a importância do diagnóstico da fibrose cística e seu tratamento dr. paulo kussek
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A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento
Dr. Paulo Kussek
• Doença genética, autossômica recessiva.
Definição
•Alteração do transporte de sódio e cloro decorrente de defeito do CFTR.
• glândulas sudoríparas e salivares• aparelho respiratório• gastrintestinal• aparelho reprodutor• fígado e pâncreas.
•Fisiopatología
Fisiopatologia
CFTR
Menos de 1% CFTR → doença com manifestação clássica.
Menos de 4,5% →doença pulmonar progressiva.
Menos de 10% → ausencia de ductos deferentes.
Entre 10-49% → sem sintomas.
Classes de Mutações
Classe I – G542X
Classe II – DF 508
Classe III- G551D, G1349D
Classe IV – R117H, R347P
Classe V -3849 + 10 Kb C > T
Histórico
1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição
Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?
1959 – 1959 – teste de suorteste de suor
Histórico
1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição
Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?
1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa).1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa).
1959 – 1959 – teste de suorteste de suor
Histórico
1953 – diagnóstico - sinais clínicos 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutriçãodesnutrição
Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? em 1938?
1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético 1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético = correlação genótipo-fenótipo= correlação genótipo-fenótipo
Teste de suor Fenótipo Genótipo
neg
ativ
o
po
siti
vo
SeveroDF 508G542XG551DR553X
CFTRanormal
LeveR117HR334WS945L
D1152H
Fibrose Cística Clássica
Bronquiectasias, insuficiência pancreática, infertilidade masculina, cirrose hepática
Ileo meconial, insufic. pancreática, Doença pulmonar leve
Bronquiectasias, suficiência pancreática, infertilidade
masculinaDoença pulmonar leve, polipose nasal, suficiência pancreática
Sinusite /agenesia de
ductos deferentes
assintomático
Variabilidade de apresentação clínica.
80-85% tem mutação detectável.
98% dos pacientes tem suor alterado.
Conhecimentos Atuais
• Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicosTeste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos
• Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática ►► agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de bronquiectasias de causa indefinida.bronquiectasias de causa indefinida.
• Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normalTeste de Suor menor de 40 mEq/l –normal
R117H G551SA455E D1152H
IVS8(5T)L206W 2789+5G>A
– Achados clínicos atípicos– Teste de suor normal ou limítrofe. – Identificação de 1 ou nenhuma mutação.– Pacientes assintomáticos detectados na triagem neonatal. – Acometimento de adultos.
Redefinindo FC
Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído.Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído.
diagnóstico clínico + diagnóstico genético.diagnóstico clínico + diagnóstico genético.
O que é IRT?
A tripsina imuno-reativa (IRT) é uma enzima produzida no pâncreas e que, nos pacientes com fibrose cística, apresenta valores elevados o que, segundo alguns autores, refletiria um certo grau de insuficiência pancreática (1)
1 . Crossley JR, 1979
TESTE DO PEZINHO
Triagem Neonatal para FC no Paraná
FASES DE HABILITAÇÃO PNTN
Localizado na América do Sul - área de 8.511.965 km2
O 5o. maior país do mundo em extensão territorial.
População aproximada de 169,5 milhões de habitantes,
26 estados.
