A fehérvérsejtek kórélettana – II. Leukopenia és leukocyta expansio

Prof. Dr. Szabó Gyulatanszékvezető egyetemi tanár

2

3

4

Periphériás vérkent

EosinophilEosinophil

ErythrocytaErythrocyta

NeutrophilNeutrophil

Fiatal Fiatal neutrophilneutrophil

NeutrophilNeutrophil

MonocytaMonocytaNagy Nagy lymphocytalymphocyta

VVéérlemezkerlemezke

BasophilBasophilLymphocytaLymphocyta

5

Centrális lymphoid szövet (Csontvelő, thymus)Sejtképződés és érett lymphocytává differenciálódás

Perifériás lymphoid szövet (Vér, lép, nyirokcsomó, mucosa-asszociált nyirokszövet)A sejtek recirkulációja

6

MiPmitotikus állomány

CP – keringő állományMaP – marginális állomány

EP - extravasculárisállomány

SP – storage (post-mitotikus, érési) állomány

7

8

Leukocyták (fehérvérsejtek)

● Leukocyták (fehérvérsejtek)○ Granulocyták (neutrophil, basophil, eosinophil), monocyták, B, T

lymphocyták és természetes ölő sejtek● Fehérvérsejtek laboratóriumi vizsgálata

○ Mennyiségi vérkép: 4.5 -11.0 x 109/liter ■Referencia tartomány függ: kor, nem, etnikai hovatartozás

○ Minőségi vérkép: %-os megoszlás○ Abszolút fehérvérsejt szám: % sejt x összes fehérvérsejt szám

9

Neutrophil granulocyta (45-75%)

Eosinophil granulocyta (0-8%)

Basophil granulocyta (0-3%)

Lymphocyta (16-46%)

Monocyta (4-11%)

10

Százalékos megoszlás

Abszolút sejtszám

Neutrophil granulocyta 64% (45-75) 0.64x7000 4480

Lymphocyta 30% (16-46) 0.30x7000 2100

Monocyta 4% (4-11) 0.04x7000 280

Eosinophil granulocyta 1% (0-8) 0.01x7000 70

Basophil granulocyta 1% (0-3) 0.01x7000 70

Abszolút fehérvérsejt szám

Az FVS szám 7 x 109/liter (7000/μl)

11

A leukocyták (fehérvérsejtek) legfontosabb betegségei

● Leukopenia – alacsony fehérvérsejt szám○ Neutropenia / granulocytopenia○ Lymphopenia

● Proliferativ betegségek – leukocyta expansio○ Reaktív leukocytosis – magas fehérvérsejt szám leggyakrabban

gyulladásos/fertőzéses ok miatt ■Neutrophilia (granulocytosis)■ Lymphocytosis

○ Tumoros eredetű proliferatív leukocytosis ■ Lymphoid neoplázia■Myeloid neoplázia

12

Leukopenia

● Alacsony leukocyta szám (4.0 x 109/liter alatt)○ Neutropenia kevesebb, mint 1.5 x 109/liter neutrophil granulocyta

a perifériás vérben■Kongenitális neutropenia

□ Ciklikus neutropenia (AD) – 3 hetes intervallumokban♦ A sejtszám változása: 0.5 x 109/liter és a normális referencia tartomány

között♦ Neutrophil elastase gén defektusa miatt alakul ki

□ Súlyos kongenitális neutropenia: ritka betegségek♦ (gyermekgyógyászat iránt érdeklődök: Kostmann, Shwachmann-

Diamond-Oski szindróma stb)

13

○ Granulocytopenia – alacsony neutrophil, eosinophil és basophilszám (sokan neutropenia értelemben használják)■ 1. Csökkent/ineffectiv granulocyta termelés

□ Myeloid progenitor sejt gátlása (aplastikus anaemia, tumor infiltráció)□ Granulocyta precursor sejt gátlása (gyógyszerek: alkyláló szerek,

mitosis gátlók és ionizáló sugárzás)□ Ineffectiv granulopoiesis (vitamin B12 és fólsav hiány)

♦ DNS szintézis károsodása phenothazinok, chloramphenicol, purin és pyrimidin antagonisták hatására (methotrexát, hydroxyurea, azothioprine, cytosin arabinosid, és 6-mercaptopurin)

□ Idioszinkráziás hatás (chloramphenicol, arany sók, phenylbutazon, thiazidok, sulfonamidok, quinin, procainamid)

14

■ 2. Fokozott granulocyta destrukció□ Immun eredetű (gyógyszer: aminopyrin, thiouracil, sulfonamidok;

SLE)♦ A neutrophilokat a komplement károsítja vagy az összecsapzódott

sejtek a májban és a lépben sequestrálódnak□ Fokozott lép sequestráció (thrombocytopenia és anaemia is van)□ Fokozott perifériás felhasználás (bakteriális, gombás vagy rickettsia

infekció miatt)

15

○ Lymphopenia■Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegségek,

előrehaladott HIV fertőzés, autoimmun betegségek, alultápláltság

16MiP – mitotikus állomány SP – storage (post-mitotikus) állomány CP- keringőállomány MaP – marginális állomány EP – extravasculáris állomány

A keringőből → marginális állományba (veleszületett: benignus pseudoneutropeniavagy szerzett: súlyos infekció vagy protein-energia malnutríció, malária)

Csontvelőabnormalitások

Intravaszkulárisabnormalitások

Extravaszkulárisabnormalitások

Normális állapot

Csv károsodás

Érésizavarok

Akut gyulladás

Neutrophildestrukció

ExtravaszkulárisCsontvelő Perifériás vér

Pseudoneutropenia

17

Agranulocytosis

● A granulocyták hiányával járó állapot (0.5 x 109/liter alatt)○ Várható, kiszámítható a granulocyta csökkentő hatás (dózis-

függő)■Alkyláló szerek, antimetabolitok (súlyos pancytopenia)

○ Idioszinkráziás hatás (nem dózis-függő) gyógyszerek nem várt mellékhatásaként jelentkezik■A granulocyta precursorra kifejtett toxikus hatás a csontvelőben

