6.supp2005 gep photobio cell cellu… · tnf-α induite par les uvb et totalement celle de vegf,...

Rev Med Liege 2005; 60 : Supp. I : 34-41

Les altérations tissulaires, séquelles d’exposi-tions aiguës et chroniques aux rayonnementsultraviolets (UV) du Soleil ou de sources artifi-cielles de lumière, résultent d’une vaste gammede réponses photobiologiques touchant diverseslignées cellulaires de la peau et de l’œil. La peauest un organe complexe associant plusieursstructures tissulaires très hétérogènes de natureépithéliale, conjonctive, musculaire, vasculaireet nerveuse.

Les réactions photochimiques sont le premierévénement de toute réaction photobiologique.Elles produisent des modifications de la struc-ture moléculaire des chromophores eux-mêmesou d’autres molécules ayant accepté l’énergielibérée par des chromophores. En conséquence,les activités métaboliques cellulaires peuventêtre altérées soit directement par les produitsphotochimiques, soit indirectement par l’induc-tion de processus enzymatiques et de réparationou par la stimulation de l’expression de gènes.Les modifications sont en général spécifiquespour la longueur d’onde des rayons absorbés.

EPIDERME

L’épiderme constitue la couche la plus super-ficielle de la peau et la recouvre intégralement.C’est un épithélium malpighien stratifié et kéra-tinisant. Il est composé de plusieurs types cellu-laires dont les principaux sont les kératinocytes,les mélanocytes et les cellules de Langerhans.

A) KÉRATINOCYTE

Activation kératinocytaire

Les kératinocytes représentent 95% des cel-lules de l’épiderme. Sous l’action aiguë des UV,les kératinocytes réagissent et présentent desmodifications du réseau complexe de signaux detransduction, menant à une activation temporaire

de facteurs de transcription et à la synthèse denouvelles protéines. Un phénomène d’activationkératinocytaire survient ainsi lors de l’irradiationpar les UVA et les UVB (Tableau I). Un des effetsest de protéger la cellule. Cependant, beaucoupd’autres manifestations biologiques n’ont pas lamême finalité et entraînent elles-mêmes desdégâts secondaires. C’est, en fait, l’ensemble del’axe fonctionnel neuro-immuno-cutané et, enparticulier, le système neuro-immuno-kératinocy-taire qui est affecté d’une manière plus ou moinssévère et plus ou moins spécifique selon la natureet l’intensité de l’irradiation UV (1-3).

Les prostaglandines (PG), en particulier laPGE2, sont des métabolites de l’acide arachido-nique et des médiateurs de l’inflammation libé-rés sous l’influence des UV. Ceux-ci de types Aet B activent la phospholipase A2, induisant lalibération d’acide arachidonique et la productionsubséquente de PGE2. De plus, les UVB aug-mentent l’expression de la cyclo-oxygénaseCOX-2 participant à la synthèse de PGE2.

Il existe des voies d’activation kératinocytairecommunes pour les UVB et les UVA, mais cer-taines sont préférentiellement activées par un typeparticulier de rayonnement. L’irradiation UVAdes kératinocytes induit des réactions en grandepartie médiées par la production des espèces réac-tives de l’oxygène (ERO) avec inhibition de l’ac-tivité des enzymes antioxydantes, catalase etsuperoxyde dismutase. Les UVA sont capablesd’activer le facteur AP-1 en fonction de l’étatredox de la cellule. L’activation du facteur AP-2 etl’inhibition de NFκB sont quant à eux des phéno-mènes dépendant de la production d’oxygène sin-gulet. En plus de leurs effets intrinsèquesspécifiques, les rayonnements UV ont une acti-vité réciproque régulatrice de leurs effets. LesUVA suppriment l’induction de IL-1 par lesUVB, ils inhibent légèrement la stimulation deTNF-α induite par les UVB et totalement celle deVEGF, mais agiraient en synergie avec les UVBen stimulant la synthèse d’IL-8 ou de TGF-ß1.

