ГУ «РНПЦ «Мать и дитя»

Современный подход к ведению беременности при

наследственных тромбофилиях

Курлович Иван Васильевич

Наследственная тромбофилия

Понятие «наследственная тромбофилия» объединяет нарушения в системе гемостаза, связанные либо с непосредственным дефектом факторов антикоагулянтной или фибринолитической систем, либо с опосредованным вторичным нарушением функции системы гемостаза вследствие иных генетических поломок, в том числе и коагуляционных факторов

Классификация мутация фактора V Leiden

мутация протромбина G20210A

наследственный дефицит протеина С

наследственный дефицит протеина S

наследственный дефицит антитромбина III

наследственный дефицит тканевого активатора плазминогена

полиморфизм 455 G/A в гене фибриногена

гипергомоцистеинемия (полиморфизм С 677 Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), мутация гена цистатионин-β-синтазы) и др.

Вид тромбофилии Механизм действия

F V Leiden G1691A, гетерозиготн. Нарушение инактивации F Va, F VIIIa

Мутация Протромбина G2010AУвеличение генерации протромбина

и образование тромбина

Гипергомоцистеинемия+MTHFR C677T гомозиготн.

Эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция

Дефицит протеина С

Нарушение инактивации F Va, F VIIIa

Дефицит протеина S Нарушение инактивации F Va, F VIIIa

Дефицит АТ III Нарушение инактивации тромбина, F IXa, F Xa

Дефицит плазминогена

Не позволяет плазминогену превратиться в плазмин

5

Осложнения при тромбофилиях

у беременных

• Тромбоз глубоких вен

• Тромбоэмболия лёгочной артерии

• Хроническая фетоплацентарная

недостаточность

• Синдром задержки развития плода

• Антенатальная гибель плода

• Кровотечения в последовом и

послеродовом периодах

Показания к обследованию на тромбофилии

Обследование на тромбофилии выполняют беременным при наличии:1. Отклонений от нормы показателей коагулограммы;2. Патологии, указывающей на нарушение гемостаза: меноррагии до беременности;эпизоды кровотечения из носа, десен; склонность к образованию кровоподтеков; заболеваниякроветворных органов и печени; патология свертывающей системы крови у родственников;3. Следующей акушерской и гинекологической патологии: ранний гестоз средней и тяжелойстепени; поздний гестоз; ОЖГБ или подозрение на него; HELLP-синдром или подозрение нанего; привычное невынашивание; длительное бесплодие в анамнезе; неразвивающаясябеременность или антенатальная гибель плода в прошлом или настоящем; длительная угрозаневынашивания при настоящей беременности (особенно в случае длительного токолиза); ЗВУРплода; предлежание или прежде-временная отслойка нормально расположенной плаценты;пузырный занос;4. Следующей экстрагенитальной патологии: артериальная гипертензия; ВБ; ВПС изаболевания сердечно-сосудистой системы; заболевания крови, АФЛС; эпизоды тромбозов илитромбоэмболий в анамнезе и при настоящей беременности; тромбоцитопения или тромбоцитоз;ожирение II—III степени; экстрагенитальный рак; появление признаков системноговоспалительного ответа при наличии 3 и более очагов инфекции; респираторный дистресс-синдром;5. Других состояний: многоплодная беременность; индуцированная беременность (включаяЭКО); паритет 5 и более беременностей и 3 и более родов в анамнезе; медикаментознаятерапия глюкокортикоидами при беременности; профилактическая антикоагулянтная ипротивотромботическая терапия.

Мутация фактора V Leiden

Является наиболее частой причиной высокого генетически обусловленного риска тромбоза

Есть у 20 – 50% больных с рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями

Частота встречаемости мутации в европейской популяции составляет 3 – 20%

При сочетании с беременностью или приемом ОК риск возрастает в 15 раз

При сочетании мутации ф V Leiden и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10 – 20 раз

Принципы терапии: НМГ

Мутация протромбина G20210A

Риск развития тромбоэмболии при наличии этой мутации возрастает в 3раза

Мутация в гене протромбина встречается примерно у 2 – 5% здорового населения

У женщин с тромбоэмболическими осложнениями она обнаружена в 16,9%

Частота комбинации дефектов ф V Leidenи мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3%

Принципы терапии: НМГ

9

Наследственный дефицит протеина С

Наследуется аутосомно-доминантно и встречается у 10% больных

с ТЭЛА и тромбозами глубоких вен

Частота дефекта в популяции составляет 1 : 3000

Дефицит ПС у этих пациентов проявляется в молодом возрасте (20 – 30 лет) рецидивирующими тромбозами глубоких вен, поверхностными тромбофлебитами и ТЭЛА

У гомозиготных носителей наследственный дефицит ПС проявляется неонатальной фулминантной пурпурой. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином и чаще всего фатальноПринципы терапии: СЗП

N протеина С : 69,1-134,1%

10

Наследственный дефицит

протеина S

Наследуется аутосомно-доминантно.

