placentară

perturbată din preeclampsie Fătul este o semiallogrefă, deoarece jumătate din antigenele

sale de histocompatibilitate sunt de provenienţă paternă. Din acest punct de vedere sarcina pare un paradox imunologic, timp de nouă luni fătul fiind “expus” sistemului imun matern. Este evident că în acest timp acţionează mecanisme imune specifice, care asigură dezvoltarea în deplină siguranţă imunologică a fătului. Se acordă o importanţă deosebită conceptului de imunotropism, care presupune că limfocitele şi macrofagele materne recunosc antigenele placentare şi secretă anumite citokine care reglează creşterea şi diferenţierea trofoblastelor. Modern se consideră ca o perturbare a acestor mecanisme poate duce la alterări ale funcţiei placentare, cum ar fi preeclampsia, retardul de creştere intrauterină.

IL-2 este una dintre citokinele importante în veriga activării leucocitare. Ea este secretată în cea mai mare măsură de celulele T stimulate de antigen şi determină creşterea reactivităţii alloantigenice prin creşterea citotoxicităţii celulare. Studiile au dovedit în mod cert prezenţa IL-2 în deciduă la preeclamptice (Saito, 1997). Acest lucru indică activarea imună maternă de la nivel decidual. În mod specific, IL-2 eliberată la acest nivel stimulează limfocitele deciduale, crescîndu-le citotoxicitatea. Se poate emite următoarea ipoteză : urmare a citotoxicităţii limfocitelor deciduale, acestea pot ataca trofoblastele producînd o reacţie inflamatorie la nivel placentar, care ar putea sta la baza producerii preeclampsiei.

Numeroşi autori insistă asupra rolului important pe care îl are migrarea deficitară a trofoblastelor în ţesutul decidual în prima jumătate a sarcinii ca factor etiologic al preeclampsiei. Presupunînd că în migrarea trofoblastelor este implicată o secreţie inadecvată de citokine, creşterea nivelurilor de citokine în sarcina precoce, înainte de apariţia semnelor clinice de preeclampsie, capătă astfel sens (Fujii, 1997).

De asemenea, alterări ale secreţiei factorilor angiogenici de tipul factorului de creştere fibroblastică şi a factorului vascular endotelial de creştere pot duce la formarea unui sistem vascular placentar defectuos. Eliberarea de substante vasoactive în aceste condiţii nefavorabile ar putea de asemenea, constitui factori etiopatogenici.

CAPITOLUL 6. Implicaţiile

modificărilor biochimice şi

imunologice în conduita practică în

HTAIS

Pentru intervenţia terapeutică este esenţială cunoaşterea precisă a vârstei fătului (data ultimei menstruaţii, diagnosticul ecografic, măsurători ale pelvisului, ale circumferinţei şi înălţimii uterine, precum şi a stării fătului (bătăile cordului fetal, dimensiunile fetale de moment, ritmul de creştere, bilanţul lichidului amniotic, prezentaţia - în ultima parte a sarcinii, activitatea fetală).

Tratamentul ambulator este permis doar dacă valorile TA nu depăşesc 140 / 90 mmHg (deci fără proteinurie), în toate celelalte cazuri este indicată internarea în spital.

Frecvenţa investigaţiilor este dictată de severitatea bolii: ananmeza detaliată, măsurarea zilnică a curbei ponderale, TA, laborator (examen complet de urină la internare, apoi proteinurie la 2 zile, glicemie, uree, creatinina, acid uric, trigliceride, albumine totale, transaminoze, amilaze, coagulogramă, imunogramă).

Tratamentul în preeclampsie (PreE)

Obiectivele tratamentului PreE sunt:

1. terminarea sarcinii cu minim de traume materne sau fetale;

2. naşterea unui copil cu bună dezvoltare ulterioară;

3. restabilirea completă a sănătăţii mamei.

Regimul igieno-dieteticRepaosul la pat este foarte important. La multe gravide

hipertensive, repaosul la pat determină singur normalizarea TA şi resorbţia edemelor. Se recomandă ca dieta să fie normocalorică sau hiperproteică când nu există insuficienţă renală. Aportul de Na va fi restrâns în cazul edemelor generalizate. Menţinerea unui echilibru hidric este necesară pentru a preveni intoxicaţia cu apă sau deshidratarea, edemul pulmonar sau hiponatremia. În formele uşoare şi medii, aportul de lichide şi electroliţi nu ridică probleme deosebite. În formele severe administrarea de lichide trebuie condusă de balanţa lichidiană. Dacă gravida nu este deshidratată administrarea se apreciază după diureză la care se adaugă 1000 ml (în insuficienţa renală nu trebuie să treacă de 500 ml). Administrarea parenterală de lichide în cantităţi mari măreşte riscul de edem pulmonar sau cerebral. Administrarea de electroliţi este condusă în funcţie de ionogramă.

Terapia medicamentoasăTratamentul hipopresor este justificat pentru: prevenirea

hemoragiilor intracerebrale materne, a insuficienţei ventriculare stângi, profilaxia accidentelor eclamptice.

Pentru făt, rolul benefic al hipotensoarelor este discutabil. Reducerea drastică a TA are un efect nefavorabil asupra circulaţiei uteroplacentare.

Administrarea hipotensoarelor va fi făcută în raport cu valorile TA. În sarcină sunt utilizate următoarele hipotensoare:

• Metildopa: se recomandă în HTA asociată cu sarcina. Răspunsul se instalează lent şi are efect prelungit (2 - 8 cpr/zi). Drogul acţionează atât central cât şi periferic: central prin stimularea receptorilor α-adrenergici, iar periferic prin inhibiţia dopa-decarboxilazei.

Reacţiile secundare sunt: letargie, depresie, retenţie de sodiu, constipaţie. Nu au fost semnalate efecte adverse fetale.

• Hidralazina: acţionează pe musculatura netedă vasculară producând vasodilataţie, reducerea rezistenţei periferice, creşterea frecvenţei şi debitului cardiac, creşterea fluxului renal şî probabil uterin. Se administrează oral 100 - 200 mg / 24h de 2 - 3 ori sau intravenos în bolus.

• Betablocantele: neselective (propranolol, timolol, nadolol) şi beta1 selective (atenolol, labetalol, metoprolol). Sunt utilizate în special în HTA izolată sunt eficiente şi bine tolerate şi cu efect minim fetal. Blochează beta-receptorii adrenergici cu diminuarea debitului cardiac, consumului de oxigen şi rezistenţei periferice; blochează baroreceptorii carotidieni şi producerea de nonadrenalină şi au acţiune directă asupra centrilor vasomotori şi cardioregulatori cerebrali. Prezintă posibil efect de inducere a activităţii contractile.

Sunt contraindicate în sindromul Raynaud şi astm bronşic datorită vasoconstricţiei şi bronhoconstricţiei pe care le produc.

Efectele secundare sunt: insomnie, depresie, coşmare, halucinaţii, disfuncţie neurologică. Sunt posibile şi efecte fetale adverse: hipoglicemie neonatală tranzitorie, bradicardie, depresie respiratorie şi discutabil întârziere de creştere intrauterină. De aici rezultă necesitatea folosirii juducioase în sarcină.

• Clonidina: acţionează la nivel central prin stimulare α-adrenergică. Efecte adverse sunt: hipotensiune posturală, retenţie de sodiu, crisă hipertensivă la oprirea brutală. Nu sunt date certe de afectare fetală.