La voie de transduction impliquant les MAPkinases (mitogen-activated protein kinase) est

(1) Chef de Laboratoire adjoint, (2) Chargé de Coursadjo int , Chef de Laborato i re, (3) Chargé de Cours,Chef de Service, CHU du Sart Tilman, Service de Der-matopathologie

PHOTOBIOLOGIE CELLULAIRE

RÉSUMÉ : Les diverses lignées cellulaires de l’épiderme et duderme peuvent être activées ou, au contraire, altérées par l’ir-radiation actinique. Les kératinocytes, les mélanocytes, les cel-lules de Langerhans et les cellules conjonctives en sont les ciblesmajeures.MOTS-CLÉS : Kératinocyte - Fibroblaste - Cellule de Langerhans- Mélanocyte - Ultraviolet

CELLULAR PHOTOBIOLOGY

SUMMARY : The various cell lines of the epidermis and der-mis can be activated or conversely altered by actinic irradia-tions. Keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells andconnective tissue cells are the main targets.KEYWORDS : Keratinocyte - Fibroblast - Langerhans cell -Melanocyte - Ultraviolet light

P. QUATRESOOZ (1), C. PIÉRARD-FRANCHIMONT (2), G.E. PIÉRARD (3)

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activée par les UVB. Ceux-ci induisent la phos-phorylation des récepteurs membranaires del’EGF. Elle pourrait résulter d’une inhibition destyrosine phosphatases, d’une activation des tyro-sine kinases, ou de la production de H2O2. Cetteactivation entraîne une réaction en chaîne desMAP kinases, aboutissant à l’activation deskinases ERK1, ERK2, P38/RK et JNK1. Celles-ci phosphorylent à leur tour les facteurs de trans-cription. Cependant, l’intervention des ERO ne

peut être négligée dans cette chaîne réactive. L’ac-tivation de AP-1, par phosphorylation de c-fos etc-jun, semble médiée à 60% par le stress photo-oxydatif. La production d’ERO et plus particuliè-rement celle de H2O2 pourrait être impliquée dansl’activation de ERK1,ERK2 et P38 par les UVBdans les kératinocytes humains normaux.

La DD-PCR (Differential Display PolymeraseChain Reaction) identifie les mécanismes molé-

TABLEAU I : ACTIVATION KÉRATINOCYTAIRE PAR LES RAYONNEMENTS UV

UVA UVB

Stimulation Inhibition Stimulation Inhibition

Cytokines IL-12 TNF-α TNF-αpro-inflammatoires IL-8 IL-1 IL-1

IL-6IL-8IL-2IL-15 (?)GMCSF

Ecosanoïdes PGE-2 PGE-2

Cytokines immuno- TGF-ß TGF-ßsuppressives IL-10 (?) IL-10

MIF

Facteurs decroissance VEGF bFGF

TGF-ß1VEGFNGF

Neuromédiateurs/ hormones ACTH

α-MSHPOMCß-endorphines

Récepteurs/ moléculesd’adhérence ICAM-1 IL-1R1 KGFR

IL-1R2 IL1-R1IL-1RA IL1-R2

Protéines de stress Hème-oxygénaseFerritineMétallothionéineHsp-70Superoxyde dismutaseCatalaseOxyde nitriqueCyclo-oxygénase

Moléculessignalisatrices NF-kß

Phospholipase A2Raf-1Src tyrosine kinasesc-fosc-junHIV-1 promoterbcl-1/baxfasfasLRasMap kinase

culaires impliqués dans la réponse aux UV enanalysant systématiquement les altérations del’expression des gènes par ces irradiations. Elleoffre la possibilité de comparer les niveaux detranscription de tous les gènes de différentespopulations cellulaires. Cela permet d’identifierceux qui sont sensibles aux UV et régulés posi-tivement ou négativement.

Le bouleversement induit par les UV dans lapanoplie des facteurs kératinocytaires sécrétésentraîne un profond changement du microenvi-ronnement épidermique, affectant ainsi l’activitédes kératinocytes et celle des autres cellules. Lasécrétion de certaines cytokines peut induire lastimulation d’autres facteurs par une boucleautocrine sur les kératinocytes. Ainsi, la surex-pression de TNF-α après irradiation UVB estimpliquée dans la stimulation de VEGF. Demême, les stimulations d’IL-6 ou d’ICAM-1 parles UVB, sont en partie médiées par la synthèsed’IL-1α. Ces réactions constituent la phaseretardée de la réponse aux UV.