Если уровень ПС при беременности не изменяется, то уровень ПS снижается:

- в I триместре на 25%, - во II – 60%, - в III на 83 – 100%.

Следовательно обследование на уровень ПS нужно проводить в I триместре беременности.

Принципы терапии: СЗП

N протеина S: 63-135%

11

Наследственный дефицит антитромбина III

Он встречается в популяции с частотой 1 : 2000 –

5000 и наследуется аутосомно-доминантно.

Встречаются два типа дефицита АТ III:

1) результат делеции гена АТ с образованием

нестабильной формы протеина АТ

2) нормальный уровень АТ со сниженной

функциональной активностью

Принципы терапии: СЗП или концентрат АТ III

N АТ III: 80-120%

12

Синдром «липких» тромбоцитов

- характеризуется ростом

реактивности тромбоцитов к коллагену,

тромбину;

- характерны артериальные и венозные

тромбозы, стенокардия, ОИМ, инсульты,

тромбоз сосудов сетчатки и др;

- определяется повышение агрегации

под действием АДФ и (или) адреналина.

- Дезагреганты

13

Гипергомоцистеинемия

При беременности отмечается достоверное

снижение концентрации гомоцистеина.

Гипергомоцистеинемия может развиваться

вследствие наличия генетических факторов

(полиморфизм С 677 Т в гене

метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

и др., мутация гена цистатионин-β-синтазы), а

также может быть приобретенной.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме

5 – 15 мкмоль/л (при беременности 5 – 10

мкмоль/л).

14

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия является значительным

независимым фактором риска возникновения

тромбоза и встречается значительно чаще,

чем риск развития тромбоза, обусловленный

генетическим дефицитом АТ, ПС, ПS.

Назначение фолиевой кислоты является

единственно доказанным методом снижения

концентрации гомоцистеина в качестве

профилактики акушерских осложнений

( фолиевая кислота – 1 мг/сут, вит. В 6 – 100

мг/сут.).

Частота диагностики тромбофилий у беременных с ТЭО

Тромбофилии %

Мутация гена фактора V (Leiden), гетерозиготн.

15,6

Мутация гена протромбина, гетерозиготн.

6,7

Гипергомоцистеинемия 13,3

Дефицит протеинов S и С 24,4

Дефицит антитромбина III 17,8

Дефицит плазминогена 2,2

Антифосфолипидный синдром 8,9

Не выявлены 35,5

Антикоагулянтная терапия

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) вводят

подкожно болюсно 1-2 раза в сутки (один изследующих препаратов): дальтепарин по 120МЕ/кг; эноксапарин по 100 МЕ/кг.Продолжительность введения: не менее 10дней, могут использоваться в течение всейбеременности и в послеродовом периоде.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянты непрямого действияВ I триместре беременности антикоагулянты

непрямого действия абсолютнопротивопоказаны, так как способны вызыватьточечные хондродисплазии, гипоплазию хрящейноса и нарушение структуры костей. В поздниесроки беременности их прием сопровождаетсявысоким риском внутричерепного кровоизлиянияу плода. Во II и в начале III триместрабеременности назначение препаратовдопускается при ТЭЛА, а также протезированныхклапанах сердца.

.

Основные критерии контроля антикоагулянтной терапии

ПрепаратКритерии контроля гемостазиограммы

исследуемый показатель необходимое значение

НФГ (гепарин) АЧТВ В 1,5—2 раза выше нормы

НМГ (фрагмин,

фраксипарин, клексан)

D-димеры Не выше 0,5 мкг/мл

ПДФ Не выше 5,0 мкг/мл

Непрямые

антикоагулянты

(варфарин)

МНО От 2 до 3

НФГ, НМГ,

непрямые

антикоагулянты

Фибриноген, число Tr, Er, Ht,

антитромбин III,

печеночные трансами-назы,

протеины крови

В пределах

нормальных

физиологических величин

СЗП

СЗП содержит все плазматические факторысвертывания крови, а такжефизиологические антикоагулянты(антитромбин III, протеины С и S) икомпоненты фибринолиза (плазминоген),потребленные в процессетромбообразования. Применение гепаринапри гиперкоагуляции без одновременноговведения свежезамороженной плазмынеэффективно, т.к. при дефицитеантитромбина III он не способенвоздействовать на факторыпрокоагулянтного звена гемостаза.

В каждом случае вопрос должен быть решен индивидуально

Оперативное родоразрешение усугубляет патологию гемостаза, поэтому предпочтительно ведение родов через естественные родовые пути

Введение НМГ следует прекратить за 8-12 ч до ожидаемых родов и возобновить через 6 ч после них

РОДОРАЗРЕШЕНИЕ

23