□ Chlorpromazin vagy egyéb phenothiazin származék■Az értett granulocyta immun-mediált destrukciója (II. Típusú

reakció)□ Amiopyrin, chloramphenicol, szulfonamidok, thiouracil,

phenylbutazon

18

Leukocytosis

● Leukocytosis – > 12,0 x 109/liter○ Neutrophilia (granulocytosis)

■ 1. A csontvelői prekurzor sejtek mennyisége növekszik□ Krónikus infekció, tumor, myeloproliferatív betegségek

■ 2. A csontvelői raktárak fokozott ürülése□ Endotoxin, akut infekció, hypoxia

■ 3. Csökken a sejtek marginációja (Pseudoneutrophilia – a neutrophilok száma nem növekszik csak a marginális állomány csökkenése miatt nő meg a keringő sejtek száma)□ Edzés, adrenalin hatás, anesztézia

■ 4. Csökken a szöveti extravasatio□ Glükokortikoidok: serkentik a csontvelői mobilizálást, de csökkentik a

szöveti kiáramlást■ 5. Asplenia – mérsékelt leukocytosis (a normális lép raktározza a

marginális leukocyták jelentős mennyiségét)

19

MiP – mitotikus állomány SP – storage (post-mitotikus) állomány CP- keringő állományMaP – marginális állomány EP – extravasculáris állomány

Normális állapot

ExtravaszkulárisCsontvelő Perifériás vér

Demarginizáció: epinephrin

Csontvelői tárolás↓: Stressz, glüko-

kortikoidok

Akut gyulladásosválasz

Későigyulladásos

válasz

20

● Leukocytosissal kísért 3 klinikai állapot○ 1. Leukostasis – a nagyszámú leukocyták összecsapzódása a kis

erekben: agy, tüdő és vese. A beteg halála a vérkeringési zavar miatt vagy a nagyszámú leukocyta rendkívüli mértékben megnövekedett anyagcsere igénye miatt következik be.■ Leukostasis leggyakrabban krónikus myeloid leukemiában fordul

elő (blastok száma >50.0 x109/L)○ 2. Leukemoid reakció – jellemzi a blastok, promyelocyták,

myelocyták, és metamyelocyták számának megemelkedése a perifériás vérben ■A leukemoid reakció benignus vagy malignus állapotok miatt

másodlagosan alakul ki . Az FVS szám gyakran 50.0-100.0 x109/L

21

■Granulocytás leukemoid reakció□ Leggyakrabban bakteriális fertőzésre adott válaszként jelenik meg□ Fehérvérsejt szám emelkedett és éretlen sejtek – metamyelocyták és

myelocyták jelennek meg (blast ritkán) a periférián; toxikus granulációval (Döhle testek)

□ Krónikus myelocytás leukémiára (CML) hasonlít (részletek ld ott)■ Lymphocytás leukemoid reakció

□ Gyermekekben, akut vírus infekció, □ Az aktivált lymphocyta – neoplastikus lymphoid sejtre hasonlít

22

Erősen balra tolt vérkép

Enyhén balra tolt vérkép

Erősen balra tolt vérkép

Enyhén balra tolt vérkép

Jobbra tolt vérkép

Price-Jones görbe

23

Balra tolt vBalra tolt véérkrkéépp

Jobbra tolt vJobbra tolt véérkrkéépp

Neutrophil granulocyta

24

○ 3. Leukoerythroblastos reakció a csontvelő súlyos károsodására utal. Hasonlít a leukemoid reakcióhoz, de itt magvas vörösvértestek is megtalálhatók a perifériás vérben.

○ Előfordul ■Myelofibrosisban (primer vagy szekundér)■Extramedulláris hematopoiesisben■Metasztatizáló tumorban■Újszülöttekben (erythroblastosis fetalis)■Osteopetrosisban (ritka, gyermekkori csontbetegség: a kóros

osteoclastok nem képesek a csontfelszívásra). A csont remodelláció zavart szenved: hematopoietikus állomány telepszik meg → extramedulláris hematopoiesis indul meg és a hematopoietikus elemek megjelennek a perifériás kenetben

25

● Lymphocytosis (lymphocyták > 4.0 x109/L felnőttekben; > 9.0 x109/L gyermekekben) leginkább virális fertőzések miatt és ritkán bakteriális fertőzésben (kivéve pertussis [Bordetellapertussis])○ Krónikus fertőzések: brucellosis és syphilis atípusos

lymphocytosissal járhat○ Mononucleosis infectiosa - Epstein-Barr vírus okozza és fertőzi

meg a B lymphocytákat. ■ Fiatalok betegsége; láz, torokfájás, nyaki nyirokcsomó duzzanat és

splenomegália jellemzi■A fertőzés második hetében felszaporodnak a CD8+

cyotoxicus/suppressor T sejtek, amelyek elpusztítják a fertőzött B sejteket. Az atípusos lymphocyták nagyok, aktívak nagy basophilcytoplazmájuk van

26

Mononucleosis infectiosa

27

○ CMV a mononucleosis infectiosához hasonló lymphocytosist és tüneteket eredményez (vérátömlesztés kapcsán)

○ Toxoplasmosis a mononucleosis infectiosához hasonló atípusos lymphocyták emelkedéséhez vezet, lázzal és lymphadenopátiával

○ Fertőzéses eredetű lymphocytosis (kis lymphocyták száma 20.0-50.0 x109/L, de néha több mint 100.0 x109/L)■Általában a gyermekkor betegsége: coxsackie vírus A vagy B6,

echovírus, és adenovírus 12■Splenomegália vagy lymphadenopátia ritkán kíséri

○ HTLV-1 fertőzés átmeneti lymphocytosissal jár (< 20.0 x109/L) láz, kiütés és mérsékelt lymphadenopátia. Sokan meggyógyulnak, de felnőttkori T sejtes leukemia is kialakulhat

28

● Monocytosis (monocyták > 1.0 x109/L gyakran a fertőzések felépülési fázisában mutatható ki, de előfordul neopláziásállapotokban főként myeloproliferativ betegségekben○ Monocytosis virális, gombás, rickettsia és protozoa fertőzésben is

előfordul○ „Hemophagocytás szindróma”

■A monocyták and histiocyták erythrocytákat, leukocytákat, és vérlemezkéket kebeleznek be. Virális vagy bakteriális fertőzésekben és T-sejt eredetű malignus lymphomában fordul elő