La photoactivation des kératinocytes peut aussiavoir une action au niveau dermique en contri-buant à l’induction des molécules d’adhérencesur les cellules endothéliales et à un afflux leuco-cytaire.

Photodyskératose

Certaines modifications fonctionnelles deskératinocytes ont des répercussions morpholo-giques. L’aspect d’un épiderme humain exposéaux UV dépend de la dose d’irradiation utilisée.A faibles doses, les UV provoquent une hyper-prolifération des kératinocytes et un épaississe-ment de la couche cornée. Des dégâts cellulairessont toujours présents, et cela d’autant plus que ladose d’UV reçue est élevée. Le devenir à longterme de cellules endommagées est variable. Ilpeut en fait y avoir une récupération fonctionnelleintégrale, une mort ou une mutation en sommeilpréparant la progression ultérieure de carcinomes.

A fortes doses, dites érythémateuses, appa-raissent des kératinocytes apoptotiques photo-dyskératosiques encore appelés “sunburn cells”.Ils apparaissent précocement après l’irradiationet leur nombre dépend de la dose reçue et de lalongueur d’onde. Ces cellules sont induites prin-cipalement par les UVB et UVC, alors que lesUVA en produisent beaucoup moins. Elles sonttoujours dispersées parmi des kératinocytesapparemment normaux. Elles sont présentesdans la couche supra-basale lorsque l’irradiationa été faible et dans tout le corps muqueux si ellea été intense. Ce sont des kératinocytes au cyto-plasme hyalinisé et éosinophile contenant denombreuses vacuoles et un noyau hyperchroma-

tique et pycnotique. En microscopie électro-nique, ces kératinocytes se caractérisent par unhalo périnucléaire, une agglutination de tonofi-laments, une réduction des desmosomes, unevacuolisation cytoplasmique, une absence dekératinosomes et une dégénérescence nucléaire.Ces cellules disparaissent plus vite que ne lelaisserait supposer le renouvellement cellulaireépidermique. En fait, elles sont en apoptose etdisparaissent par fragmentation cellulaire etphagocytose. Elles illustrent l’intensité et lacomplexité de l’agression, tant directe quemédiée par les ERO, du matériel génétique cel-lulaire après une exposition solaire brutale.

Effets protractés cumulatifs

Les effets visibles de faibles doses chroniquesd’UV sur les kératinocytes sont relativement dis-crets et consistent principalement en une diminu-tion lentement progressive de leur prolifération etde l'épaisseur de l'épiderme avec une réduction dela hauteur des crêtes épidermiques. La jonctiondermo-épidermique devient progressivementplane. Une certaine irrégularité se manifeste dansla taille et la forme des kératinocytes. Cette anisocytose est cependant parfois importante etaccompagnée d’altérations dégénérativesmajeures à l’échelle ultrastructurale. En certainssites photoexposés, des zones d’acanthose focaleapparaissent de même que des lésions prénéopla-siques (kératoses actiniques) ou néoplasiques(carcinomes basocellulaires et spinocellulaires,kératoacanthomes). Bien avant l’apparition de ceslésions, l’exposition chronique aux rayons UVentraîne des modifications fonctionnelles identi-fiables par immunohistochimie. Un des mar-queurs est l’accroissement du nombre dekératinocytes riches en ferritine. Il s’agirait d’unprocessus réactionnel de protection à l’encontredu stress oxydant. En outre, les dinucléotides,résultant de l’excision des dimères ralentissentpendant quelques heures la prolifération kératino-cytaire, permettant des réparations nécessaires del’ADN pendant l’arrêt du cycle cellulaire.

Une xérose par rétention des cornéocytes sedéveloppe. Elle est le reflet d'une inégalité de lacohésion entre les cornéocytes qui s'accumulent,donnant une sensation rugueuse au toucher. Lataille des cornéocytes semble augmenter au coursdu vieillissement chronologique. En revanche,elle peut diminuer en couverture de l’atrophieépidermique en zone photoexposée. La fonctionbarrière de la couche cornée n’est cependant pasaffectée par ces modifications de structure. Desfoyers de parakératose peuvent aussi se dévelop-per, accentuant la xérose ou définissant leslésions de type porokératose actinique.