Phippard (1991) a realizat un studiu în care a comparat efectele asocierii clonidină + hidralazină cu cele ale simplei spitalizări la 52 nulipare cu HTA indusă timpuriu în trimestrul III. Nu s-au întregistrat morţi perinatale; în grupul tratat s-a reuşit o bună stăpânire a valorilor TA; proteinuria a fost prezentă doar în grupul martor. Aici au fost constatate şi incidente crescute pentru naşteri premature, respectiv tulburări respiratorii. S-a ajuns la concluzia că terapia medicamentoasă a putut preveni progresiunea bolii, reuşin astfel un declin al incidenţei naşterilor premature.

• Nifedipina şi ceilalţi inhibitori ai canalelor Ca2+ sunt din ce în ce mai larg folosiţi. Rezervele iniţiale au fost legate de insuficienţele date privind efectele fetale. Dar cu trecerea timpului creşte numărul comunicărilor care atestă lipsa efectelor adverse fetale. Acest lucru, corelat cu uşoara manevrare a drogului, ca şi efectul său relativ blând, nu brutal, explică utilizarea tot mai largă a acestor antihipertensive.

• Prazosinul are acţiune vasodilatatoare periferică, creşte

fluxul sanguin renal, volumul plasmatic, scade acidul uric, creşte clearance-ul de creatinină şi poate fi utilizat asociat cu un betablocant.

• Diazoxidul se utilizează în accese acute şi severe de HTA; scade brutal TA (suferinţă fetală, moarte intrauterină) şi produce hiperglicemie atât la mamă, cât şi la făt.

• Nitroprusiatul de Na scade progresiv valorile TA, însă cianidul (metabolismul său) este toxic pentru făt.

• Rezepina are numeroase efecte adverse (produce obstrucţie nazală la făt).

O menţiune specială pentru Inhibitorii Enzimei de Conversie

În legătură cu aceşti compuşi s-au relatat multiple efecte adverse fetale, fatale: moarte fetală, oligohidramnios, anemie neonatală, insuficienţă renală, întârziere de creştere intrauterină, persistenţă de canal arterial.

Tratamentul eclampsieiObiectivele tratamentului eclampsiei sunt:

¬ Combaterea convulsiilor;

¬ Corecţia hipoxiei şi acidozei;

¬ Controlul TA;

¬ Naşterea după combaterea convulsiilor.

Elementele unui plan specific de conduită terapeutică

1. Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu;2. Scăderea TA prin administrarea intermitentă de hidralazină,

când presiunea diastolică este peste 110 mmHg;3. Rezerva - evitarea agenţilor diuretici şi hiperosmotici;4. Limitarea administrării intravenoase de fluid (în funcţie de

fluidul pierdut);5. Naşterea.

Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu

Sulfatul de magneziu are un rol aparte în terapia PreE. De aceea necesită o prezentare specială. În plus, încă nu este general acceptat, cel mai probabil datorită naînţelegerii mecanismului său de acţiune.

MgSO4 se foloseşte pentru prevenirea şi combaterea convulsiilor generate de eclampsie, fără să producă depresia SNC al mamei sau fătului. Nu se administrează pentru tratarea HTA. După administrare, convulsiilese opresc, iar repetarea dozei la 1 - 2 ore readuce starea de conştienţă şi orientarea temporo-spaţială, probabil printr-o acţiune specific anticonvulsivă la nivelul cortexului cerebral.

Schema de administrare

Doza de încărcare este:

4g i.v. în bolus în ritm ce nu depăşeşte 1 g/min; iar I.M. se administrează 10g, câte 5 g în fiecare fesă, profund. Dacă după 15 minute convulsiile persistă se mai admninistrează 2g i.v. lent, în ritm de 1g/min. Doza de întreţinere este de 1 g/min, în administrarea de 4g I.M. la 4 ore sau 2g I.M. la 2 ore (autorii americani recomandă 5g I.M. la 4 ore). Înainte de fiecare administrare trebuie să ne asigurăm că:

• reflexul patelar este prezent;• respiraţia nu este deprimată;• debitul urinar în cele 4 ore a depăşit 100 ml.

De principiu se opreşte administrarea MgSO4 la 24 ore post partum.

Nivelul seric eficace al Mg se situează între 4 şi 7 mEg/l. La aceste valori dispar convulsiile. La nivele peste 8 mEg/l dispare reflexul patelar, iar peste 12 mEg/l este deprimată respiraţia. Atenţie la eventuala insuficienţă renală, în care caz este necesară reducerea dozei de întreţinere: se recomandă scăderea ei la 2 - 2,5 g/l; cel mai bine este să se dozeze periodic Mg plasmatic.

În orice caz, examenul clinic neurologic minim este extrem de preţios. În legătură cu calea de administrare s-a constatat că este mai avantajoasă calea I.M. faţă de i.v. întrucât nivelele serice obţinute sunt mai mari decât cele din perfuzia continuă, deoarece administrarea parenterală este aproape total apurată prin excreţie renală.

În caz de deprimare se administrează 1 g calciu gluconic i.v.

după ce a fost oprită administrarea MgSO4.

În cazurile severe este necesară intubaţia oro-traheală.

În ceea ce priveşte efectul toxic direct miocardic al Mg, acesta este practic absent chiar la doze foarte mari, de peste 12 mEg/l. Foarte important este faptul că, la aceste concentraţii mari plasmatice, când este deprimată respiraţia, nu este deprimat sensoriul, atâta timp cât se asigură ventilaţia mecanică.

Mg se elimină renal: filtrat glomerular şi resorbit tubular. Administrarea concomitentă de oxitocină, care are efect antidiuretic, nu modifică magnezimia.

Efectele cardiovasculare ale administrării MgSO4 sunt:

scăderea moderată a rezistenţei vasculare sistematice, deci şi a presiunii arteriale, cu creşterea moderată consecutivă a debitului cardiac, fără deprimare miocardică. Scăderea rezistenţei vasculare uterine duce la creşterea fluxului uterin sanguin cu circa 20%.

Se cunoaşte că ionul de Mg se depune reversibil în ţesutul osos de suprafaţă. Multiple studii demonstrează scăderea de către Mg a tensiunii bazale a peretelui vascular (scăderea concentraţiei de Mg ducând la creşterea tensiunii vasculare).

S-a observat, de asemenea, că absenţa Mg potenţează răspunsul contractil al vaselor la vasoconstricţie bradikinină, angiotensina II, serotonină, PGF2α.

Mai mult, în culturi de ţesuturi, creşterea concentraţiei de Mg creşte sinteza de prostaciclină în endoteliul vascular, efect direct dependent de doza de Mg. Creşterea Mg stimulează acţiunea specifică a endoteliului de a inhiba agregarea trombocitelor.

S-a reproşat MgSO4 că prin efectul pe placa neuro-musculară nu ar face decât să ascundă convulsiile, adică să împiedice exteriorizarea lor; deci Mg nu ar avea şi efect central. Interesant de semnalat este opinia lui Donaldson (1986, 1989), precum şi a altor neurologi care inexplicabil consideră sulfatul de Mg "un medicament nefast", cu acţiune anticonvulsivă periferică şi temporară. Medicamentul ar fi activ doar în concentraţiile paralizante: "o femeie cu eclampsie astfel tratată este aparent liniştită - continuând interior să fie zguduită de convulsii". Ulterior, s-a demonstrat că ionul de Mg2+ acţionează la nivel central, unde se fixează în lumenul canalului de Ca2+ şi blochează conducerea Ca2+.

