5,8,11,14-eicosatetranoico (deriva dall’acido linolenico) · membrane cellulari esterificato come...
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Allo stato libero, l'acido arachìdonìco è presente in tutti i tessuti in concentrazioni
minime (10-6M), mentre è contenuto in quantità più elevate nei fosfolipidi delle
membrane cellulari esterificato come avviene per la maggior parte degli acidi insaturi,
con l'atomo di carbonio in posizione 2 del glicerolo.
Per poter essere reso utilizzabile a partire dal pool di rnembrana, è necessario
l'intervento della Fosfolipasi A2, un enzima presente nelle membrane, che idrolizza il
legame estereo tra acido grasso e glicerolo.
.
Fonti diAA
5,8,11,14-eicosatetranoico
(Deriva dall’acido linolenico)
Un'altra fonte dì AA è la sintesi a partire da acido linoleico: questa rnolecola essenziale é
introdotta nel nostro organismo con la dieta in una quantità di circa 10g/die, di cui solo
una piccola parte é trasformata in arachidonico nel fegato. Il processo di trasformazione
consiste nell'inserimento di 2 ulteriori doppi legami e nell'allungamento della catena
carboniosa (da18 a 20 atomi di carbonio) dell' AA attivato (esterificato con HSCoA): in
primo luogo, una desaturasi forma un doppio legame in posizione 6 grazie all'intervento
di NADH e O2, successivamente un'elongasi aggiunge 2C all'estremità legata a CoA e
un'altra desaturasi introduce il secondo doppio legame in posizione 5.
Sistema fosfolipasi C, PIP2 DAG + IP3
DAG: protein kinasi C mitosi crescita
IP3: rilascio Ca++ da vescicole
Li+ (farmaco per depressione nervosa)
Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri
Fosfolipasi A2 acido arachidonico (20C, 4 doppi legami)
• Mediatore dell’infiammazione
• Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni)
5,8,11,14-eicosatetranoico
(Deriva dall’acido linolenico)
Dopo il rilascio, l'AA può andare incontro a due vie metaboliche: la via della
Ciclossigenasi (Cox), che porta alla sintesi delle prostaglandine, e quella della
Lipossigenasi (Lox), per la produzione dei leucotrieni, una famiglia di composti
anch'essi implicati in fenomeni infiammatori
• Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C
• Derivano da 2 ac. grassi essenziali:
- ac. linoleico (18:2cΔ9,12)
-ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15)
o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili
comunque da ac. linoleico e linolenico):
-ac. arachidonico (eicosatetraenoico; 20:4cΔ5,8,11,14)
- ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)
EICOSANOIDI
•PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1
eterociclico a 5 atomi
•PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano
•TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi
• LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico
Classificazione degli eicosanoidi
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
ACIDO ARACHIDONICO
LEUCOTRIENI
FOSFOLIPASI A2
CICLOOSSIGENASI
COX-1 e COX-2
PGH2
PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI
LIPOOSSIGENASI
ISOMERASI PGI
sintetasi
TXs
sintetasi
PGG2
COOH
CH3
1
5
4
3 2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
13
14
15
16
17
18
19
20
Catena a (7 atomi di C)
Catena (8 atomi di C)
Ac. Prostanoico
Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico
La catena in 1 è in a (sotto il piano dell’anello)
La catena in 2 è in b (sopra il piano dell’anello)
PROSTAGLANDINE
Nomenclatura
Es: PGF2α
• PG = prostaglandina
• La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di
sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per
ciascuna classe di eicosanoide
• Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami
• La lettera greca indica la presenza di un gruppo –OH
sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a
quello sul C11 (sul ciclopentano)
Prostaglandine
Sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo umano, dotate di molteplici
azioni biologiche, soprattutto di mediazione locale della risposta delle cellule a
differenti stimoli. Sono noti svariati gruppi di prostaglandine, indicate dalla sigla
PG seguita da lettere che vanno dalla A alla I (PGA, PGD, PGE ecc.). Fra i
principali eventi fisiologici influenzati dalle prostaglandine vanno annoverati:
l’aggregazione piastrinica; il mantenimento del bilancio elettrolitico; effetti
protettivi nei riguardi delle mucose, in particolare quelle gastriche. Molto
importante è l’azione delle prostaglandine sul meccanismo dell’infiammazione.
