Studii Clinice Studii Clinice îînnDiabetului ZaharatDiabetului Zaharat

Conf. Conf. Dr. Cristian GujaDr. Cristian Guja MD, PhD MD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România

““To be persuasive we must be believable; To be persuasive we must be believable; to be believable we must be credible; to to be believable we must be credible; to be credible we must be truthful” be credible we must be truthful”

Edward R. MurrowEdward R. Murrow

Evidence Based Medicine (EBM)Evidence Based Medicine (EBM)

Medicina bazată pe doveziMedicina bazată pe dovezi

Înaintea EBM Înaintea EBM

J.J. Jackson 1836J.J. Jackson 1836““Dacă putem considera Dacă putem considera ceva ca fiind indubitabil ceva ca fiind indubitabil în tratamentul bolilor, în tratamentul bolilor, aceasta este că aceasta este că sângerarea este sângerarea este folositoare în bolile folositoare în bolile inflamatorii şi mai ales inflamatorii şi mai ales în cele ale viscerelor în cele ale viscerelor toracice” toracice”

Înaintea EBM – “Sângerearea” Înaintea EBM – “Sângerearea”

A hotărât să folosească noua A hotărât să folosească noua metodă numerică (statistica) metodă numerică (statistica) ca să vadă câte vieţi putea ca să vadă câte vieţi putea salva în urma aplicării salva în urma aplicării sângerării la pacienţii cu sângerării la pacienţii cu pneumonie bacteriană pneumonie bacteriană

Pierre Alex. LouisPierre Alex. Louis1787 - 18721787 - 1872

Înaintea EBM – “Sângerearea” Înaintea EBM – “Sângerearea”

Spre consternarea sa, Dr. Pierre Louis a constatat Spre consternarea sa, Dr. Pierre Louis a constatat că sângerarea ducea de fapt la creşterea mortalităţiică sângerarea ducea de fapt la creşterea mortalităţii

Tratamentul Tratamentul DZ tip 1DZ tip 1: 1950-1980: 1950-1980Tratamentul Tratamentul DZ tip 1DZ tip 1: 1950-1980: 1950-1980

1-2 injecţii insulină zilnic1-2 injecţii insulină zilnic

Dietă rigidăDietă rigidă

Teste pentru glicozurie / Glicemie sporadic la laboratorTeste pentru glicozurie / Glicemie sporadic la laborator

Normalizarea glicemiei – “nesigură şi cu beneficiu incert”Normalizarea glicemiei – “nesigură şi cu beneficiu incert”

HbA1c de regulă HbA1c de regulă > 11%> 11%

ComplicaComplicaţţiileiile renale şi oculare – “inevitabile” renale şi oculare – “inevitabile”

Lipsa de complianţă - regulaLipsa de complianţă - regula

Diabetes Complications and Diabetes Complications and Control Trial - DCCTControl Trial - DCCT

Sa determine daca:

Ameliorarea controlului metabolic in DZ1 prin Ameliorarea controlului metabolic in DZ1 prin insulinoterapie intensificatinsulinoterapie intensificatăă (Bazal – Bolus) cu (Bazal – Bolus) cu scscăăderea HbA1c sub 7% duce la scderea HbA1c sub 7% duce la scăăderea derea frecvenfrecvenţţei complicaei complicaţţiilor cronice comparativ cu iilor cronice comparativ cu insulinoterapia conventionalinsulinoterapia conventionalăă

Studiul Studiul DCCT - ScopDCCT - Scop

DCCT – Impact pe HbA1c si glicemieDCCT – Impact pe HbA1c si glicemie

NewEngl J Med 1993, 329, 977

300 -

250 -

200 -

150 -

100 -

Breakfast Lunch Dinner BedtimeTime

0Year of study

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cap

illar

y gl

uco

se (

mg/

dl)

Gly

cosy

late

d h

emog

lob

in (

%) 11 -

10 -

9 -

8 -

7 -

6 -

5 -

Conventional

Intensive

Conventional

Intensive

DCCT: DCCT: Impact pe retinopatieImpact pe retinopatie

↓↓ 76%76%

60 -

% p

acie

nţi 50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

Year of study1 2 3 4 5 6 7 8 90

Conventional

Intensiv

p<0.001

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

DCCT: DCCT: Impact pe Impact pe nefrnefropatieopatie

0

30

20

10

0 2 4 6 8 10

Pati

en

ts (

%)