P. QUATRESOOZ ET COLL.




B) MÉLANOCYTE

Régulation de la mélanogenèse

Les mélanocytes sont des cellules de la partieprofonde de l’épiderme qui assurent naturelle-ment une certaine couleur à la peau dans les zonesnon habituellement exposées. Ils sont stimulésdirectement ou indirectement par les UV, demanière épisodique lors des expositions solairesrécréatives, ou chronique subissant alors les fluc-tuations naturelles des radiations UV solaires aucours de l’année et du cycle nycthéméral (4). Lesmélanines sont produites et concentrées dans desorganelles appelés mélanosomes, limités par unemembrane, pour être transférées vers les den-drites mélanocytaires, puis ensuite dans le cyto-plasme des kératinocytes voisins. Chaquemélanocyte est au centre d’une unité épidermiquede mélanisation, une entité physiologique respon-sable de la typologie cutanée.

De nombreux gènes sont impliqués dans larégulation de la pigmentation chez les mammi-fères et pas moins de 80 locis interviennentdirectement ou indirectement dans la mélanoge-nèse. Chaque gène a des fonctions comparablesdans toutes les espèces de mammifères. Cesgènes codent pour des facteurs de transcription,de croissance ou leurs récepteurs. Certains gènesassurent la distribution des mélanocytes dans lestissus, d’autres sont responsables plus particuliè-rement de la synthèse du pigment mélanique auniveau cellulaire et de son transfert vers les kéra-tinocytes. Leurs mutations sont impliquées dansdifférentes pathologies pigmentaires humaines.

La synthèse des mélanines fait intervenir aumoins quatre enzymes-clés, dont la séquenced’activation conduit aux polymères mélaniques :

- la tyrosine-hydroxylase ou tyrosinase trans-formant la tyrosine en dihydroxy-phénylalanine(DOPA),

- la DOPA-quinone,

- la dihydroxy-indole oxydase (DHI-oxydase),

- l’acide dihydroxy-indole carboxylique-oxy-dase (DHICA-oxydase),

La DOPA quinone est considérée comme lacharnière avant la voie de synthèse oxydative duDOPAchrome ou celle de la phaeomélanine paradjonction d’une molécule de glutathion ou decystéine. Les phaeomélanines sont des dimèresou trimères de faible poids moléculaire absorbantles UV et le rayonnement visible dans le domainedu bleu-vert, ce qui leur confère une couleur rou-geâtre. Le DOPAchrome, de couleur brunâtre, estla molécule pivot qui conduit, par oxydation(DHI-oxydase) à la production de l’indole-5,6-quinone et des DHI-mélanines à partir du dihy-

droxy-indole (DHI) ou bien, par l’enzyme DOPA-chrome-tautomérase (TRP2, tyrosine-related pro-tein 2), au DHICA, puis par la DHICA-oxydase,aux DHICA-mélanines. Les mélanines produitesà partir du DOPAchrome sont des eumélanines decouleur noire, biopolymères très hautement poly-mérisés (+ 150 unités) de DHICA-mélanines etde DHI-mélanines. Ces eumélanines absorbentquasiment complètement la lumière visible et lesUV. Elles sont responsables de l’aspect plus oumoins sombre de l’épiderme. La tyrosinase agit àplusieurs étapes de la synthèse et le produit dechacune des réactions agit comme répresseur oucomme accélérateur de la réaction elle-même. Latypologie cutanée résulte du mélange de phaeo-mélanine et d’eumélanine dont les rapports quan-titatifs respectifs sont déterminés génétiquement.

Il est reconnu que la sensibilité de l’épidermeaux UV dépend des quantités et qualités deschromophores mélaniques présents dans la tota-lité de l’épiderme. La couleur de la peau dépenddes transferts de mélanosomes aux kératino-cytes, de la rapidité de digestion de ces orga-nelles dans les kératinocytes et de leurélimination par desquamation. La longueur desdendrites mélanocytaires détermine en plus lenombre de kératinocytes recevant la mélanine. Ilest évident que les signaux émis par les kérati-nocytes et d’autres cellules modulent le nombredes mélanocytes présents dans la couche basalede l’épiderme, ainsi que le nombre et la lon-gueur des dendrites.