În ceea ce priveşte efectul fetal se ştie că ionii de Mg traversează placenta imediat după administrarea parenterală şi se stabileşte rapid un echilibru materno-fetal.

Administrarea i.v. a unei doze unice masive de sulfat de magneziu poate determina, în mod variabil şi tranzitoriu, încetinirea

ritmului cardiac fetal (Pritchard, 1979).

Noul născut poate fi depresat doar la nivewluri severe ale hipermagneziemiei, existente în momentul naşterii. Nici administrarea I.M. a sulfatului de magneziu, nici regimul standardizat prezentat anterior, nu au determinat efecte adverse, periculoase pentru nou-născut.

Terminarea sarcinii

În preeclapmsia ceveră tactica de temporizare a naşterii poate constitui o imprudenţă, boala însăşi generând moartea fătului. Pentru un prematur şansele de supravieţuire sunt mai mari, dacă este îngrijit într-o unitate de terapie intensivă, decât dacă continuă dezvoltarea "in utero".

Introducerea în anii 1950 a regimului de tratament cu sulfat de magneziu menţionat anterior a generat o creşţere a interesului pentru problematica eclampsiei. Tratamentul a permis, de asemenea, evitarea riscurilor materne prin naştere cezariană, cu finalitatea sarcinii pe cale vaginală. Modalitatea s-a extins rapid fiind uneori realizată şi în circumstanţe în care, pentru buna stare a fătului, ar fi mai potrivită cezariana.

În scurt timp au fost formulate şi concluziile acestor noi experienţe:

• deseori travaliul decurge spontan sau poate fi indus cu succes, chiar la distanţă de termen şi fără a expune fătul unor riscuri prea mari;

• prin naşterea pe cale vaginală s-a redus incidenţa, dar şi gravitatea proceselor morbide din lăuzie.

Din statisticile furnizate de Cunningham şi Pritchard (1984), aproape 75% din 209 paciente cu eclampsie antepartum au năsut pe cale vaginală. Travaliul nu este afectat de tratamentul cu sulfat de Mg (Stallworth şi colaboratorii, 987).

Analgezia şi anestezia

Administrarea concomitentă de meperidină în asociere cu prometazina este folosită pentru a evita disconfortul de travaliu şi postoperator (cezariană). În cazul PE severe şi E anestezia locală se foloseşte pentru o maştere vaginală cât mai rapidă. Anestezia generală cu tiopental, succinilcolina, protoxid de azot şi oxigen este folosită pentru naşterile prin cezariană şi în cele cu forceps. La gravidele cu PE severă anesteziate general, intbate traheal şi extubate s-au înregistrat manifestări severe tranzitorii de HTA. Acest răspuns hipertensiv poate fi prevenit prin administrarea i.v. a 5 mg hidralazină imediat înaintea inducerii anesteziei. Alţi medici

previn acest răsouns cu Labetolol al cărui răspuns hipopresor pare a fi produs prin diminuarea debitului cardiac şi nu prin modificări de rezistenţă vasculară periferică. Deşi concentraţia plasmatică este redusă cu apriximativ 20% se afirmă că perfuzia placentară nu se modifică semnificativ. Tot pentru prevenirea răspunsului hipertensiv a fost folosită şi nifedipina (sublingual). Aceasta nu reduce brutal fluxul sanguin uterin şi nici nu modifică frecvenţa cardiacă la gravidele hipertensive. Totuşi, administrarea concomitentă de nifedipină şi sulfat de magneziu poate determina o hipotensiune foarte gravă (Weismann şi colaboratorii, 1988). De aceea hidralazina rămâne medicamentul de primă alegere pentru profilaxia HTA din timpul intubării traheale. Sunt de asemenea eficiente labetalolul sau nitroglicerina.

În trecut, anestezia regională era evitată la gravidele cu PE/E deoarece prin blocada splahnică de poate produce o hipotensiune severă - pentru corecţie se administrează agenţi presori sau volume mari de lichide administrate i.v. În multe centre analgezia regională este utilizată pentru diminuarea vasospasmului şi reducerea presiunii sanguine. Nu există dubii că anestezia lombară epidurală scade rezistenţa vasculară periferică şi presiunea sanguină. Totuşi, datorită vasodilataţiei apare hipovolemia cu scăderea periculoasă a perfuziei utero-placentare. Pentru a menţine debitul cardiac cu riscul inducerii unui edem cerebral sau pulmonar se administrază un volum variabil de soluţii cristaloide înainte sau odată cu injecţia epidurală.

Încercările de refacere ale presiunii sanguine prin administrarea de vasopresori trebuie abordate cu precauţie dată fiind extrema sensibilitate a pacientelor la acţiunea acestora. Montan şi Ingemarsson (1989) au raportat că analgezia epidurală la femeile cu HTA indusă de sarcină cu PE şi HTA cronică se asociază în cursul travaliului cu un risc de trei ori mai mare de suferinţă fetală comparativ cu pacientele normotensive. În plus, asocierea analgeziei epidurale cu medicaţia antihipertensivă (în special betablocanţii) are drept rezultat, în 50% din cazuri, pierderea variabilităţii frecvenţei cardiace.

Alţi agenţi terapeutici

Deşi foarte utilizat în combaterea convulsiilor de diferite etiologii, tratamentul cu Diazepam nu s-a dovedit eficient în eclampsie. Cunningham şi Gant (1993) au constatat un caz de stop respirator la o pacientă hipertensivă cu convulsii postpartum căreia i s-au administrat în mod repetat doze de diazepam pentru oprirea convulsiilor în scopul efectuării unei CT.

Morfina, precum şi majoritatea sedativelor poate realiza controlul convulsiilor din eclampsie doar în doze mari la care gravida devine inconştientă. O asemenea depresie generalizată a SNC indusă la mamă, dar şi la făt, trebuie evitată.

În tratamentul eclampsiei şi preeclampsiei severe au fost utilizate şi diverse formule de coktail litic. Totuşi, aceste amestecuri sunt greu tolerate dacă se prelungeşte tratamentul.

Glucocorticoizii au fost administraţi la gravidele hipertensive la termen pentru a încerca intensificarea maturizării plămânului fetal. În studiul efectuat cu betametazonă s-a observat o diminuare a incidenţei tulburărilor respiratorii crescând deci rata de supravieţuire a nou-născuţilor, supravieţuirea perinatală fiind de 86%. Utilizarea glucocorticoizilor implică riscuri materno-fetale. În cazuri de preeclampsie severă, la care se impune terminarea sarcinii, s-a constatat că tulburările respiratorii şi diatezele hemoragice sunt rare, chiar şi pentru prematuri.

Folosirea anticoagulantelor şi antiagregantelor este controversată, deşi coagularea intravasculară este implicată în patogenia preeclampsiei. Acestea pot favoriza apariţia hemoragiilor cerebrale.

Post partum

După naştere valorile TA se ameliorează rapid, dar uneori HTA se poate agrava tranzitoriu. Eclampsia se poate dezvolta în primele 24 de ore postpartum şi uneori tardiv la 10 zile postpartum.

Cu excepţia unor nivele periuloase persistente ale TA în cursul lăuziei nu sunt indicate medicamente antihipertensive.