29

● Eosinophil leukocytosis (eosinophilia > 0.35 X 109/L) számos immun eltéréssel állhat kapcsolatban; inaktiválhatja az IgEmediált reakciókat (azonnali hyperszenzitivitás)○ Allergiás betegségek – asthma bronchiale, szezonális rhinitis,

eczema, atopiás dermatosis, pemphigus és dermatitisherpetiformis

○ Parazitás infesztáció – trichinosis, schistosomiasis. Az eosinophil sejtből felszabadult MBP (major basic protein) bevonja a Schistosoma-t az ellenanyag-komplement független ölés előtt

○ Egyéb fertőzések – skarlát, TB, lepra ○ Löffler szindróma

30

○ Gyógyszer-indukált – sulfonamidok, digitalis, nitrofurantoin○ Neopláziás – CML, tumorok, (főleg, ha savós hártyák is

érintettek, Hodgkin betegség) ○ Charot-Leyden kristályok: ha sok eosinophil sejt van jelen

● Basophil leukocytosis (basophilia > 0.2 X 109/L) allergiás reakciókban és krónikus myelocytás leukemiában gyakori○ Előfordulhat polycythemia rubra vera-ban, extramedulláris

hematopoiesisben és hypothyreosisban

Charot-Leyden kristályok

31

Aktivált neutrophil granulocyta - Döhle test

Jóindulatú fehérvérsejt betegségek: qualitativ eltérések

Döhle test – egyszeri vagy többszörös kék-színű cytoplazma inklúziós test (a durva felszínűendoplazmatikus reticulum éréséből marad vissza). Gyakran balra-tolt vérkép és toxikus granulációis kimutatható.

32

LeukemoidLeukemoid reakcireakcióó (toxikus granul(toxikus granuláácicióó))

Toxikus granulToxikus granuláácicióó súlyos gyulladás kísérője. Az azurophilgranulumok promyelocytákban, metamyelocytákban, stab és szegmentált alakaokban is előfordul. A toxikus granultoxikus granuláácicióótt a tökéletlen cytoplazma érés eredményeként alakul ki, a sejtek gyors érése miatt

33

Tumoros eredetű fehérvérsejt eltérések

● Etiologiai és pathogenetikai faktorok szerepe a fehérvérsejt neopláziában○ 1. Kromoszóma transzlokációk és/vagy onkogének

■Kromoszóma transzlokáció → myeloid neoplázia■Onkogén → lymphoid neoplázia

□ Immunglobulin és T-sejt receptor gén – V(D)J rekombináció○ 2. Veleszületett genetikai betegségek

■Bloom-, Fanconi vagy Down szindróma, ataxia teleangiectasia○ 3. Vírus fertőzések

■HTLV-I (felnőttkori T-sejtes leukemia/lymphoma), EBV (Burkittlymphoma), KSHV/HHV-8 (B-sejt lymphoma – pleuralis űrben)

34

○ 4. Környezeti tényezők■Helicobacter pylori (gastrikus B-sejtes lymphoma), gluten szenzitiv

enteropatia (intestinalis T-sejtes lymphoma), HIV (polyclonalis B-sejt aktiváció – centrum germinativumból kiinduló B-sejteslymphoma)

○ 5. Iatrogen faktorok■Radioterápia (mutagén hatás), kemoterápia (a progenitor sejtre hat

és évek múlva okoz tumort)

35

Burkitt lymphoma

36

Lymphoid neopláziák

37

Lymphoid neopláziák

● Formái ○ 1. Lymphocytás leukemia

■Csontvelő infiltráció – a normális hemopoiesis suppressioja■Általában máj és lép megnagyobbodás/infiltráció kíséri

○ 2. Lymphoma■ 1. Hodgkin lymphoma (HL)

□ Nyirokcsomóból indul ki és a környező nyirokcsomóba terjed - Reed-Sternberg sejt jellemzi; Túlélési ráta ~80%.

■ 2. Non-Hodgkin lymphoma (NHL)□ Szintén a nyirokcsomóból kiinduló, főként B sejt eredetű neoplázia□ Túlélési ráta - alacsony

38

■Klinikai megjelenés – anatómiai lokalizáción alapul□ Nyirokcsomó megnagyobbodás – (kemény, alapjával

összekapaszkodó nyirokcsomó ↑ átmérője 2 cm ↑) ♦ A NHL-k 2/3-ában és szinte minden HL-ban van nyirokcsomó

megnagyobbodás □ Extranodális infiltráció (bőr, GI, agy) a NHL-k 1/3-ában

○ 3. Plazma sejt neoplázia■A tumor a csontvelői plazmasejtekből indul ki (B-sejt)■ Immunglobulint vagy immunglobulin fragmenst (könnyű lánc)

szekretál■ Infiltrálja a csontokat → csont destrukciót, fájdalmat és patológiás

törést eredményez

39

A leukemia és lymphoma

● Leukemia○ A hematopoietikus sejtek malignus proliferációja, amelyek a

normális csontvelői elemeket kiszorítják a csontvelőből. A tumoros sejtek akkumulációja miatt a normális hematopoietikusszövet kiszorul a csontvelőből és extramedulláris vérképzés alakul ki (pl. máj). A leukémiás sejtek megjelennek a perifériás kenetben is, és a reticuloendotelialis rendszert is infiltrálhatják(máj, lép és nyirokcsomók)

○ A leukemiákat a sejtvonal alapján: myeloid vagy lymphoid; a lefolyása alapján: akut vagy krónikus formára osztjuk fel■A malignus klónok nem differenciálódnak megfelelően és ezért a

belőlük keletkező sejtek sem funkcionálnak normálisan

40

FájdalomLokális csontinvázió

Egyéb szisztémáshatások

Hepatomegália

Splenomegália

Metastasis

Hemostasis károsodásaThrombocytopenia

VérzékenységAnemia

InfekciókNeutropenia

A normális csv funkció károsodik

A leukocyta prekurzurokfokozott növekedése

A leukémia következményei

41

AML

CML

ALL

CLL

42

● Lymphoma○ A lymphoid sejtek malignus neoplasmája, amely a

nyirokszerveket érinti (pl nyirokcsomók, lép thymus) de előfordulhat extranodális lymphoid szövetben is (pl., mucosa-associated lymphatic tissue [MALT] - GI traktus) és esetenként a kóros sejtek megjelenhetnek a vérkeringésben is