Le prostaglandine infatti determinano l’ampiezza e la durata della reazione
infiammatoria con la loro azione di regolazione locale dell’irrorazione
sanguigna, di controllo della permeabilità vasale (da cui dipende la formazione
di essudati) e di regolazione della chemiotassi macrofagica e leucocitaria.
L’interferenza con il metabolismo delle prostaglandine è il principale
meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori (acido acetilsalicilico ecc.).
Prostaglandine
Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX)
• COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone)
• COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen)
Agiscono come ormoni (via proteina G)
• Inattivate nei polmoni
• Precursori dei trombossani (coagulazione)
• Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo
• Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)
Trombossani
Sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, che derivano dall’acido
arachidonico; hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l’aggregazione delle
piastrine, facilitano il broncospasmo
Leucotrieni
Mediatori dell’asma, prodotti dai mastociti e dai basofili a partire dall’acido
arachidonico. I leucotrieni C4, D4 ed E4 sono i responsabili della fase
ritardata della reazione asmatica. Agiscono come potenti broncocostrittori,
aumentano la permeabilità vascolare, e richiamano eosinofili e neutrofili,
realizzando così il quadro infiammatorio alla base dell’asma. .
Leucotrieni
Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX)
• Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi ( trombossano), immunologici e coagulativi
• 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE)
• Leucotrieni (LTA4)
> T1/2=4h
> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare
• Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali
(paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate
vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono
rapidamente metabolizzati.
• Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono
in grado di attraversare le membrane plasmatiche.
Fuoriescono dalle cellule che li producono mediante sistemi di
trasporto transmembrana.
Rilascio degli eicosanoidi
CH3
OH
13
14
15
COOH
HO
O
Metabolismo delle prostaglandine
PGE2
•Rapida ossidazione del 15a-OH;
•Riduzione del doppio legame 13-14;
•Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20)
Metabolizzazione molto rapida
La specificità tissutale dell’ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti
”idonei” posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione
cellulare è da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo
che ogni tipo di cellula reagisca in maniera diversa all’aumento di concentrazione di
“secondo messaggero”. L’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) è considerato il
“secondo mesaggero” per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno
anche per il guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). In alcuni tessuti l’AMP ad il GMP
ciclici sono dei mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente
agiscono in modo opposto
PGE2 cAMP
PGF2a cGMP
Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l’inositolo trifosfato (IP3)
Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di
prostanoidi.
• Le piastrine producono quasi esclusivamente
trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione)
• Le cellule endoteliali principalmente prostacicline
(vasodilatazione, previene l’aggregazione piastrinica)
• Il rene produce principalmente PGE2, PGF2α,
PGD2, PGI2 e TXA2
Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell’
uomo:
•Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie
•Coagulazione del sangue
•Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi
(vaso-costrizione o -dilatazione)
•Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale
•Secrezione del succo gastrico
•Funzioni riproduttive
•Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio
•Regolazione del ciclo sonno-veglia.
Processi in cui sono coinvolti
Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali
Effetti Biologici
Sistema cardiocircolatorio
PGF2a vaso costrittore
PGE2 vaso dilatatore
Tratto gastrointestinale
PGE2, PGF2a azione protettrice mucosa intestinale
Diminuzione PG ULCERA
Effetti Biologici
UTERO: PGE2, PGF2a contrazione
CORPO LUTEO: PGF2a inibiz. Progesterone
PGE2 aumento progesterone
Una variazione di sintesi PGE2 PGF2a può provocare interruzione di
gravidanza.
BRONCHI: PGF2a aumento del tono
PGE2 diminuzione del tono