Când HTA persistă peste două săptămâni de la naştere, se administrează diuretic tiazidic sau betablocante care sunt extrem de active şi economice. În cazuri severe se pot administra blocanţi ai canalelor de Ca2+: Verapamil 80 mg x 3/zi p.o. Medicaţia trebuie condusă astfel încât să nu producă hipertensiune marcată simptomatică la aceste femei, căci HTA indusă de sarcină se remite spontan (tipic în decursul primelor săptămâni postpartum).

Persistenţa HTA peste acest interval produce modificări vasculare cronice. Se impune deci urmărirea atentă a lăuziei pentru a stabili un tratament antihipertensiv de durată.

Evitarea diureticelor şi a agenţilor hiperosmotici

Diureticele pot compromite perfuzia placentară prin efectul imediat de reducere a volumului intravascular care deja este

diminuat la gravidele preeclamptice/eclamptice, comparativ cu cele normale. De aceea nu se folosesc ca antihipertensive pentru a nu accentua contextul patologic, nociv pentru mamă şi făt (Zondervan şi colaboratorii, 1988).

În aproape toate cazurile de preeclampsie severă şi eclampsie, după naştere, apare spontan diureza cu debut de obicei în primele 24 ore reuşind ca în următoarele 3-4 zile să elimine excesul de lichid din compartimentul interstiţial.

Administrarea de agenţi hiperosmotici implică riscul unui masiv aflux lichidian în compartimentul intravascular, cu redistribuirea consecutivă a acestui volum şi constituirea de edeme la nivelul organelor vitale - plămâni, creier. La acestea contribuie în mod direct chiar agentul osmotic activ, ce părăseşte capilarele, acumulându-se la nivel pulmonar sau cerebral. Dar cel mai important argument împotriva utilizării lor îl constituie lipsa unor efecte real benefice.

Utilizarea furosemidului sau a medicamentelor similare rămâne rezervată combaterii unui edem pulmonar acut instalat.

Terapia de hidratare

Soluţia Ringer lactat, cu 5% dextroză este utilizată curent, ritmul administrării fiind de 60 până la maxim 125 ml/oră, cu excepţia situaţiilor în care s-au înregistrat pierderi masive de lichide prin vomă, diaree, transpiraţii sau, cel mai probabil, sângerarea excesivă în cursul naşterii.

Oliguria obişnuită în preeclampsia severă sau în eclampsie, ar putea tenta iniţiativa unei viguroase terapii de hidratare. Se păstrează, totuşi, un regim moderat de administrare a fluidelor, datorită dezechilibrului tipic existent între compartimentele lichidiene, la femeia preeclamptică. Introducerea unui volum crescut de lichide ar accentua extravazarea, forţând astfel instalarea edemelor la nivel pulmonar şi cerebral.

Edemul pulmonar (EP)

Gravidele cu preeclampsie/eclampsie dezvoltă EP cel mai frecvent postpartum. Aspirarea conţinutului gastric în urma convulsiilor sau a anesteziei se exclude ca mecanism de producere. Instalarea EP impune digitalizarea rapidă şi administrarea de furosemid i.v.

Majoritatea pacientelor prezintă insuficienţă cardiacă. Unele

modificări ale sarcinii amplificate de preeclampsie/eclampsie favorizează apariţia EP. La gravidele normale la termen, presiunea oncotică plasmatică scade datorită scăderii albuminei serice; în preeclampsie, presiunea oncotică scade şi mai mult, în schimb presiunea oncotică extravasculară creşte, ceea ce favorizează extravazarea capilară.

Consecinţele pe termen lung ale eclampsiei

În general, în cazul copiilor ale căror mame au dezvoltat preeclampsie, prognosticul este bun, dacă aceştia nu au prezentat la naştere hipoxie sau acidoză. Există un deficit al creşterii, manifestat până la vârsta de 1 an şi jumătate la copii născuţi prematur din mame cu preeclampsie (Martikainen, 1989). În plus, la copii de 6 ani ai femeilor cu preeclampsie s-a constatat o valoare mai ridicată a TA diastolice (Palti şi Rotschild, 1989).

PE şi E reprezintă disfuncţii vasculare acute (vasospasm arteriolar) care dacă se menţin mai multe săptãmâni vor antrena prin hipoxie HTA permanentă ce poate fi împiedicată de o naştere într-un interval de 3 săptămâni de la accesul PE.

II. PARTEA SPECIALĂ

Motto:

"Viata este o flacără care se stinge întotdeauna, dar recapătă scânteie ori de câte ori se naste un copil".

(G. B. Shaw)

A. Obiectivul lucrării. Material şi Metode

Lucrarea de faþã îºi propune evaluarea modificãrilor biochimice în HTA indusã de sarcinã - stres oxidativ.

Etapa iniþialã a acestui studiu prospectiv a constat în determinarea cantitativã a unor modificãri biochimice în sângele gravidelor cu HTA indusã de sarcinã internate în Clinica de Obstetricã ºi Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureºti în perioada 05.10.1998-05.07.1999.

Ultima etapã a continuat urmãrirea finalizãrii sarcinii lor.

Datele sunt reale ºi au fost consemnate din: Registrul de naºteri, Registrul de intervenþii obstetricale, Foile de observaþie ale mamelor ºi nou-nãscuþilor.

Determinãrile cantitative a unor modificãri biochimice au fost efectuate în cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

B. Studiul clinico-statistic al lotului

PacienteÎn constituirea grupului supus investigaþiei au fost alese

pacientele cu HTA indusã de sarcinã care cu ocazia internãrii în spital, fie erau la termen, fie nu au mai putut continua sarcina pânã la termen ºi au nãscut.

Au fost alese 40 de paciente.

Structura pe grupe de vârst㬠2 gravide sub 20 ani (5%);

¬ 5 gravide între 20-24 ani (12,5%);

¬ 10 gravide între 25-29 ani (25%);

¬ 13 gravide între 30-34 ani (32,5%);

¬ 10 gravide peste 35 ani (25%).

Vârstele extreme între 19 ºi 38 ani.

20 ani5% 20-24 ani

13%

25-29 ani25%

peste 3525%

30-34 ani32%

20 ani

20-24 ani

25-29 ani

30-34 ani

peste 35

Motivele internãriiSimptomul principal invocat: contracþii uterine dureroase

(CUD).¬ 12 cazuri CUD ºi HTAIS (30%);¬ 10 cazuri CUD (25%);¬ 9 cazuri CUD ºi MRS (22,5%);¬ 4 cazuri Metroragii abundente (10%);¬ 3 cazuri Preeclampsie (7,5%);¬ 2 cazuri HTA preexistentã (5%).

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

CUD CUD si MRS Metroragiiabundente

12

Motivele internarii

CUD si HTAIS29%

CUD25%

CUD si MRS23%

Metroragii abundente

10%

Preeclampsie8%

HTA preexistenta5%

CUD si HTAIS

CUD

CUD si MRS

Metroragii abundente

Preeclampsie

HTA preexistenta

În momentul constituirii lotului structura dupã criteriul paritãþii era:

¬ primiparã 30 cazuri (75%);¬ secundiparã 7 cazuri (17,5%);

¬ terþiparã 3 cazuri (7,5%).