L’α-MSH (melanocyte-stimulating hormoneα), hormone stimulant la pigmentation, oriente laproduction de l’eumélanine. Cette hormone, pro-duite par l’antéhypophyse à partir de pro-opiomé-lanocortine (POMC), trouve des récepteursspécifiques à la surface des mélanocytes. La satu-ration de ces récepteurs déclenche la productiond’eumélanine. La POMC et la MSH sont égale-ment produites par les kératinocytes et les méla-nocytes eux-mêmes via une sécrétion autocrineassurant la production mélanique de base non sti-mulée responsable de la pigmentation naturelle(5,6). La production de phaeomélanine est sous ladépendance de la stimulation par la MSH hormo-nale qui se fixe sur ses récepteurs dont la structureen acides aminés est modifiée par une ou desmutation(s) spécifique(s). Ces mutations entraî-nent le mélanocyte vers une production partielleou totale de phaeomélanine. En partie antagonistede la MSH, la protéine signal Agouti réduit, pra-tiquement en totalité, l’expression des gènes res-ponsables de la mélanogenèse.

Photostimulation

Sous l’influence de facteurs tels que l’endo-théline-1 (ET-1) et l’α-MSH libérés par la pho-

toactivation des kératinocytes, les mélanocytesprolifèrent et leur mélanogenèse s’accroît. Cettesynthèse accrue de mélanine, se traduisant par lebronzage, constitue un moyen de défense contredes agressions répétitives par des UV car lesmélanosomes se regroupent en chapeau au-des-sus des noyaux des kératinocytes, protégeantainsi l’ADN des agressions UV subséquentes.

Après expositions répétées aux UVB, lenombre des mélanocytes, leur dendriticité, et lamélanine produite augmentent. La quantitétotale de mélanine présente dans l’épiderme estmajorée par l’épaississement de l’épiderme, por-tant sur le corps de Malpighi et la couche cor-née, conséquence de la vague mitotique deskératinocytes en réponse à l’agression par lesUVB. Deux voies de stimulation directe desmélanocytes par les UV sont possibles. D’unepart, les dommages induits par les UV à l’ADNou à ses mécanismes de réparation déclenche-raient directement le bronzage et d’autresréponses photoprotectrices. Celles-ci pourraientêtre liées à l’augmentation de l’expression desrécepteurs pour la MSH. D’autre part, le bron-zage résulterait d’effets directs des photons UVsur les membranes plasmatiques. Il apparaît enfait une concentration des récepteurs transmem-branaires, une activation de la phospholipase A2avec relargage d’acide arachidonique et clivagedu diacyl-glycérol à partir des lipides de mem-branes. Ce clivage entraîne l’activation de laprotéine kinase C (PKC) qui active à son tourdirectement la tyrosinase par phosphorylationdes résidus sérine/thréonine dans son domainecytoplasmique. Après agression par les UV, l’en-zyme T4 endonucléase V catalyse les étapes ini-tiales de l’excision des dimères de pyrimidine. Ila été montré que l’irradiation UV de mélano-cytes humains, lorsque ceux-ci sont traités aupréalable par l’endonucléase, produit des quanti-tés plus importantes de mélanines. Après expo-sition au soleil, les dimères de thymine (80% desphotoproduits de l’ADN), les dinucléotides dethymidine ainsi que d’autres fragments d’ADNsont responsables de la production des ARNmde la tyrosinase. Cet événement est parallèle àl’augmentation de la fixation de la MSH à lasurface des mélanocytes.

Densité mélanocytaire

L’influence chronologique est responsabled'une réduction progressive de la densité numé-rique des mélanocytes qui a été estimée à 10 %par décennie au niveau des zones photoproté-gées. De plus, certains deviennent moins dendri-tiques et la production de mélanosomes maturesdiminue. La réduction du nombre et de l'activitédes mélanocytes est en partie responsable d'une

hétérogénéité du contenu mélanique des kérati-nocytes (Fig. 1).