Year

*Urinary albumin excretion ≥40 mg per 24 hours

Intensiv

Conventional

↓↓ 34%34%

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

DCCT Study Group DCCT Study Group NEJM NEJM 1993, 329:977-9861993, 329:977-986

DCCT: DCCT: “Preţul pentru controlul metabolic”“Preţul pentru controlul metabolic”Relaţia dintre HbA1c şi hipoglicemiile severeRelaţia dintre HbA1c şi hipoglicemiile severe

Epidemiology of Diabetes Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Interventions and Complications

StudyStudy - EDIC - EDIC

Hb

A1

c (

%)

AniDCCT

11

10

9

8

7

6

09

ConventionalIntensiv

1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7DCCT end EDIC

Pacientii trataţi convenţional au trecut

la tratament intensificat

Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977–86, EDIC: JAMA 2002;287:2563–9

EvoluEvoluţţia HbA1c ia HbA1c îîn EDICn EDIC

10 ani de urmărire după terminarea DCCT

Scădere semnificativă a:

Retinopatiei diabetice

Neuropatiei diabetice

Bolii renale diabetice

Evenimentelor cardiovasculare majore

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.

EDICEDIC

ScScăăderea derea îîn timp a Incidenn timp a Incidenţţei ei IMA, AVC, DecesIMA, AVC, Deces

DCCT/EDIC: N Engl J Med 2005;353:2643-53

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.

DCCT / DCCT / EDICEDIC – “Memorie – “Memorie Metabolică”Metabolică”

DZ tip 2 – “Let the diabetes rip”DZ tip 2 – “Let the diabetes rip”

Inainte de studiul UKPDS, pacientii lasati cu valori Inainte de studiul UKPDS, pacientii lasati cu valori glicemice mai mari si glicozurie. glicemice mai mari si glicozurie.

““Lasati diabetul sa se matureze. In felul acesta, Lasati diabetul sa se matureze. In felul acesta, pacientii vor scadea ceva in greutate inainte de a pacientii vor scadea ceva in greutate inainte de a incepe tramentul”incepe tramentul”

UKPDS Group. Lancet 1998; 352:837–853.

Sa determine dacă:

Ameliorarea controlului metabolic Ameliorarea controlului metabolic îîn DZ2 duce n DZ2 duce la scla scăăderea derea fecvenţei fecvenţei complicacomplicaţţiilor croniceiilor cronice

Terapia cu:Terapia cu:Sulfoniluree Sulfoniluree InsulinInsulinăăMetforminMetformin

Are avantaje sau dezavantaje specificeAre avantaje sau dezavantaje specifice

Studiul UKPDSStudiul UKPDS - Scop - Scop

UKPDS Group. Lancet 1998; 352:837–853.

Obiective: menţinerea glicemiei á jeun sub 270 mg/dlsub 270 mg/dl prin tratament convenţionaltratament convenţional (dietă şi exerciţiu fizic) sau sub 108 sub 108 mg/dl mg/dl prin tratament intensiftratament intensifiicatcat (ADO sau insulină sau metformin)

Pacienţi cu DZ tip 2 nou (recent) diagnosticat

Vârstă 25–65 ani (medie 53 ani)

Primele rezultate publicate in 1998

Studiul UKPDSStudiul UKPDS

Evolutia HbA1c Evolutia HbA1c cross-sectional, median values

06

7

8

9

0 3 6 9 12 15

HbA

1c

(%)

Years from randomisation

Conventional

Intensive

6.2% upper limit of normal range

p=0.0099

0%

10%

20%

30%

0 3 6 9 12 15

% o

f patie

nts

with

an e

vent

Years from randomisation

Intensive

Conventional

Risk reduction 25%(95% CI: 7% to 40%)

Efectul tratamentului intensiv cu SU/INS asupra Efectul tratamentului intensiv cu SU/INS asupra frecventei complicatiilor microvascularefrecventei complicatiilor microvasculare

0%

10%

20%

30%

0 3 6 9 12 15

% o

f pa

tient

s w

ith a

n ev

ent

Years from randomisation

Intensive

Conventional

p=0.052

Risk reduction 16%(95% CI: 0% to 29%)

Efectul tratamentului intensiv cu SU/INS Efectul tratamentului intensiv cu SU/INS asupra frecventei IMAasupra frecventei IMA

IMA AVCDecese prin DZ

42% 39% 41%

Doză medie = 2550 mg/zi

UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

Beneficiile CV ale tratamentului cu Beneficiile CV ale tratamentului cu Metformin în UKPDSMetformin în UKPDS

UKPDS – Long term follow-upUKPDS – Long term follow-up

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Modificarea HbAModificarea HbA1c1c dupa terminarea studiului dupa terminarea studiului

UKPDS resultspresented

Mean (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

HR (95%CI)

Risc complicatii microvasculareRisc complicatii microvasculare

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

HR (95%CI)

Risc Infarct Acut MiocardRisc Infarct Acut Miocard

HbA1c=haemoglobin A1c.Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set. Available at: http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/ukpds/. Accessed 12 September, 2008; Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1577–1589; UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837–853.