● A lymphoid neopláziák általános jellemzői○ A sejtek monoclonális eredetűek

■Ugyanabból a kóros progenitor sejtből indul ki, a leánysejtek antigén receptor konfigurációja azonos és ugyanolyan monklonálisantigén receptor proteint szintetizál (immunglobulin vagy T-sejt receptor)

■A lymphoid neopláziák általában B-sejt – 80-85%; a maradék T-sejt, ritkán – NK-sejt eredetűek

43

○ A normális immunműködés károsodik (megszűnik a vigilancia és a tolerancia)■Hajlamosít fertőzésekre és autoimmun betegségekre■ Immun hiány fokozza a lymphoid malignitás kialakulását

○ Tumor sejt „felveszi” a normális T vagy B sejt szerepét■Abnormális B-sejtek a folliculáris areában telepednek meg; a kóros

T-sejtek a paracorticális zónában■Recirkulálnak a nyirok és vér ereken keresztül (különféle helyeken

jelenhet meg a tumor)□ Kivétel: Hodgkin lymphoma – anatómiailag szomszédos régióban

● A lymphoid neopláziák gyanújakor szövettani vizsgálat (nyirokcsomó, csontvelő) javasolt

44

45

A lymphoid neopláziák WHO klasszifikációja

● Precursor B-sejtes neoplázia○ Éretlen B-sejtes

● Perifériás B-sejtes neoplázia○ Érett B-sejtes

● Precursor T-sejtes neoplázia○ Éretlen T-sejtes

● Perifériás T-sejtes és NK-sejtes neoplázia○ Érett T-sejtes és NK-sejtes

● Hodgkin lymphoma○ A Reed-Sternberg sejtek neopláziája (apoptotikus B sejtek)

46

Fontosabb lymphoid neopláziák

● Precursor B- és T-sejtes neoplázia○ Akut lymphoblastos leukemia/lymphoma

● Perifériás B-sejtes neoplázia○ Krónikus lymphocytás leukemia / kis lymphocytás lymphoma○ Plazma sejtes neoplázia

■Benignus monoclonális gammopátia■Myeloma multiplex (Kahler betegség)

□ Szoliter plazmacytoma■Waldenström macroglobulinaemia

○ Hajas-sejtes leukemia● Perifériás T-sejtes és NK-sejtes neoplázia

○ Felnőttkori T-sejtes leukemia/lymphoma○ Mycosis fungoides/Sézary szindróma

● Hodgkin lymphoma

47

48

49

A Reed-Sternberg sejt from an original case of Thomas Hodgkin, circa 1832 On Some Morbid Appearances of theAbsorbent Glands and SpleenC Immunostaining for CD15 on original material from 1832B Reed-Sternberg sejt from a current case

50

Hodgkin kór vs. Non-Hodgkin lymphoma

Egyéb immunrendszeri érintettség (HIV, EBV)

Nem ismert, de magasan képzettekben és fehér bőrűekben gyakoribb

Rizikó faktor

Gyakori RitkaExtranodalis érintettség

Főként Waldeyer féle gyűrű

Mesenterialis nyirokcsomóés Waldeyer féle gyűrűÉrintett nyirokcsomók

Szabálytalanul Mindig szabályosan: régióról régióraA tumor terjedése

Generalizált Lokalizált Lymphadenopathia

Non Hodgkin lymphomaHodgkin kórKlinikai jellegzetesség

51

Akut lymphoblastos leukemia/lymphoma

● A diagnózis felállításakor általában több mint 20% blasttalálható a csontvelőben

● A klasszifikáció alapja: a sejt felszíni markerek, cytogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok○ 1. Precursor B sejtes akut lymphoblastos leukemia (ALL) (~85%)

■Gyermekkorban gyakori (leggyakrabban 4 év körüli) – a gyerekkori leukémiák 80 %-t adja – akut leukemia: főként a csontvelőt érinti; a perifériás lymphocyta szám változó (ha alacsony – jobb a túlélési esély)

○ 2. Precursor T-sejtes akut lymphoblastos leukemia ALL■Serdülőkorú fiúkban megjelenő lymphoma – a thymus érintett

(mediastinális tünetek)○ A két forma között átmenet is lehetséges

52

● Cytogenetikai vizsgálatok a betegség progressziójának megítélésére alkalmasak○ Legjobb a prognózis, ha

■Hyperploidia van (kromoszóma szám > 50) ■ t(12:21) transzlokáció van - 90% remissio■A betegség 2-10 éves kor között jelentkezik

○ Kedvezőtlen a prognosis■ t(9;22) transzlokáció esetén (5 -10 % Philadelphia kromoszóma

pozitív, de másmilyen fehérje képződik, mint CML-ben)■Két éves kor alatt – (MLL gén transzlokáció a 11 kromoszómán)

vagy ha az ALL serdülő vagy felnőtt korban jelentkezik■Magas perifériás sejt szám esetén

53

● Klinikai tünetek (hasonló tünetek láthatók akut myelocytásleukemiában [AML] is)○ Hirtelen kezdet (napok vagy pár hét)○ A normális csontvelői funkciók gátoltak

■Csökkent erythropoiesis □ Fáradékonyság – anaemia, csökkent VVT, hemoglobin és hematocrit

■Csökkent myelopoiesis (granulocytopenia)□ Infekció, láz

■Csökkent megakaryopoiesis□ Vérzés – petechia, ecchymosis, epistaxis, fogíny vérzés

(thrombocytopenia)○ Csontfájdalom

■Csontvelő expanzió, subperiosteális infiltráció

54

○ Generalizált lymphadenopátia, hepato-, splenomegália■Gyakoribb ALL-ben mint akut myelocytás leukemiában (AML)■ALL – testicularis infiltráció gyakori■Pre T-ALL – thymus infiltráció – mediastinális kompresszió

○ Központi idegrendszeri tünetek■Gyakoribb ALL-ben mint AML-ben

○ Szöveti infiltráció blast sejtek által■ Leukemiás sejtek infiltrálják a különféle szöveteket.

