170

Efecto de dos combinaciones antihipertensivassobre la presin arterial, albuminuria y controlglucmico en pacientes con nefropatadiabtica tipo 2: un estudio aleatorizadoI. Goicolea*, R. Fernndez Gonzlez**, J. Pinis*, J. Garrido**, J. M. Martnez*, S. Armenteros** yE. Moreno Carretero**Servicio de Endocrinologa. Hospital de Cruces. Bilbao*. Departamento Mdico, Laboratorios Knoll. Madrid**.

Recibido: 5-IV-2001.En versin definitiva: 22-XI-2001.Aceptado: 26-XI-2001.

Correspondencia: Dr. I. GoicoleaServicio de EndocrinologaHospital de Cruces48903 Baracaldo - Vizcaya

RESUMEN

Los pacientes diabticos tipo 2 con albuminuria presentan un elevado ries-go de complicaciones cardiovasculares; el intenso tratamiento antihipertensi-vo que precisan implica con frecuencia el uso de combinaciones. El objetivodel presente estudio fue comparar el efecto de dos diferentes combinaciones,basadas en el bloqueo del sistema renina-angiotensina, sobre la PA, albumi-nuria y control glucmico. El diseo fue prospectivo, aleatorizado, de ramasparalelas, controlado y llevado a cabo en un nico Servicio de Endocrinolo-ga, en Espaa. Se incluyeron 77 diabticos tipo 2 con albuminuria estableentre 30 y 1.000 mg/da. Tras un perodo de pre-inclusin de dos semanas,las pacientes fueron aleatorizados a verapamil SR/trandolapril 180/2 (VT) o lo-sartan/hidroclorotiazida (LH) 20/12,5 mg/da. La duracin del tratamiento fueun ao. Los parmetros evaluados fueron los cambios en la presin arterial,excrecin urinaria de albmina (24 horas), hemoglobina glicosilada y ureaplasmtica. La PA global descendi significativamente de 161,6 18,7 / 83,6 10,2 mmHg a 137,2 15,7 / 70,9 8,3 mmHg (p < 0,0005). Por trata-mientos, los valores fueron: Para VT, 164,3 18,5 / 87,2 10,7 mmHg ini-cial y 135,0 15,1 / 71,3 8,4 mmHg final. Para LH, 158,8 17,4 / 80,18,4 mmHg inicial y 139,3 16,1 / 70,5 8,2 mm Hg final. La albuminuriase redujo significativamente de 308,2 544,7 mg/da a 198,0 285,3 mg/da;en ambos parmetros sin diferencias significativas entre tratamientos. La he-moglobina glicosilada descendi de 7,59 1,30% a 7,14 1,20% en el grupoVT y de 7,96 1,29% a 7,84 1,62% en el grupo LH (ANOVA, p = 0,022).Los cambios ajustados por los valores basales alcanzaron diferencias casi sig-nificativas entre tratamientos (p = 0,092). La urea plasmtica pas de 39,8 12,7 mg/dL a 40,5 11,1 mg/dL en el grupo TV y de 43,4 12,0 mg/dL a52,4 19,4 mg/dL en el grupo LH (ANOVA, p = 0,028). En conclusin, en

NEFROLOGA. Vol. XXII. Nmero 2. 2002

COMBINACIONES ANTIHIPERTENSIVAS Y NEFROPATA DIABTICA

171

INTRODUCCIN

La diabetes es un conocido factor de riesgo in-dependiente para cardiopata isqumica y repre-senta la causa ms importante de insuficiencia

renal terminal que requiere dilisis en EstadosUnidos (34% de los casos) y Europa (17%)1. Lamicroalbuminuria es un fuerte predictor demorbi-mortalidad en pacientes con diabetes tipo22, 3, condicionando la progresin hacia enferme-

pacientes diabticos tipo 2 con albuminuria estable, ambos tratamientos re-ducen la presin arterial y la albuminuria de forma similar. La combinacinverapamil/trandolapril contribuye mejor al control metablico hidrocarbonadoque losartan/hidroclorotiazida.

Palabras clave: Tratamiento antihipertensivo. Diabetes tipo 2. Albuminu-ria.