Se observã un raport în favoarea primiparelor 3:1.

primipara secundipara tertipara

30

7 30

10

20

30

Nr. gravide

primipara secundipara tertipara

grad paritate

paciente cu grad paritate 3

74%

paciente cu grad de paritate

2

paciente cu grad de paritate

1

Dupã criteriul gestaþiei:¬ I G 15 cazuri (37,5%);¬ II G 14 cazuri (35%);¬ III G 6 cazuri (15%);¬ peste III G 5 cazuri (12,5%).

I G II G III G peste III GS1

15 14

6 50

5

10

15

Nr. gravideI G II G III G peste III G

S1

grad gestatie

I G37%

II G35%

III G15%

peste III G13%

I G

II G

III G

peste III G

În funcþie de gradul de gestaþie ºi paritate:

37.5

25

7.52.5 2.5

7.5 7.52.5 2.5 2.5 2.5

05

10152025303540

1P

1G

1P

2G

1P

3G

1P

4G

1P

7G

2P

2G

2P

3G

2P

4G

2P

7G

3P

5G

3P

9G

Grad de gestatie si de paritate

Nr.

gra

vid

e

Din anamnezã am cãutat sã aflu:

¬ pentru multipare, evoluþia sarcinilor anterioare, dacã au fost complicate sau nu de tulburãri hipertensive, creºteri ponderale excesive, alte afecþiuni;

¬ afecþiuni ale gravidei:

¬ 2 paciente cu incompatibilitate 0I/AII;

¬ 4 paciente au avut cerclaj.

¬ antecedente personale patologice:

¬ 1 pacientã cu uter cicatriceal;

¬ 2 paciente cu HTA esenþialã;

¬ 1 pacientã cu cardiopatie ischemicã cronocã;

¬ 1 pacientã operatã pentru hernie de disc L4-L5, postoperator cu paralizie de nerv sciatic popliten extern stâng;

¬ 1 pacientã cu anexectomie dreaptã;

¬ 2 paciente cu salpingectomie stângã;

¬ valori ale HTA anterioare sarcinii;

¬ informaþii asupra sarcinii actuale:

¬ data ultimei menstruaþii;

¬ data perceperii primelor miºcãri fetale;

¬ vârsta gestaþionalã de luare în evidenþã a sarcinii;

¬ curba ponderalã;

¬ incindentele sarcinii.

În funcþie de greutatea dobânditã în timpul sarcinii:

12,5-15 Kg> 15 Kg

30

10

0

10

20

30Nr. paciente

Nr. Kg dobandite in sarcina

12,5-15 Kg75%

> 15 Kg25%

12,5-15 Kg

> 15 Kg

Dupã grupa de sânge:

¬ 0I 20 paciente (50%);

¬ A II 10 paciente (25%);

¬ B III 8 paciente (20%);

¬ AB IV 2 paciente (5%).

0 I50%

A II25%

B III20%

AB IV5%

0 I

A II

B III

AB IV

În funcþie de TA la internare:Forma clinicã TA sistolicã ºi

diastolicãNr. paciente

uºoarã 140/90 mmHg 22medie 160/100 mmHg 15severã 180/110 mmHg 3

medie38%

severa8%

usoara54%

usoara

medie

severa

Hemoglobinã Scãzut<13 g%

Valori normale13 g% - 15 g%

Nr. paciente 30 10

hemoblobina normala

75%

hemoglobina scazuta

25%

hemoblobina normala

hemoglobina scazuta

Bilirubinã totalã Val. Normale0 - 1 mg/dl

Crescut> 1 mg/dl

Nr. paciente 37 3

bilirubina crescuta

8%

bilirubina normala

92%

bilirubina crescuta

bilirubina normala

Toate cele 40 paciente au avut nivelul TGO ºi TGP în limite normale.

Glicemie Scãzutã< 65 mg%

Val. normale65 - 110 mg%

Crescutã> 110 mg%

Nr. paciente 5 30 5

glicemie scazuta

13%

glicemie normala

74%

glicemie crescuta

13%

glicemie scazuta

glicemie normala

glicemie crescuta

Creatininã sericã val. normale1,3 - 6 mg/dl

Crescute > 6 mg/dl

Nr. paciente 37 3

creatinina crescuta

8%

creatinina normala

92%creatinina crescuta

creatinina normala

Na+ Scãzut Val. normale Crescut

plasmã < 137 mmol/l 137 - 145 mmol/l

> 145 mmol/l

Nr. paciente 18 17 5

Na+ plasmatic crescut12.5%

Na+ plasmatic scazut45.0%

Na+ plasmatic normal42.5%

Na+ plasmatic scazut

Na+ plasmatic normal

Na+ plasmatic crescut

Toate cele 40 de paciente au avut K+ plasmatic în valori normale.

2 paciente au avut fibrinogenul (valori normale 200-400 mg/dl) de 586 mg/dl, respectiv 534 mg/dl.

În funcþie de sãptãmâna de sarcinã în care au nãscut:

S33 S35 S36 S37 S38 S39 S40 S41

S1

2.5%2.5%

12.5%12.5%

20.0%22.5%

20.0%

7.5%

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

Nr.

gra

vid

e

Saptamani de sarcina

În funcþie de calea de naºtere:

Operatie cezarianaSpontan

30

10

0

5

10

15

20

25

30

Nr.

pa

cie

nte

Calea de nastere

Spontan25%

Operatie cezariana

75%

Operatie cezariana

Spontan

În funcþie de greutatea la naºtere a nou-nãscuþilor:

(Greutatea medie a nou-nãscuþilor = 2.600 gr).

< 3000 gr>3000 gr

1624

0

10

20

30

Nr.

no

u-

na

sc

uti

Greutate la nastere

< 3000 gr40%

>3000 gr60%

< 3000 gr

>3000 gr

În funcþie de scorul Apgar avut la naºtere:

<7 7 8 9 10

3

7

17

11

20

5

10

15

20

nr.

no

u-n

as

cu

ti

Apgar

<78% 7

18%

842%

927%

105%

<7

7

8

9

10

C. Studierea unor modificări biochimice la gravidele cu

HTAISSpeciile reactive ale oxigenului pot fi iniþiatorii reacþiilor în

lanþ ale radicalilor liberi ce duc la distrugeri oxidative ale stratului lipidic biomembranar ºi ale altor structuri de la diferite nivele subcelulare (Chance ºi colab. 1979).

Creºterea peroxidãrii lipidice poate fi favorizatã de diverse stãri patologice cum ar fi HTAIS.

În sarcina preeclamptică se observă o imbalanţă între creşterea pe de o parte a peroxidării lipidice şi lipsa compensării acesteia printr-o activitate antioxidantă corespunzătoare. Agenţii antioxidanţi nu sunt suficient de mult crescuţi pentru a putea contrabalansa creşterea stressului oxidativ şi a peroxidării lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici şi nivelele tisulare placentare şi rata producţiei de peroxizi lipidici creşte în preeclampsie peste nivelele din sarcina normală (Walsh, 1996).

Din lotul de 40 gravide cu HTAIS pe care am efectuat studiul clinic-statistic am ales 20 în mod aleator. Aceste 20 gravide cu HTAIS au format lotul de studiu pentru statusul oxidativ. Lotul martor a fost reprezentat de 20 gravide normotensive.