□ ALL – központi idegrendszer□ Akut monocytás leukemiában – gingiva infiltráció

55

Akut lymphoblastos leukemia

56

Lymphoblastok ALL-ban

57

Krónikus lymphocytás leukemia v. kis lymphocytáslymphoma● 1. Krónikus lymphocytás leukemia CLL

○ Perifériás lymphocyta szám magas > 4000 sejt/mm3 (általában > 10,000/mm3)

○ A felnőtt kor leggyakoribb leukemiája○ > 95% -ban B-sejt eredetű

● 2. Kis lymphocytás lymphoma○ Leukopenia (csontvelő érintettséggel)○ Ritkán előforduló NHL

● Cytogenetikai abnormalitások○ Transzlokáció – ritkán ○ Trisomia a 12. kromoszómán○ Deléciók a 11, 17. kromoszómán – rossz prognózis

58

● I. Kóros humorális immunitás○ Az antigénekre adott humorális immunválasz csökkent ○ Hypogammaglobulinaemia

■Streptococcus pneumoniae, S. aureus, H. influenzae● II. Kóros celluláris immunitás

○ ADCC, csökkent Th szám, Th:Ts arány inverzió○ Infekciók (Herpes zooster, Pneumocystis carinii pneumonia)○ Tumor kialakulása gyakori (bőr tumor 8x ↑; viscerális tumor 2x ↑)

● III. Autoimmunitás○ Coombs pozitív, meleg antitest hemolytikus anaemia - 10%○ Immun thrombocytopenia - 5% ○ Egyéb immun eltérések

■Neutropenia■ “Pure red cell aplasia”

59

● Jellemzői○ > 50 év felettiek betegsége, F : N = 2 : 1○ Indolens, az átlagos túlélés: 4-6 év, gyakran > 10 év

■ Terminálisan – agresszív lymphoid neoplázia○ Progresszív infiltráció miatt jelentős lymphadenopátia

■Csontvelő, nyirokcsomók, máj, lép○ Progresszív anaemia és thrombocytopenia

■Autoimmun-mediált destrukció■Hypersplenia■Csontvelő elégtelenség és infiltráció miatt

60

61

Smudge sejt

Krónikus lymphocytás leukemia

62

Plazma sejt eredetű neopláziák

● Homogén immunglobulint vagy immunglobulin fragmenst szintetizáló malignus klón okozza a betegséget○ A fehérvérsejt malignitások kb. 15%-a (számos közülük

malignus)● A plazma sejt eredetű neopláziák főbb típusai

○ 1. Benignus monoclonális gammopátia (ismeretlen jelentőségűmonclonalis gammopátia, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS))

○ 2. Myeloma multiplex (Kahler betegség)■Soliter plazmacytoma – csontban vagy lágyrészekben

(nasopharynx, máj, vese)○ 3. Waldenström macroglobulinaemia○ 4. Nehézlánc betegség○ 5. Primer vagy immunocyta-asszociált amyloidosis

63

0

10

20

30

40

50

60

70 MyelomamultiplexKönnyűláncbetegségWaldenström

CLL

Plazmocytoma

MGUS

64

Monoclonális szérum protein

● Főleg idős emberekben előforduló, gyakran véletlenszerűen felfedezett elváltozás A plazma sejt monoclonális ellenanyagot termel

● Formái ○ Könnyű lánc, nehéz lánc vagy nem-szekretáló plazma sejt

felszaporodás○ A többi immunglobulin szintje csökkent (funkcionális

hypogammaglobulinaemia)● A képződött immunglobulin abnormális lehet → amyloid

képződés és lerakódás (lambda > kappa)● Krónikus fertőzésben/gyulladásban polyclonális gammaglobulin

felszaporodás fordul elő

65

Normális szérum Monoclonális gammopátia

66

Benignus monoclonális gammopátia

● A monoclonális immunglobulin emelkedés a szérumban vagy a vizeletben mutatható ki, de nincs betegségre utaló jel

● Előfordulás – felnőttek 3%-ban > 60 felett● Fontosabb jellegzetességek

■Monoclonális szérum protein < 3 gm/dl■DE !!! Nem mutatható ki: Bence Jones protein,

hypogammaglobulinaemia és lytikus csont lézió■A csontvelői plazma sejt < 10%

● Lefolyás○ 25% plazma sejt betegség, 25% a monoclonális szérum protein

mennyiség emelkedik, de nem alakul ki myeloma multiplex

67

Myeloma multiplex

● Plazma sejt malignitás – a csontvelői plazma sejt klón malignus proliferációja○ Nagymennyiségű monoclonális immunglobulint szintetizál és

szekretál○ A kóros plazma sejt

■A szöveteket infiltrálja: Multiplex tumorok mutathatók ki a csont rendszerben – súlyos csont léziók alakulnak ki

■ IL-6-t szekretál□ Gátolja a normális ellenanyag szintézist, a normális hematopoiesist,

és csont léziót eredményez♦ Osteoclast aktiváció - elősegíti a csont resorbciót♦ Interleukin-6 a myeloma sejtek hatásos növekedési faktora

68

69

● Immunológiai eltérések○ A normális immunglobulinok szintje és funkciója csökken

■Csontvelő infiltráció → neutropenia. A halál oka gyakran súlyos fertőzés

○ A celluláris immunitás viszonylagosan épen marad● Laboratóriumi eltérések

○ Hypoalbuminaemia, hyperglobulinaemia vagy normális globulin szint

○ Hyperkalcémia (csontdestrukció és immobilizáció miatt)○ Szérum protein electrophoresis – plazma sejt monoclonális Ig-t

szekretál■Monoclonális gammopátia - (M) spike: IgG 55%, IgA 25%, csak

könnyű lánc - 15% (Bence Jones protein) – vizelettel ürül■ IgM, IgD, IgE, ritka forma

70

○ Hypervolemia ○ Anion gap ↓, alacsony szérum nátrium (pseudohyponatremia)○ Magas szérum ß2-microglobulin○ Magas szérum IL-6 és C-reaktív protein (CRP) szint