EFFECT OF TWO DIFFERENT ANTIHYPERTENSIVE DRUG COMBINATIONSOVER BLODD PRESSURE, ALBUMINURIA AND GLYCEMIC CONTROL IN

PATIENTS WITH DIABETIC NEPHROPATHY TYPE II

SUMMARY

Type II diabetic patients with albuminury are at high risk for cardiovascularcomplications; the intense antihypertensive treatment required often involvesusing drug combinations. The aim of the present study was to compare the ef-fect of two different, renin-angiotensin blocking combinations, over Blood Pres-sure (BP), albuminury and glycemic control. Its design was prospective, rando-mised, controlled, of parallel branches, and performed in one EndocrinologyDepartment, in Spain. 77 type-II diabetic patiens, with stable albuminury (30 -1,000 mg/day) were included. After a pre-inclusion time of 2 weeks, patientswere randomised to verapamil SR/trandolapril 180/2 (VT) or losartan/hydroclo-rotiazide (LH) 20/12.5 mg/day. Duration of treatment was 1 year. The evalua-ted parameters were changes in blood pressure, urinary albumin excretion for24 hours, glicated hemoglobin and plasmatic urea. Overall BP significantly de-creased from 161.6 18.7 / 83.6 10.2 mmHg to 137.2 15.7 / 70.9 8,3mmHg (p < 0.0005). Values, by treatment, were: For VT, 164,3 18.5 / 87.2 10.7 mmHg at baseline and 135.0 15.1 / 71.3 8,4 mmHg at conclusion.For LH, 158.8 17.4 / 80.1 8.4 mmHg at baseline and 139.3 16.1 / 70.5 8.2 mmHg at conclusion. Albuminury significantly decreased from 308.2 544.7 mg/day to 198.0 285.3 mg/day. Both parameters showed no significantdifference between treatments. Glicated hemoglobin decreased from 7.59 1.3% to 7.14 1.2% in the VT group, and from 7.96 1.29% to 7.84 1,62%in the LH group (ANOVA, p = 0.022). Changes adjusted fro baseline values sho-wed a trend to the difference between both treatments (p = 0.092). Plasmaticurea increased from 39.8 12.7 to 40,5 11,1 mg/dL in the TV group andfrom 43.4 12,0 mg/dL to 52.4 19.4 mg/dL in the LH group (ANOVA, p =0.028). In conclusion, both treatments reduce blood pressure and albuminuryin a similar way in type II diabetic patients. The verapamil/trandolapril combi-nation contributes to a better hydrocarbon metabolism than losartan/hydroclo-rotiazide.

Key words: Antihypertensive treatment. Diabetes type 2. Albuminuria.

dad renal terminal. El grado de hiperglucemia ylos trastornos metablicos asociados, la presenciade hipertensin y la duracin de la diabetes sonfactores de riesgo para la frecuencia, severidad yprogresin de la nefropata diabtica4. La hiper-glucemia crnica exacerba la enfermedad vascu-lar asociada a la diabetes5 y acelera la formacinde productos avanzados de la glicosilacin no en-zimtica6. En un estudio poblacional en diabti-cos ancianos, la hemoglobina glicosilada (HbA1c)fue el factor de riesgo ms importante asociadoa cardiopata isqumica y mortalidad7. Est de-mostrado que el buen control metablico se aso-cia a disminucin de la albuminuria, al menos alinicio de la enfermedad8. El control de presinarterial es un factor muy importante para frenarla progresin de la nefropata diabtica, tanto enla diabetes tipo 1 como en la 29, 10. Los inhibi-dores de la enzima conversora de la angiotensi-na (IECA) parecen superiores a la mayora de losfrmacos antihipertensivos para enlentecer y pre-venir la progresin de la nefropata diabtica. Endos recientes meta-anlisis, los efectos beneficio-sos a largo plazo de los antihipertensivos sobrela proteinuria fueron proporcionales a la reduc-cin de presin arterial (PA) y los IECA y posi-blemente los antagonistas del calcio no dihidro-piridnicos (AC No-DHP) mostraron efectosbeneficiosos adicionales ms all de lo atribuibleal descenso de la PA11, 12. Diferentes estudios conAC no-DHP en nefropata diabtica han demos-trado que su efecto sobre la tasa de empeora-miento de al funcin renal es comparable al delos IECA13, 14. Recientemente, los antagonistas delos receptores de la angiotensina II (ARA) han de-mostrado tener efecto antiproteinrico en pa-cientes hipertensos o diabticos15, 16.

El control adecuado de la PA, la albuminuria ylos parmetros metablicos pueden modificar fa-vorablemente la evolucin de la nefropata dia-btica. Apenas hay estudios sobre el impacto delcontrol metablico sobre la prevencin primariao secundaria de la nefropata diabtica en dia-betes tipo 2. Los IECA son probablemente los fr-macos de eleccin para la monoterapia inicial enlos pacientes con proteinuria17. Por otro lado, enpacientes hipertensos, los ARA reducen la protei-nuria y mantienen el filtrado glomerular de formasimilar a la de los IECA18. Sin embargo, para lo-grar un adecuado control tensional, con frecuen-cia es necesario utilizar varios antihipertensi-vos19. La adicin de un diurtico o un ACno-DHP parece ser la eleccin ms adecuada20.El propsito del presente estudio fue comparardos de las asociaciones antihipertensivas ms fre-

cuentemente utilizadas en diabticos tipo 2 hi-pertensos con dao renal establecido. Cuando sedise el estudio, la eficacia y seguridad de laasociacin ARA con diurtico a dosis bajas ha-ban sido escasamente estudiadas en pacientescon nefropata diabtica. Por tanto, hemos lleva-do a cabo un estudio cuyo objetivo es compararla asociacin Verapamilo SR 180 mg + Trandola-pril 2 mg con Losartan 50 mg + hidroclorotiazi-da 12,5 mg en pacientes con diabetes tipo 2 yalbuminuria.