Comme l’eumélanine est un filtre solaire, laréduction de sa densité permet l'expression despropriétés pathogènes des rayons UV au niveaudu compartiment germinatif de l'épiderme, demême qu'au niveau du derme. L’eumélanine estégalement un capteur de radicaux libres produitssous l'influence des UV, de l'inflammation, etdans le décours du métabolisme de divers cancé-rogènes. La réduction du nombre et de l'activitédes mélanocytes serait donc une cause indirectede l'accumulation de substances favorisant latransformation néoplasique. Il existe en fait unerelation entre l’hétérogénéité fractale de l’hélio-dermie hétérochrome et le risque de développe-ment d’un carcinome cutané.

Nonobstant la réduction du nombre des méla-nocytes sur l'ensemble du revêtement cutané, la peau exposée au soleil devient hétérogènedans sa pigmentation avec des zones d'hyperpig-mentation focale alternant avec des zones dedépigmentation. Les facteurs génétiques sontprépondérants dans l’installation de cette hétéro-chromie comme en témoigne l'aspect cutané desphototypes sensibles et du xeroderma pigmento-sum. Cette hétérochromie actinique résulte demodifications de la densité en mélanocytes quipeuvent être considérablement accrus ou réduitsen nombre, en association avec des altérationsfocales de la capacité de captation des mélano-somes par les kératinocytes. Les lentigines acti-niques en sont un exemple (Fig. 2). Aux endroitsexposés chroniquement aux rayonnements acti-niques, l'accumulation de mélanocytes néopla-siques est à l’origine du lentigo malin et dumélanome qui y prend racine.

C) CELLULE DE LANGERHANS

La cellule de Langerhans est une cellule den-dritique, sentinelle immunologique intercalée



Fig. 1 : Hétérogénéité du contenu mélanique des kératinocytes



entre les kératinocytes. Elle est capable de cap-turer un antigène introduit dans l’épiderme, demigrer vers les ganglions lymphatiques et deprésenter l’antigène à des lymphocytes. Cettefonction immunitaire de la peau est altérée par laconjugaison du facteur chronologique et del’agression de l'environnement. Les cellules deLangerhans et les mécanismes généraux dedéfense en sont les deux cibles principales.

Une réduction du nombre des cellules de Lan-gerhans survient avec l’âge et elle est plus mani-feste sur les zones photoexposées. Les cellules deLangerhans perdent leur capacité de présentationantigénique, suite à la production accrue de TNF-α sous l’influence des UV. Elles migrent égale-ment hors de l’épiderme (7). Ces phénomènesparticipent à l’immunosuppression photo-induite.D'autres cellules dendritiques, similaires aux den-drocytes, habituellement confinées au derme peu-vent alors les remplacer dans l’épiderme. En plusde leur diminution numérique, les cellules deLangerhans perdent en partie leur caractère den-dritique. Elles voient leur fonction altérée auniveau de la capture des exo-antigènes par lesendosomes, leur fragmentation en petits peptideset leur expression en surface par les molécules declasse II du complexe majeur d’histocompatibi-lité. Bien souvent, ces modifications fonction-nelles s’accompagnent d’une perte de certainsmarqueurs immunoréactifs.

La conjonction de ces modifications expliquecertains troubles des fonctions immunorégula-trices dépendant des lymphocytes, eux-mêmesaltérés par le vieillissement. Il en est ainsi despotentialités réduites d'immuno-stimulationchez le sujet âgé, de la production d’une réponseimmunosuppressive et de l'altération du contrôlede la prolifération des cellules néoplasiques demême que de la proportion accrue de certainesmaladies virales comme le zona.

DERME

Le derme est un tissu conjonctif ordonné,composé de faisceaux de collagène et de fibresélastiques enrobés dans une matrice amorpheriche en protéoglycanes. Plusieurs types cellu-laires le forment et l’habitent.

A) FIBROBLASTE, FIBROCYTE ET DENDROCYTE

Le temps induit une raréfaction des fibro-blastes, des fibrocytes et des dendrocytes (Fig.3). Leur réticulum endoplasmique devient moinsdéveloppé. Les cellules perdent en partie leurcontact étroit avec les faisceaux de collagène.Sur les zones photoexposées, l’action des UV estdirecte sur les cellules dermiques, mais aussiindirecte par le biais des cytokines libérées parles kératinocytes, premières cibles cellulairesdes UV. La réduction du nombre de dendrocytesest cependant freinée et, parfois même, leur den-sité devient supérieure à celle d'individus jeunes.Ces cellules perdent cependant en grande partieleur aspect dendritique pour devenir globu-leuses. Les mastocytes sont parfois accrus ennombre. Tout comme dans l’épiderme, beau-coup de cellules dermiques voient leur contenuen ferritine accru.