● Csont eltérések ○ Soliter vagy multiplex osteolytikus csontléziók○ Diffúz osteoporosis○ Egyéb a plazma-sejtből származó és csontok destrukciójáért

felelős faktorok (MIP1α, RANKL [receptor activator of NF-κBligand]) is termelődnek az IL-6 mellett

71

● Vese eltérések ○ 1.Vizelet vizsgálat során

■Proteinúria, cylinder képződés■Hyposthenúria (vizelet fajsúly < 1,008)■Vizelet: fehérje elektroforézis

□ Könnyű lánc (Bence Jones protein) kimutatható a vizeletben○ 2. Tubuláris diszfunkció, amelyet acidózis kísér○ 3. Uremia

■Okok □ Immunglobulin könnyű lánc lerakódás – amyloid□ Plazma sejt infiltráció□ Pyelonephritis□ Hyperkalcémia, hyperuricemia

72

● Perifériás vér – hematológiai abnormalitások○ Keringő monoclonális B lymphocyták (a myeloma sejt

precursora) előfordulnak, de a keringő plazmasejtek ritkán ○ Thrombocytopenia○ Leukopenia○ Anaemia

■Anaemia (csontvelő infiltráció, csökkent erythropoietin termelés – a vese károsodása miatt)

■Rouleaux képződés (fokozott plazma protein)

73

○ Vérzési– és alvadási zavarok – (az esetek 1/3-ában)■Epistaxis vagy gingivális vérzés

□ Kóros thrombocyta funkció miatt□ Vérzési idő – megnyúlt

■PTT és PT megnyúlt□ Az alvadási faktorok gátlása a paraproteinek jelenléte miatt

● Cytogenetikai abnormalitások○ Immunglobulin nehézlánc transzlokáció

■ Tyrosin kináz aktivitás ↑ → sejt proliferáció■Sejt ciklust reguláló gének (cyclin-D1, D3) aktivitása változik meg

74

Perifériás vér - rouleaux

75

76

Waldenström macroglobulinaemia

● Lymphoplazmacytás lymphoma – progresszív, gyógyíthatatlan betegség○ Nehéz és könnyű láncok kiegyensúlyozott szintézise (ezért nem

alakul ki veseelégtelenség)○ Monoclonális IgM ↑ – hyperviscositási szindróma

■ Látásromlás ■Neurológiai: fejfájás, hallási zavarok, stupor■Vérzés – macroglobulin és alvadási faktor komplexek■Cryoglobulinaemia – Raynaud phenomenon, hideg urticaria

● Egyéb elváltozások○ Lymphadenopátia, hepatomegália, splenomegália – 50% ○ Anaemia

■Csontvelő infliltráció■Autoimmun hemolytikus anaemia (hideg agglutininek miatt) – 10%

77

T-sejtes krónikus lymphocytás leukemia vagy Felnőttkori T-sejtes lymphoma/leukemia

● A CD4+ T sejtek tumora - HTLV-1 fertőzött betegekben○ A fertőzés gyakori dél Japán, nyugat Afrika és a Karib tenger

vidékén○ A CLL-k mindössze 2 %-t teszi ki○ Tünetek: lymphocytosis, hepatosplenomegália, lytikus

csontléziók, hyperkalcemia○ Gyógyíthatatlan, agresszív betegség – túlélés < 1 év

78

“Négylevelű” sejtmag

Felnőttkori T-sejtes lymphoma/leukemia

79

Mycosis fungoides / Sézary szindróma

● Kután T-sejtes lymphoma – túlélés 8-9 év● A sejtek epidermotropizmusának oka ismeretlen ● A CD4+ helper T sejtből származó tumor kétféle manifesztációja

○ 1. Mycosis fungoides (nem bőrgombásodás!!!)■Gyulladásos premycotikus fázis■Plaque fázis■ Tumor fázis■Progresszió: nyirokcsomó, csontvelő

○ 2. Sézary szindróma■Generalizált exfoliativ erythroderma (ritkán fejlődik tumorrá)

80

Mycosis fungoides / Sézary szindróma

81

Kután T-sejtes NHL (törzs)

82

Kután T-sejtes NHL (Tumoros fázis)

83

84

Sézary szindróma

85

Myeloid neopláziák

86

Myeloid neopláziák

● A betegség oka a hematopoietikus progenitor sejtben keresendő. Elsődlegesen a csontvelőt érinti, de a másodlagos hematopoietikus szervek is érintettek lehetnek (lép, máj, nyirokcsomó)

● Formái ○ 1. Akut myeloid leukemia

■Éretlen progenitor sejtek szaporodnak fel a csontvelőben, Diagnózishoz több mint 20% blast sejt szükséges a csontvelőben

○ 2. Myelodysplastikus szindrómák (ld. belgyógyászat)■ Ineffectiv hematopoiesis → pancytonenia kialakulása a periférián

○ 3. Krónikus myeloproliferatív betegségek■Egy vagy több terminálisan differenciált myeloid elem fokozott

termelődése a csontvelőben – általában a perifériás sejt szám is megszaporodik

87

Normális myelopoiesis

BLAST PRO MYELO META BAND PMN

STEM sejt

MYELOIDPROGENITOR

CFU - GEMM

MONO

ERYTHROID

MEGAKARYOCYTA

88

Akut myeloid leukemia (AML)

89

Akut myeloid leukemia

● Akut myeloid (myelocytás) leukemia (AML) vagy akut nem-lymphoblastos leukemia (ANLL)

● Kor: 15-39 év● Felnőttkori leukemiák ~50%-a AML (a gyerekkoriak kb. 20%-a)● Jellemzi a kóros myeloblastok, monoblastok, erythroblastok,

vagy megakaryoblastok neoplastikus proliferációja● A gyorsan szaporodó abnormális sejtek elnyomják a normális

sejteket a csontvelőben● Kromoszóma abnormalitások kimutathatók

○ Myelodysplastikus szindróma (MDS) vagy DNS-t károsító (kemo-vagy sugár terápia) kezelés talaján■ Transzlokáció nincs csak deléció vagy monosomia (chr 5, 7)

○ De novo kialakuló■Kromoszóma transzlokáció – t(8;21), t(15;17), inv(16)