Structura pe grupe de vârstã a fost identicã pentru lotul martor ºi lotul de studiu ºi este urmãtoarea:

¬ 5 gravide între 20 - 24 ani (25%);

¬ 5 gravide între 25 - 29 ani (25%);

¬ 5 gravide între 30 - 34 ani (25%);

¬ 5 gravide peste 35 ani (25%).

intre 20-24 ani25%

intre 25-29 ani25%

peste 35 ani25%

intre 30-34 ani25%

intre 20-24 ani

intre 25-29 ani

intre 30-34 ani

peste 35 ani

În funcþie de trigliceride:

250

230230

240

250

260

270

280

lot martor lot studiu

280

250

În funcþie de colesterol:

250

250

180

200

220

240

260

lot martor lot studiu180

270

Recoltãrile de sânge s-au efectuat dimineaþa, pe nemâncate folosind heparina ca anticoagulant, în una din zilele ce au urmat internãrii.

Parametrii biochimici urmãriþi pentru evaluarea stresului oxidativ au cuprins:

¬ peroxizii lipidici;¬ ceruloplasmina;

¬ grupãrile sulfhidril libere;

iar determinarea lor cantitativã a fost efectuatã în cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

Stresul oxidativ a fost abordat prin douã componente:¬ factorii peroxidanþi: peroxizii lipidici au fost determinaþi prin

reacþia cu acidul tiobarbituric descrisã de Duthie ºi colab. (prin metoda Carbonneau). Peroxizii lipidici sunt exprimaþi în µmoli malonildialdehidã/l.

¬ antioxidanþii investigaþi au fost:¬ ceruloplasmina a cãrei activitate a fost determinatã

prin metoda Schosinsky ºi Lehman, folosind ca substrat o- diasidine HCl, exprimaþi în UI/l;

¬ grupãrile sulfhidril proteice au fost determinate prin metoda Ellman modificatã de cãtre Albini, exprimate în µmoli/l.

Au fost urmãriþi urmãtorii indici (dupã Olinescu R., Infomedica 11/1997, pag. 40-44):

¬ Raportul Antioxidanþilor (AO)

AOgrupari AO proteice

ceruloplas mina (Cp)=

¬ Stres oxidativ (SO)

SOperoxizi lipidici (PxL)

AO=

Formula stresului oxidativ utilizatã a fost urmãtoarea:

SOPxL Cp

SH=

Variaþiile parametrilor biochimici ce definesc SO în funcþie de vârstã, la lotul martor:

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

20 ani 30 ani 40 ani

Categorii de varsta

va

lori SO

PxL

AO=SH/Cp

Evaluarea stresului oxidativ la pacientele din lotul de studiu:Paciente cu

HTAISSO PxL AO

1 0.53 2.05 3.862 0.58 2.16 3.723 0.81 2.43 3.004 0.82 2.56 3.125 0.67 2.48 3.706 0.72 2.53 3.517 0.83 2.71 3.268 0.68 2.49 3.629 0.59 2.07 3.5210 0.75 2.62 3.4911 0.58 2.10 3.6312 0.88 2.72 3.0913 0.75 2.69 3.5814 0.70 2.58 3.6515 0.71 2.51 3.5016 0.82 2.66 3.2417 0.57 2.31 3.4318 0.67 2.45 3.6519 0.77 2.72 3.5320 0.64 2.32 3.64

Se observã:

¬ SO variabil (0.53 - 0.88);

¬ PxL variabil (2.05 - 2.72)

¬ AO variabil (3.00 - 3.86).

PxL cresc cu 33% în special la gravidele între 30 - 40 ani.

Valorile parametrilor biochimici ce definesc SO în funcþie de vârstã, la lotul de studiu:

0

1

2

3

4

20 ani 30 ani 40 ani

Categorii de varsta

va

lori SO

PxL

AO=SH/Cp

D. Observaţii clinice

Pacienta 1C.I., 22 ani, căsătorită, studentă, condiţii socio-economice

bune.

IGIP-Gr Sg A II Rh+, alergică la beta lactamine.

Prima internare în clinică în S30 cu sarcină gemelară, feţii vii în prezentaţie craniană pentru CUD, TA=150/100 mmHg, pentru care urmează tratament cu papaverină, scobutil, nifedipin şi la nevoie MgSO4.

Analize:

Hb = 9 g/dl; Ht=28%; TGO=36UI/l; TGP=21UI/l; Creatinina serică=0,73 mg/dl; uree=13 mg/dl; Glicemie=186 mg/dl; Na=133 mmol/l; K=3,6 mmol/l; PT=11,6"; Activitate protrombinică=115%; INR=0,92; APTT=27,2"; Leucocite=8900/mm3; Rt=4%; Neutrofile nesegmentate=5%; Eozinofile=1%; Bazofile=0%; Limfocite=16%; Monocite=4%; BT=0,19 mg/dl; BD=0 mg/dl; Eritrocite=2.730.000/mm3; Trombocite=430.000/mm3 FAN-; celule lupice absente; glicorahie=44 mg/dl; Clorurahie=139,8 mmol/l, SO = 0.53, AO = 3.86.

Rămâne internată în spital 47 de zile urmând tratamentul Papaverină, Scobutil, Partusisten cp III, Nifedipină cp II, Glubifer dj IV.

Se decide operaţie cezariană semento-transversală pentru sarcină generală cu suferinţă fetală acută. Se extrage primul făt masculin cu G=1450 grame şi al doilea făt masculin cu G=1050 grame care decedează prin boala hemoragică a nou-născutului (hemoragie pulmonară, hemoragie intracraniană).

Extracţie intraoperatorie a planectei de aspect macroscopic normal 500 grame, postoperator, evoluţie favorabilă, cu scăderea TA.

Pacienta 2

C.E., 38 ani, căsătorită, condiţii socio-economice bune.

VII G, I P-Gr. Sg. 0I Rh+, incompatibilitate 0I/AII.

Se internează în clinică în S39 cu făt viu în prezentaţie craniană pentru CUD şi TA=160/105 mmHg.

Sub tratament cu MgSO4 fiole II şi Nifedipin tb 1 în 6 ore TA devine 140/100 mmHg.

Analize:

Hb=13,2 g/dl; Ht=40%; Glicemie=71 mg/dl; Leucocite=16.000/mm3; Eritrocite=4.430.000/mm3; Trombocite=227.000/mm3; TGO=28 UI/l; TGP=21 UI/l; Na=134 mmol/l; K=5 mmol/l; PT=11,5"; Activitate protrombinică=117%; INR=0,91; APTT=22", SO = 0.77, AO = 3.53.

Se indică operaţie cezariană segmento-transversală pentru suferinţă fetală cronică.

Se extrage din prezentaţie craniană OIS făt feminin, G=3000 grame, Apgar=9.

Extracţie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 400 grame, post operator evoluţie favorabilă, cu normalizarea valorilor TA.

Pacienta 3

G.M., 33 ani, asistentă medicală, fumătoare (20/zi).

III G, I P-Gr. Sg. BIII Rh+.

Se internează în clinică în S33 pentru CUD, HTA indusă de sarcină.

Valori TA: 170/100 mmHg.

Edeme faciale şi la nivelul extremităţilor membrelor.

Analize:

Hb=8,4 /dl; Ht=26%; Rt=1,6%; anizocromie; Trombocite=260.000/mm3; TQ=15"; TH=115"; activitate protrombinică 83%; retracţie cheag plasmatic 60%, monomeri fibrină absenţi, SO = 0.67, AO = 3.65.

Echo: făt viu, unic, BCF prezente, BDP=80 mm, placentă anterioară dreaptă, îngroşată şi vacuolizată, LA normal.