MATERIALES Y MTODOS

Se trata de un estudio prospectivo, monocntri-co, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos yde etiqueta abierta, de un ao de duracin, desa-rrollado en pacientes con diabetes mellitus tipo2(DM), hipertensos o no hipertensos y con albumi-nuria entre 30 y 1.000 mg/24 h, para comparar lacombinacin Verapamil/trandolapril 180/2 mg,Tarka, (VT) con la combinacin Losartan/hidroclo-rotiazida 50/12,5 mg (LH) en cuanto a la capaci-dad para reducir la excrecin urinaria de albmi-na (EUA) de 24 h despus de un ao de tratamiento.Secundariamente, se han comparado los efectos deambas combinaciones sobre la tensin arterial y elporcentaje de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con eda-des comprendidas entre 40 y 75 aos, con DM yque presentasen una EUA entre 30 y 1.000 mg/daen dos medidas independientes antes del inicio delestudio. Todos los pacientes dieron previamente suconsentimiento informado.

Los criterios de exclusin fueron: comienzo de laDM antes de los 40 aos o insulinizacin en unlapso menor de un ao desde el diagnstico; pa-cientes con insuficiencia renal avanzada (creatininasrica > 3 mg/dL) o enfermedad renal de causa nodiabtica; IMC < 40 kg/m2; angina inestable, IAM,ACVA o TIA en los 3 ltimos meses, intolerancia alos IECAs o a los ARA, y trastornos psiquitricos se-veros o neoplasias.

Diseo del estudio

Se realizaron 2 visitas en los 15 das previos ala aleatorizacin que tenan por objeto preselec-cionar los pacientes y comprobar en dos ocasionesque las cifras de albuminuria estaban dentro delrango 30 - 1.000 mg/24 horas e iniciar un perio-do de lavado de para frmacos antihipertensivos.

I. GOICOLEA y cols.

172

En la visita 0, basal, los pacientes asignados alea-toriamente a una de las dos ramas del estudio, VTo LH. A todos los pacientes se les instruy en elseguimiento de una dieta pobre en sodio e hidra-tos de carbono.

Durante los 12 meses de tratamiento activo delestudio se realizaron 6 visitas. Las 3 primeras se efec-tuaron a los 2, 3 y 4 meses de la asignacin del tra-tamiento. En aquellos pacientes que en la visita 1no alcanzaron los criterios de control de presin ar-terial establecidos en el protocolo (PAS < 135 y PAD< 85 mmHg), se intensific el tratamiento antihi-pertensivo, primero doblando la posologa (visita 1)y en caso necesario aadiendo en visitas posterio-res doxazosina entre 1 y 16 mg/da (visitas 2 y 3).Las visitas 4, 5 y 6 se realizaron a los 6, 8 y 12meses. En las visitas 3, 4, 5 y 6 se obtuvieron mues-tras de orina de 24 horas para la determinacin dela EUA, y en las visitas 4, 5 y 6 muestras de sangrepara al determinacin de hemoglobina glicosilada(Hb1Ac), perfil lipdico y dems parmetros bioqu-micos.

Anlisis estadstico

Los resultados se presentan como media des-viacin estndar, salvo en los casos especificados.Los objetivos del estudio fueron analizados en lamuestra por intencin de tratamiento, definidacomo todos aquellos pacientes aleatorizados en losque al menos se dispona de un media de efica-cia durante el seguimiento. Las caractersticas ba-sales de ambos grupos de tratamiento se compa-raron por medio de la prueba t de Student, chicuadrado o prueba exacta de Fisher, segn co-rrespondiese.

La distribucin de los valores de albuminuria pre-sent asimetra positiva, por lo que antes de anali-zar su evolucin se realiz su transformacin loga-rtmica. Para el anlisis se utiliz el ANOVA demedidas repetidas. Para las comparaciones mltiplesse utiliz el ajuste de Bonferroni. Se realizaron an-lisis no paramtricos utilizando las pruebas de Wil-coxon y Mann-Whitney para los anlisis longitudi-nal y transversal, respectivamente. Las determina-ciones iniciales y finales de albuminuria se clasifi-caron como no-albuminuria (< 30 mg/da), microal-buminuria (30 - 300 mg/da), macroalbuminuria (>300 mg/da), examinando los cambios producidos alo largo del estudio por medio de la prueba de Mc-Nemar (para la comparacin entre pares de catego-ras).

La evolucin de la PAS/PAD y HbA1c fueron ana-

lizadas por medio de un ANOVA de medidas repe-tidas. Basndose en las cifras de presin arterial ini-ciales y finales, los controlados (PAS 135 o PAD 85 mmHg), examinando los cambios producidosa lo largo del estudio por medio de la prueba deMcNemar.

Para los parmetros de albuminuria, PAS, PADy HbA1c se calcularon los decrementos a lo largodel estudio ajustados por los valores basales pormedio del anlisis de covarianza (ANCOVA). Entodos los casos se utilizaron contrastes bilatera-les, considerando significativos valores de p