90

Myeloblastok - myeloperoxidáz pozitív

91

● Az AML etiológiája○ Környezeti tényezők

■ Ionizáló sugárzás (mutáció, deléció, transzlokáció)□ Spodylitis ankylopoetica (10x ↑), Hodgkin kór, pajzsmirigy rák

kezelés után ↑■Kemoterápia miatt (10-17%, 4-9 év múlva)

□ Alkyláló ágens, topoizomeráz II gátló■ Foglalkozási ártalom (kromoszóma károsodás: 5,7,8,21)

□ Petroleum alapú készítmények, egyéb szerves anyagok ○ Családi, öröklöttségi tényezők (10-20x ↑)

■Down, Kostmann szindróma, Fanconi anemia,

92

● Az AML osztályozása○ WHO beosztás (újabb, modernebb szemléletet tükröz)

■AML genetikai eltérésekkel□ t(8;12), inv(16), t(16;16), t(15,17)

■AML több sejtvonalat érintő■AML és MDS, terápia miatti AML

□ Alkyláló ágens, topoizomeráz II gátló■AML másképpen nem osztályozott (FAB-ra emlékeztető beosztás)

○ FAB beosztás: M0-M7 (a fejlődési formáknak megfelelően)■Akut myeloblastos, promyelocytás, myelomonocytás, monocytás,

erythroleukémia és megakaryocytás leukémia■Hiatus leukemicus gyakori

□ A myeloblastok és az érett sejtek közötti alakok hiányoznak (promyelocyták, myelocyták és metamyelocyták)

93

0

5

10

15

20

25

30

35

Előfordulás %

M0M1M2M3M4M5aM5bM6M7

Az AML előfordulása

94

● AML pathogenezise: több lépcsős, még sok tekintetben tisztázásra váró folyamat. Legvalószínűbb a 2 lépcsős leukogenezis○ 1. MDS (kromoszóma eltérések: 5., 7. kromoszóma deléció)○ 2. További molekuláris és citogenetikai változások

95

Akut monocytás leukémia

Hiatus leukemicus

96

Auer pálca

Auer pálca

Myeloblastok AML-ben

97

Auer pálca

Marrow aspirate from a patient with progranulocytic (promyelocytic) leukemia (FAB M3). Note prominent promyelocytes and numerous Auer rods (A)

98

M3 Akut promyelocytás leukémia

● A csontvelőben a sejtek > 20%-a kóros promyelocyta○ Hypergranuláris promyelocyták több Auer pálcával (szöveti

thromboplastint tartalmaznak)○ Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) kialakulhat

■Szöveti thromboplastin miatt● Az akut promyelocytás leukémia > 95%-ban a t(15;17)

transzlokáció eredményeként jön létre ○ PML (15q22) és retinolsav receptor gén (RAR – 17) – fúziós

protein – a sejt differenciálódást gátolja■Retinolsav receptor gén – normálisan transzkripciós aktivátor

● Kezelés○ Retinolsav származékkal kezelhető

■Nincs hatása a progenitor sejtre○ Arzén trioxid – a PML-RAR fúziós fehérje gyors degradációja

99

A gén a retinolsavreceptort kódolja

PML

RAR-a

100

Apoptosisgátolt

A sejt érésegátolt

Csökken a kóros klónönfenntartó képessége

Az érési és differenciálódásielkötelezettség nő

Kemoterápiárareagáló sejt

PML-RAR fúziós fehérje PML-RAR fúziós fehérje + ATRA

Promyelocyta

Érés

Érett sejt

ATRA = all trans retinoic acid

Apoptosis

Önfenntartóképesség ↑

A promyelocyták sok szöveti thromboplastint tartalmaznak →

DIC

Promyelocyta

101

Myeloproliferativ betegségek

●A myeloproliferativ betegségek a csontvelő pluripotensőssejtjének megbetegedése miatt alakulnak ki○Több sejtvonal különféle mértékben érintett

■Hypercelluláris csontvelő■A perifériás kenetben leukocytosis, thrombocytosis, polycythemia, basophilia mutatható ki■Splenomegália és fokozott szérum B12■Kivétel: CML – lymphoid/myeloid progenitor sejt érintett (ld. terminális fázis)

●Formái○1. CML (krónikus myeloid/myelocytás leukémia) ○2. Polycythemia rubra vera○3. Esszenciális thrombocytosis○4. Primer myelofibrosis

102

Krónikus myeloid/myelocytás leukémia - CML

● Felnőttek (közép- és fiatalkorúak) betegsége● Pyoid (gennyhez hasonló) csontvelő

○ Csontvelő közel 100%-ban sejtdús (50% a normális) myelopoiesis dominál

● Kenet ○ Hiatus leukemicus○ Fehérvérsejt > 50 x 109/liter (80%)

■Éretlen myeloid, basophil, eosinophil sejtek■Basophilia majdnem mindig jelen van■ Leukocyta alkalikus foszfatáz (LAP) aktivitás csökkent

○ Vörösvértest – enyhe anaemia, de a hemoglobin normális is lehet○ Vérlemezke szám gyakran emelkedett, de normális vagy

csökkent is lehet

103

● Philadelphia (Ph) kromoszóma kimutatható - 90 %● Kezelés nélkül a prognózisa rossz● Elkülönítendő a leukemoid reakciótól● Terápia

○ Interferon terápia○ Csontvelő transzplantáció○ Tirozin-kináz gátlás (imatinib mesylate, Gleevec)

104

Kevesebb mint 10:1Nagyobb mint 10:1A csontvelőM/E arány

PozitívNegatívLeukocyta alkalikus foszfatáz (LAP) aktivitás

++++/-Ált. állapot / elesettségCsökkentFokozottSzérum B12

Nincs IgenArthritis/UricemiaNincsIgenSplenomegália

MagasNagyon magasThrombocyta számNincs IgenBasophilia

Magas (kevesebb mint 105)Nagyon magasFVS szám

Balra tolt vérkép, kevés blast

Blastok, jelentősen balra tolt vérképA perifériás vérkép

Nem (85%)Nem (>90%)