B) MATRICE EXTRACELLULAIRE

La sollicitation chronique du derme par lespectre des radiations actiniques allant des UVaux IR accroît certains aspects de l’atrophie tis-sulaire survenant au cours du vieillissement.Elle va cependant en partie à l'encontre de cer-tains autres effets du vieillissement chronolo-gique en provoquant une hypertrophie plutôtqu'une atrophie conjonctive. Cette situationcontrastée est illustrée par l’aspect nettementdifférent entre l’élastose actinique atrophiquedéveloppée sur les avant-bras et le dos des mains

Fig. 2 : Lentigo actinique Fig. 3 : Dendrocytes dermiques

et celle hypertrophique du visage et du cou desmêmes individus.

Une actinodermatose est caractérisée par desmodifications du stroma conjonctif qui se mani-festent de manière distincte dans les trois étagessuperposés du derme.

L’étage le plus superficiel remplace le dermeadventitiel du sujet jeune. Il correspond à unezone soulignant l’épiderme où les fibrilles de col-lagène sont désorganisées et souvent compactes.A l’échelle moléculaire, les quantités relatives descollagènes de types I, III et VII sont perturbées.De plus, diverses protéases voient leur activitéaccrue. Les métalloprotéases matricielles (MMP)sont activées et participent à la dégradation ducollagène fibrillaire. Ces enzymes sont une colla-génase (MMP-1), la stromélysine 1 (MMP-3) etles gélatinases A (MMP-2) et B (MMP-9). L’acti-vateur du plasminogène est lui-aussi stimulé. Desdépôts de ténascine se marquent à la jonctiondermo-épidermique.

Le réseau microvasculaire, et, en particulier,les anses capillaires du derme papillaire, est sou-mis aux effets des irradiations UV. Des molé-cules d’adhérence comme VCAM-1 sontexprimées. Sur les zones soumises à un rema-niement élastotique, certaines parties du dermesuperficiel paraissent avascularisées alors qu'enpériphérie des angiectasies se développent.

Le relief cutané, en particulier celui du réseaudes lignes primaires, dépend de la structure duderme papillaire et des propriétés bioméca-niques globales de la peau. Il est donc possiblede visualiser et de quantifier le vieillissementcutané, en particulier le photovieillissement surdes biopsies de surface au cyanoacrylate.

L’étage intermédiaire du derme est le sièged’une hyperplasie anarchique du réseau desfibres élastiques qui prend place dans le com-partiment réticulaire supérieur et moyen (Fig. 4).Dans cette élastose actinique, la structure desfibres est altérée et résulte de l’accumulation etde l'agencement anarchique d'élastine, de fibril-line, de fibronectine et de diverses protéogly-canes et glycosaminoglycanes telles que ladécorine et le versican. Le lysozyme et l’α1-antitrypsine couvrent abondamment ces fibres(8). Leur activité antiprotéase les protège vrai-semblablement contre les effets des MMP. Uneimmunoréactivité pour des immunoglobulines,en particulier les IgG, est presque constante.Tout cet ensemble forme, à l'extrême, un amascompact évoquant un matériel de surchargeamorphe, séquestré dans le derme.

L’étage inférieur du derme, sous l’élastoseactinique est un compartiment relativement pho-

toprotégé. Sa structure est donc le reflet duvieillissement intrinsèque.

ANNEXES CUTANÉES

A) FOLLICULE PILEUX

Le follicule pileux est une structure complexequi est encore loin d'avoir livré tous ses secrets.Son développement est rythmé par l'interférencede plusieurs cycles dont le plus remarquable estcertainement le cycle pilaire. Toute perturbationde ce dernier est responsable des effluviums etdes alopécies. Une même séquence de messagesentre le derme et l'épithélium pilaire se reproduità chaque nouveau cycle.