Med

ian

Hb

A1c

(%

)

06

7

8

9

UKPDS 1998

ConventionalIntensiv

Holman et al 2008

Legacy effectLegacy effect

19971997

Diferenta HbA1c s-a sters dupa 1 an dar pacientii au avut in continuara scaderea cu:

• 24% complicatii microvasculare• 15% IMA• 13% Mortalitate de orice cauza

20072007

UKPDS – “Legacy Effect”UKPDS – “Legacy Effect”UKPDS – “Legacy Effect”UKPDS – “Legacy Effect”

Studii in DZ2 cu evolutie de lunga durataStudii in DZ2 cu evolutie de lunga durata

Rezultate Studii ACCORD / ADVANCERezultate Studii ACCORD / ADVANCE

ACCORD – Mortalitate orice cauzaACCORD – Mortalitate orice cauza

ACCORD Study group: N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

ADVANCE – Mortalitate orice cauzaADVANCE – Mortalitate orice cauza

ADVANCE Study group: N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

Studiu Microvascular BCV Mortalitate

UKPDS

DCCT / EDIC*

ACCORD ADVANCE

VADT

Urmărire pe termen lungPerioada randomizatăAdaptat după Kendall et al. IDC 2009

Studii Clinice DZ - RezumatStudii Clinice DZ - Rezumat

Tratamentul Tratamentul intensiv intensiv in DZ2 trebuie in DZ2 trebuie sa fie Psa fie Precocerecoce

Studiul Studiul STENOSTENO

Studiul SStudiul STENOTENO 2: 2: ObiectiveObiective

Grupul cu ținta convențională

TAS <160 mmHg

TAD <95 mmHg

HbA1c <7,5%

Tcol <250 mg/dl

TG <195 mg/dl

aspirină pt pacienții cu ischemie cunoscută

Grupul cu ținta intensivă

TAS <140 mmHg

TAD < 90 mmHg

HbA1C <6,5%

Tcol <190 mg/dl

TG <150 mg/dl

aspirină pt cei cu ischemie cunoscută sau boală periferică

tratament cu blocanți SRAA

Gaede P et al., Gaede P et al., NEJMNEJM, 2008, 2008, 358:580-591, 358:580-591

Gaede P et al., NEJM, 2008, 358:580-591

Efectul pe mortalitateEfectul pe mortalitate

Gaede P et al., NEJM, 2008, 358:580-591

Efectul pe evenimentele CVEfectul pe evenimentele CV

Controlul metabolic intensiv se asocieazControlul metabolic intensiv se asociează cu:ă cu:

Scăderea riscului de complicaţii cronice Scăderea riscului de complicaţii cronice microvasculare atât în DZ tip 1 cât şi în DZ tip 2microvasculare atât în DZ tip 1 cât şi în DZ tip 2

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la pacienţii cu DZ tip 1pacienţii cu DZ tip 1.

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la pacienţii cu DZ tip 2, mai ales tineri, cu DZ de scurtă durată. Efectul benefic se manifestă după cel puţin 7-10 ani.

De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)

Controlul metabolic intensiv se asocieazControlul metabolic intensiv se asociează cu:ă cu:

Creşte riscul de mortalitate la pacienţii DZ tip 2 Creşte riscul de mortalitate la pacienţii DZ tip 2 vârstnici, cu diabet de lungă durată şi afecţiuni CV vârstnici, cu diabet de lungă durată şi afecţiuni CV deja instalatedeja instalate

Nu scade riscul de evenimente CV la aceşti pacienţiNu scade riscul de evenimente CV la aceşti pacienţi.

Metformin poate avea un efect de scădere a riscului Metformin poate avea un efect de scădere a riscului de evenimente CV în DZ tip 2. de evenimente CV în DZ tip 2.

De reţinut ! (2)De reţinut ! (2)

Tratamentul dislipidemiei şi al hipertensiunii arteriale Tratamentul dislipidemiei şi al hipertensiunii arteriale are un efect mai puternic de scadere a riscului CV la are un efect mai puternic de scadere a riscului CV la pacienţii cu DZ tip 2pacienţii cu DZ tip 2

De reţinut !(3)De reţinut !(3)