IgenIgen

Philadelphia kromoszómabcr/abl translocatio

Leukemoid reakcióKrónikus myelocytásleukémia

105

A CML szakaszai

3-6 hónap6-9 hónap5-6 év

Blastos krízisAkcelerált fázis

Előrehaladott fázis*Krónikus fázis

További mutációk hatásáraBCR/ABL mutáció

*a betegek 1/3-ában a krónikus fázist, átmenet nélkül a blastos krízis követi

106

Fuziós proteintirozin

kináz aktivitással

22

bcr

abl

Ph

(22q-)

bcr-abl

9 9

(q+)

Ph kromoszóma – t(9;22) transzlokáció

107

●A Philadelphia kromoszóma (Ph) reciprok transzlokáció t(9;22) eredményeként alakul ki○ABL gén (Abelson leukémia vírus) – 9. kromoszóma○BCR gén (breakpoint cluster region) – 22. kromoszóma○BCR/ABL - hybrid gén → kétféle fehérjét kódol (Bcr-Abl tirozin

kináz) ■Nagyobb molekulatömegű – CML-ben és felnőttkori ALL-ben■Kisebb molekulatömegű – felnőttkori és gyermekkori ALL

●A kódolt fehérje tirozin kináz aktivitással rendelkezik ○Serkenti a sejtek proliferációját○Gátolja a sejtek érését (cytokin rezisztencia)○Segíti a sejtek korai kikerülését a csontvelőből○Gátolja az apoptosist, a genetikai instabilitást ↑

108

abl:9q34bcr:22q11

bcr:abl

109A Gleevec nem teljesen Bcr-Abl szelektív; gátolja c-Kit és PDGF-receptort is

TK

P210 Bcr-Abl

ATP

PO4

Szubsztrát

TK

ATP

Gleevec

Szubsztrát

Gleevec™ hatásmechanizmusa

P210 Bcr-Abl

110

Krónikus myeloid leukémia - Periphériás vérkent

111

Polycythemia rubra vera

●Az erythroid, a myeloid és megakaryocyta vonal proliferációja●Csontvelő – hypercellularis

○A kóros progenitor sejt erythropoietin igénye csökkent (JAK-2 mutáció)

●Fehérvérsejt szám○Enyhén emelkedett, < 25 x 109/liter, de lehet normális

●Vörösvértest szám ↑○A vér viszkozitása, volumene és a hematokrit ↑○Erythrocyanosis

●Basophil sejtek ↑○Pruritus, pepticus fekély – hisztamin felszabadulás miatt

112

●Vérlemezke○Száma normális vagy emelkedett; funkciója abnormális○Thrombotikus vagy hemorrhagiás zavarok nagyon gyakoriak

■Agy, koronária, Budd-Chiari szindróma (v. hepatica thrombosisa)■Epistaxis, fogíny vérzés, hemorrhágiás stroke

●Cytogenetikai elváltozás○JAK-2

●Prognosis■Túlélés 10-15 év■5-10%-ban blastos krízis■Legtöbbször primer myelofibrosis alakul ki

113

Janus kináz 2 (JAK2), cytoplazmatikus tyrozin kináz Az erythropoietin, thrombopoietin, interleukin-3, granulocyta kolónia-stimulálófaktor (G-CSF), és a granulocyta-makrofág kolónia-stimuláló faktor receptorok intracelluláris szignál transzdukciójáért felelős

114

Esszenciális thrombocytosis

● Törzssejt (megakaryocyta) klonális proliferációja miatt alakul ki● Csontvelő

○ Hypercelluláris csontvelő; ↑ megakaryocyta szám● Fehérvérsejt

○ Normális vagy emelkedett● Vörösvértest

○ Enyhe vagy mérsékelt anaemia● Vérlemezke ↑

○ > 600 x 109/liter és gyakran >1000 x 109/liter ○ Morfológia: normális, vagy nagy és/vagy hypogranuláris

thrombocyták○ ↑ thrombocyta szám – epizódikus tünetek: vérzés / thrombosis

(ld. korábban)● A túlélés 10-15 év a betegség végén - nagyon ritkán - akut

leukémiává (< 1%) alakulhat át

115Esszenciális thrombocytosis – Csontvelői kenet fokozott megakaryocyta számmal

116

Primer myelofibrosis

● Kóros őssejtek → károsodott hematopoietikus sejtek (megakaryocyták PDGF, TGFß termelés) → fibroblaststimuláció → csontvelő fibrosis, hypocelluláris csontvelő○ A csontvelő fibrosis etiológiája ismeretlen○ Csontvelő hypercelluláris, majd progresszív csontvelő fibrosis

alakul ki; a fibrosis miatt csontvelő punkciókor nehezen nyerhetővizsgálati anyag

● A CML-hez hasonlóan, a betegek tünetmentesek vagy anaemiaés splenomegália lehet○ Splenomegália – a myeloid metaplasia miatt, hematopoiesis a

lépben történik (extramedulláris hemopoiesis); különösen megakaryocyták találhatók fokozott számban

● Előfordul > 60 év, túlélés 3-5 év

117

●Fehérvérsejt < 25 x 109/liter ○A qualitatív kenetben a fejlődés minden stádiumában lévő

myeloid sejtek megtalálhatók (beleértve a blastokat is)●Vörösvértest

○Anaemia majdnem mindig jelen van ○A vörösvértestek aniso-, poikilocytosist mutatnak○Magvas vvt-k ↑ (leukoerythroblastosis az extramedulláris

vérképzés miatt)●Vérlemezkék

○Számuk: normális vagy emelkedett○Nagy, hypogranuláris thrombocyták és keringő

mikromegakaryocyták●Szövődmények

○Fertőzés, vérzés és akut leukémia (< 10%) kialakulása

118Primer myelofibrosis - Csontvelő fibrosis

119

A jövő..

120

Hematológiai sürgősségi állapotok

● 1. Hyperviszkozitás szindróma○ Polycythemia, myeloma

● 2. Sarlósejtes krízis○ HbSS, HbSC, HbS/ß-thalassemia, HbSD

● 3. Gerincvelő kompresszió○ Lymphoma, plasmacytoma

● 4. DIC○ Infekció, trauma, malignitás, szülészeti komplikációk miatt

● 5. Fertőzések immungyengeségben szenvedő betegben○ Myeloma multiplex, CLL (normális immunglobulin szint ↓)○ Kemoterápiás kezelés (neutropenia)○ Asplenia, hyposplenia (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae, Neisseria meningitidis infekció)