Une fois le poil formé, sa croissance devientcyclique. Elle comporte une phase de croissanceactive, appelée phase anagène qui, pour le che-veu, peut atteindre 2 à 5 ans. La phase anagèneest suivie d'une courte phase d'involution, laphase catagène, et d'une phase de repos, la phasetélogène, qui peut durer jusqu'à 3 mois (9).

Les cellules souches du follicule se situent plu-tôt à l'extrémité inférieure de sa portion perma-nente, près de l'isthme du poil. Cette région,parfois dénommée "bulge", comprend en effetune sous-population de kératinocytes appartenantà la gaine épithéliale externe, ayant pour caracté-ristiques d'être structurellement indifférenciées etd'avoir un grand potentiel prolifératif avec uncycle de prolifération lent. Cette zone du bulge estbien vascularisée et à l'abri des traumatismesrésultant de l'arrachage accidentel du poil.

A la fin du stade télogène, lors de la régres-sion partielle du follicule, la papille pilaireremonte et vient au contact de la base del’isthme pilaire. L'initiation du nouveau cyclepilaire se déroule alors selon une séquence demessages rappelant la formation initiale du poil.



Fig. 4 : Elastose actinique

Les cellules du pool germinatif du poil, activéespar la papille, prolifèrent activement pour refor-mer une structure épithéliale dont la partie pro-fonde enveloppe la papille et la repousse vers lebas. Les cellules épithéliales qui ont enveloppéla papille sont alors stimulées par un secondmessage dermique. Elles reconstituent une nou-velle matrice pilaire, se divisant rapidement et sedifférenciant pour former une nouvelle hampepilaire et sa gaine épithéliale interne. Les cel-lules souches du follicule restent localisées dansla région du bulge et, une fois le cycle pilaireréinitié et la papille refoulée vers le bas, retrou-vent leur cycle de prolifération lent qui leurconserve leur potentiel prolifératif prolongé etminimise les erreurs qui peuvent se produiredans la réplication de l’ADN.

Si certaines cellules de l’isthme pilaire peu-vent être considérées comme de vraies cellulessouches, les cellules de la matrice représente-raient quant à elles des cellules amplificatricestransitoires. Par définition, ces cellules, finale-ment destinées à subir une différenciation termi-nale, ont un potentiel prolifératif limité, ce qui setermine à la phase catagène. Dans cette hypo-thèse, la longueur de la phase anagène dépen-drait de propriétés prolifératives intrinsèques descellules matricielles. De même, c'est le pro-gramme génétique des cellules matricielles dechaque follicule qui déterminerait leur différen-ciation en types cellulaires précis et la synthèsede protéines particulières.

Les mécanismes précis qui contrôlent les cel-lules souches et la croissance du poil ne sont pastotalement élucidés. De toute évidence, la crois-sance du poil est avant tout régulée par un pro-gramme génétique particulier en fonction dechaque localisation cutanée. Ce programme géné-tique détermine la durée du cycle, la vitesse decroissance du poil, le type et la qualité du poilformé ainsi que sa sensibilité à divers facteursdont la nature et l’intensité de l’irradiation lumi-neuse (9-11).

Glande sébacée

Alors que le débit d'excrétion sébacée et quele nombre de glandes sébacées fonctionnellesdiminuent avec l'âge, le volume des acro-infun-dibulums et de certains lobules tend à augmen-ter sur les zones chroniquement photoexposées.Il en résulte à l’extrême les lésions de la maladiede Favre et Racouchot ainsi que des hyperplasiessébacées séniles particulièrement présentes surle visage.

Glandes sudoripares eccrines et apocrines

Les pelotons sudoripares eccrines et apo-crines sont localisés profondément dans lederme et dans la partie haute de l’hypoderme.Leurs structures et fonctions ne sont pas influen-cées directement par la lumière. Les glandeseccrines répondent cependant aux sollicitationsneurologiques induites par une élévation de latempérature corporelle.

RÉFÉRENCES

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Les demandes de t i rés à par t sont à adresser au Dr. P. Quatresooz, Service de Dermatopathologie,CHU du Sart Tilman, 4000 Liège. E-mail : [email protected]



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