Se instituie tratament antihipertensiv cu Dopegyt şi Nifedipin şi se externează cu recomandările: repaus în decubit lateral stg, dietă hiposodată.

Revine la clinică în S37, cu sindrom edematos facial şi la nivelul extremităţilor; valori TA=160/100 mmHg.

Se practică operaţie cezariană segmento-transversală, se extrage făt viu, feminin G=1600 grame, Apgar=7.

Extracţie intraoperatorie a placentei: netedă, cu zone de infarct albe, G=350 grame.

Pacienta 4

D.E., 36 ani, căsătorită, condiţii socio-economice bune.

VII G, II P-Gr. Sg. AII Rh-

Se internează în clinică în S39 cu fătul viu în prezentaţie craniană pentru CUD, având TA=160/90 mmHg, cu incompatibilitate Rh fără izoimunizare.

Evoluţia sarcinii: cerclaj pe 4-IX-1998 când data probabilă a naşterii era pe 30-I-1999 şi tratament cu hipopresol pentru HTA indusă de sarcină.

Analize:

Hb=12 g/dl; Ht=38%; Glicemie=59 mg%; Uree=18 mg%; Creatinina serică=0,6 mg%; TGO=18 UI/l; TGP=15 UI/l; Colesterol=314 mg/dl; Bilirubina totală=0,33 mg/dl; Bilirubuna directă=0,03 mg/dl; PT=11,6"; Activitate protrombinică=115%; INR=0,92; APTT=21,3", SO = 0.75, AO = 3.58.

Urmează tratament cu Scobutil cp II, Hipopresol cp II, Nifedipin cp I.

Se decide operaţie cezariană segmento-transversală pentru suferinţă fetală cronică.

Se extrage făt viu de sex masculin cu G=3700 grame, Apgar=8.

Extracţie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 500 grame, post operator evoluţie favorabilă, cu normalizarea valorilor TA.

Pacienta 5

D.C., 21 ani, necăsătorită, condiţii socio-economice precare.

I G, I P-Gr. Sg. AII Rh+.

Prima internare în clinică în S20 de sarcină pentru incontinenţă cervico-istmică, se practică cerclaj.

Din S33 apar creşteri de TA=140/100 mmHg.

Analize:

Hb=11,6 g/dl; Ht=35%; glicemie=70 mg/dl; Uree=35 mg%; Creatinină serică=0,7 mg%, SO = 0.57, AO = 3.43.

În S39 revine în clinică cu diagnosticul Preeclampsie, I G I P, făt viu, prezentare craniană OISA, CUD.

Valori TA=150/100 mmHg.

Naşterea se delanşează spontan, făt viu, sex masculin, G=2400 grame, Apgar=10, placentă macroscopic normală, 450 grame, postpartum TA scade spontan.

E. Discuţii

Datele obþinute confirmã parþial rezultatele altor studii privind corelarea care existã chiar ºi în intervale relativ scurte ale variaþiei între HTAIS ºi metabolismul lipidic.

Totuºi, investigarea stresului oxidativ în cazul gravidelor cu HTAIS s-a justificat prin încercarea de a stabili o dependenþã între variaþia diferitelor componente ale metabolismului lipidic ºi valorile stresului oxidativ.

Aceastã ipotezã nu a fost confirmatã de studiul de faþã.

Design-ul studiului nu ne-a permis sã determinãm momentul semnificativ în care se înregistreazã descreºterea sau reînceperea creºterii valorilor diferitelor componente ale stresului oxidativ.

Pentru aceasta este necesarã o monitorizare permanentã a gravidelor cu HTAIS.

În cazul în care stresul oxidativ înregistreazã variaþii extrem de mari la HTAIS, utilizarea clinicã a determinãrii acestor parametri este îndoielnicã.

Interpretarea datelor noastre trebuie fãcutã totuºi ºi sub rezerva modului de determinare.

Un alt element care lasã o umbrã de îndoialã l-a reprezentat handicapul imposibilitãþii efectuãrii analizelor imediat dupã recoltare.

Subiectul abordat, stresul oxidativ, considerãm cã meritã a fi studiat cu mai multã atenþie ºi în viitor, câteva aspecte rãmânând încã nelãmurite de nici o comunicare (cel puþin din materialul investigat de noi).

Este stresul un parametru suficient de semnificativ pentru HTAIS sau este doar o reflectare a totalitãþii fenomenelor biochimice ce se desfãºoarã în organism, un indicator al stãrii de “bine”?

Este stresul oxidativ un fenomen patologic “per se” care justificã tratamentele antioxidante?

Este stresul oxidativ un “parametru dinamic” cãruia sensibilitatea tehnicilor de care dispunem ne împiedicã încã sã-i gãsim adevãrata semnificaþie?

La toate aceste întrebãri am încercat sã descoperim un posibil

rãspuns, care ar fi fost posibil dacã am fi gãsit corelarea de la care am plecat.

F. Concluzii

Pentru abordarea corectă a preeclampsiei, clinicienii au încercat o recunoaştere percoce a afecţiunilor şi prevenirea evoluţiei către eclampsie ssau alte complicaţii posibil letale. În lumina cunoştinţelor actuale, noi considerăm că această afecţiuneare ca element central afectarea celulei endoteliale. Interacţiuneala acest nivel a factorilor vasoactivi, declanşarea procesului coagulării şi interferenţa cu tot ceea ce înseamnă teritoriul microcirculaţiei determină afectarea multiplelor organe şi sisteme. Diagnosticul preeclampsiei se arată a fi dificil în prezenţa manifestărilor clinice atipice. De aceea, în absenţa (încă) a unor teste predictive general acceptate, considerăm că markerii biochimici pe care i-am prezentat pot contribui la realizarea unei conduite corecte în această afecţiune.

Studiul clinico-statistic al lotului de 40 gravide cu HTAIS a arãtat:

¬ un raport în favoarea primiparelor 3:1;

¬ 50 % din paciente aveau grup de sânge 0I;

¬ majoritatea pacientelor au nãscut între S38 - S41;

¬ un raport de 3:1 favoarea operaþiei cezariene faþã de naºterea spontanã;

¬ greutatea medie a nou-nãscuþilor 2.600 grame.

Studiul intitulat “Modificãri biochimice în HTA indusã de sarcinã - stres oxidativ” a urmãrit stabilirea unei corelaþii între variaþia diferitelor componente ale metabolismului lipidic ºi valorile stresului oxidativ.

Cele 20 de paciente cu HTAIS au avut SO variabil, PxL variabil, PxL crescu cu ≅ 30% în special la gravidele între 30 - 40 ani.

Utilitatea clinicã a acestor parametri rãmâne îndoielnicã.

BIBLIOGRAFIE1. ANCÃR VIRGILIU, IONESCU CRÂNGU - OBSTETRICÃ,

EDITURA NAÞIONAL, BUCUREªTI, 1997

2. CRIªAN, N. - OBSTETRICA (manual) - Ed. Metropol 1995

3. CUNNINGHAM F.G. - WILLIAMS OBTETRICS - 19-th Edition 1993

4. DASS-S DMAU, C.I., DASH. S - SIGNIFICANCE OF SERUM IRON LEVELS AS A BIOCHEMICAL, MARKER IN P.I.H. - INT.J.OB-GYN - 1994

5. DEKKER, GA e.o. - UNDERLYNG DISORDERS ASSOCIATED WITH SEVERE EARLY-ONSET PREECLAMPSIA-INAM.J.OBSTET-GYNECOL-OCT. 1995

6. VAN DAM - P.A., DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION AND THE HELLP SYNDROM IN SEVERE PREECLAMPSIA - OBSTETR. GYNECOLOG. - 1989

7. VAN DEN ELZEN H.J. - CALCIUM METABOLISM, CALCIUM SUPLEMENTATION AND HYPERTENSIVE DISORDERS OF PREGNANCY - IN EUROPEAN JOURNAL OF OBST. GYNEC. REPROD. BIOLOGY, MARCH 1995

8. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA - AM. J. OB-GYN 48; 117,1976

9. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA AS THE GREAT IMPOSTOR - AM. J. OB. GYN. 164: 1577, 1991

10. GRELLA, P.V. - EARLY MARKERS OF ENDOTHELIAL DAMAGE AND INTRAVASCULAR COAGULATION IN PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION (TIMIªOARA, 1996)

11. LOCKWOOD, C.J., PETERES, J.H., INCREASED PLASMA LEVELS OF EDI CELLULAR FIBRONECTIN PRECEDE THE CLINICAL SINGS OF PREECLAMPSIA AM.J.OB-GYN-162, 358-362, 1990

12. LUCA, V. - DIAGNOSTIC ªI CONDUITÃ ÎN SARCINA CU RISC CRESCUT - ED. MED., BUCUREªTI, 1989

13. MATTEO R., PROVERBIO T., CORDOVA K., PROVERBIO F., MARIN R. - PREECLAMPSIA, LIPID PEROXIDATION, AND CALCIUM ADENOSINE TRIPHOSPHATASE ACTIVITY OF REG BLOOD CELL GHOSTS, AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 178(2):402-8, 1998 FEB.

14. MEGANN, E.J., MARTIN, JN.JR-COLABORATORY DATA

EVALUATION OF HYPERTENSIVE GRAVIAS OBSTET. AND GYNECOLOG. SURVEJ. - FEB. 1995 5D2), 138-UI

15. MAGDY, S.C. E.O. - PREECLAMPSIA AND ANTIOXIDANT NUTRIMENTS IN WOMEN WITH PREECLAMPSIA - AM. J. OBS. GYN.- JULY 1994

16. MANY, A., HIBEL, C.A.; ROBERTS, J.M. - HYPERURICEMIA AND XANTHINE OXIDASE IN PREECLAMPSIA - AM. J. OBTR. GYNECOL. - JAN. 1996

17. MASSE, J., FOREST, J.C., - A PROSPECTIVE STUDY OF SERERAL POTENTIAL BIOLOGIC MARKERS FOR EARLY PREDICTION OF THE DEVELOPMENT OF PREECLAMPSIA - AM. J. OB. GYN. 1993, 24 (4)

18. MAYMON, R., BAHARI, C., MOROZ, C., - PLACENTAL ISOFERRITIN - A NEW SERUM MARKER IN TOXEMIA OF PREGNANCY - AM. J. OB. GYN. - 1989, 160 (3)

19. MELLO G., PARETTIE, MECACCI F. - LONGITUDINAL CHANGES IN MATERNAL BIOCHEMICAL AND HEMATOLOGIC MARKERS FOR THE EARLY DETECTION OF WOMEN AT UIGH RISK OF PREGNANCY GYNEC., ENDOCRINOLOGY, BARCELONA 1996

20. MOLNAR M.E.O. - PROLONGED BLOCKADE OF NITRICOXID SYNTHESIS IN GRAVID RATS PRODUCES SUSTAINED HYPERTENSION, PROTEINURIA, TROMBOCYTOPENIA AND INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION IN AMJ. OB - GYN. MAY 1994

21. OLINESCU R. - INFOMEDICA, 11/1997

22. PRITCHARD J.A. - INTRAVASCULAR HEMOLYSIS, THROMBO-CYTOPENIA AND OTHER HEMATOLOGIC ABNORMALITIES ASSOCIATED WITH SEVER TOXEMIA OF PREGNANCY - N. ENGL. J. MED., 250:89, 1954

23. RAMAN L., PAWASHE A.B. - HYPERFERRITINEMIA IN PREG-NANCY - INDUCED HYPERTENSION AND ECLAMPSIA - JOURNAL OF POST GRADUATE MEDICINE (INDIA) APR. JUN. - 1982, 38(2), P. 65-7

24. ROBERTS J.H. - CLINICAL AND BIOCHIMICAL EVIDENCE OF ENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN THE PREGNANCY SYNDROME PREECLAMPSIA - AM. J. HYPERTENS. - 4:700-8, 1991

25. SALEH A.A. - BOTTOMS, SIF - HAEMOSTASIS AND DIAGNOSIS OF PREECLAMPSIA - TROMBOSIS RESEARCH (USA) - JULY 1994, 75(2) P 163-7

26. SELIGMAN S.P. - e.o. - THE ROLE OF NITRIC OXIDE IN THE

PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA - AM. J. OB. GYN. JAN. 1994

27. SCHNEIDER ARTHUR S., M.D. SZANTO PHILIP A. - PATHOLOGY, 1992, HARWAL PUBLISHING

28. VIDAEFF A.C., BARSS U.A. - HEPATIC INVOLVMENT IN PREECLAMPSIA. 29-th INTERNATIONAL CONGRESS ON PATHOPHYSIOLOGY OF PREGNANCY - TIMIªOARA, MAY 1996

29. VÎRTEJ P., ANCA AL. - THE PLACE OF CALCIURIA-CREATINURIA RATIO THE EARLY DIAGNOSIS OF PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION IN THE PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA, TIMIªIARA, 1996

30. VÎRTEJ P., ANCA AL., VASILIUC C. - THE LIPIDIC HYPOTHESIS IN THE PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION PRELIMINARY RESULTS, TIMIªOARA, 1996

31. VÎRTEJ P. (sub redacþia) - OBSTETRICA FIZIOLOGICÃ - ED. ALL BUCUREªTI, 1996

32. VOICULESCU CONSTANTIN, TRÃILÃ CONSTANTIN, BÃDULESCU FLORINEL - IMUNOLOGIA SARCINII NORMALE ªI PATOLOGICE - ED. ACADEMIEI ROMÂNE, BUCUREªTI, 1993

33. WALSH SW. - PREECLAMPSIA: AN IMBALANCE IN PLACENTAL PROSTACYCLIN AND THROMBOXANE PRODUCTION. AM. J. O. G. 1985, 152:335

34. WALSH SW. - THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND ANTIOXIDANTS IN PREECLAMPSIA - CONTEMPORARY OG 1997 42-5

35. WEINSTEIN L. - SINDROME OF HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYMES AND LOW PLATELET COUNT - AM. J. OB. GYN. 1982

36. YAO Z. W. - MEASUREMENT OF PLASMA FIBRONECTIN CONCENTRATION IN NORMAL PREGNANCY AND P.I.H. CLINICAL SIGNIFICANCE - IN CHINA REVUE OF. OBST. - GYN., OCT. 1994

37. ZHANG SH. - PLASMA ENDOTHELIN IN PATIENTS WITH P.I.H. AND ITS CORELATION WITH ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE IN CHINESE REVUE OF GYNECOLOGY, NOV. 1994