Paraná
9.563.458(2000) habitantes
ColheitaColheita
Envio à FEPE Envio à FEPE
Dosagem da ITR
Dosagem da ITR
ProtocoloProtocolo
Teste de suor (iontoforese)Teste de suor (iontoforese)>60 mEq/L (2) = FC>60 mEq/L (2) = FC
Teste de suor (condutividade)Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/L( 1) corte: 50 mmol/L( 1)
2a. amostra IRT2a. amostra IRT(se acima de 70ng/mL)(se acima de 70ng/mL)
1a. amostra IRT1a. amostra IRT(se acima 70 ng/mL)(se acima 70 ng/mL)
(1) CFF 1990
(2) Gibson e Cooke 1959 Lactente 35 a 40 mEq/l
Resultados
Incidência
1:6000
1:12800
Incidência
1:6000
1:12800Dados: de set/01 a jul/07
PNTN/PR
SRTN/PR - FEPE
Total de crianças triadas:1.065.946
Total de crianças triadas:1.065.946
Crianças com IRT 1 alterada:13.208 (1,2%)
Crianças com IRT 1 alterada:13.208 (1,2%)
Crianças com IRT 2 alterada:1.395 (10,5%)
Crianças com IRT 2 alterada:1.395 (10,5%)
Crianças submetidas ao teste de suor:1.472 (11%)
Crianças submetidas ao teste de suor:1.472 (11%)
Crianças em acompanhamento:83 (5,6%)
Crianças em acompanhamento:83 (5,6%)
Diagnóstico Precoce
Benefícios Médicos e Psicológicos:– Previne morte de pacientes não diagnosticados - salva vidas.– Demonstra o acometimento em indivíduos não brancos.– Previne desnutrição.– Previne doença broncopulmonar e detecta precocemente
colonização por PA- inicia terapia antes da irreversibilidade.– Reduz custos do diagnóstico e transfere ao tratamento.– Aconselhamento gênico e planejamento familiar.– Melhora qualidade de vida.– Reduz ansiedade dos pais, sentimento de culpa.
TRIAGEM NEONATAL
Diagnóstico por sintomas Diagnóstico por sintomas = = média de idade média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA)entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA)
Diagnóstico por triagem Diagnóstico por triagem == 4 semanas. 4 semanas.
Formação de um Centro de Atendimento em Fibrose Cística
- Doença complexa com vários tratamentos.
- Acometimento multissistêmico
- Incurável e fatal
Unidade de Fibrose CísticaUnidade de Fibrose Cística
- Incidência entre 1 em 2500 a 1 em 4000 RN vivos segundo a constituição de cada país.
Definição
- Um centro de FC deve ter uma equipe médica e facilidades de tratamento para prover cuidados a todas as complicações da doença.
- Mínimo 50 pacientes.
- Mínimo 2 médicos ( pelo menos 1 pneumologista) auxiliados por outros profissionais não médicos.
- Atendimento 24 horas
-Outros especialistas: Gastroenterologia, Cardiologia, Otorrinolaringologia, Neurologia, Nefrologia, Endocrinólogo, hepatologia, endocrinologia, cirurgião geral e pediátrico, radiologista, obstetra, ginecologista, Comissão de infecção hospitalar, reumatologista, oftalmologista, etc.
Composição
1. Equipe multidisciplinar
Equipe multidisciplinar
Diretor médico pneumologista
gastroenterologista nutricionista
fisioterapeuta
Serviço social
psicólogo
enfermeira
geneticista
ComposiçãoComposição
RotinaRotina
-Freqüência de consultas - 1 a 3 meses- ideal mensal.
- Nos pacientes com melhor saúde- cada 3- 6 meses.
RotinaRotina
Ambulatório1- exames anuaisBioquímica: todas as principais: hemograma, uréia, eletrólitos, provas de função hepática, albumina sérica, provas de coagulação, Níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE Glicemia, glicemia e teste de tolerância a glicose
2. Isolamento de pacientes
• um dia para pacientes com bactérias e outro com pacientes sem bactérias
3. Controle da freqüência de ida ao centro
RotinaRotina
Serviços diagnósticos
Teste do Suor com experiência de 300 testes ao ano.
Função pulmonar
Serviços adicionais RX, Endoscopia digestiva e respiratoria
Lab. de microbiologia
ComposiçãoComposição
Centro de FQ
Facilidades
Internamento
UTI
Unidade cirúrgica
Ambulatório
Equipe multidisciplinar
Diretor medico pneumologista
gastroenterólogista Nutricio nista
fisioterapêuta
Serviço social
psicólogo
enfermeira
geneticista
Serviços diagnósticos
Teste do suor
Função pulmonar
Serviços adicionais
Lab. microbiología
ComposiçãoComposição
Medicamentos Disponíveis para tratamento da FC
Defeito Terapia
Defeito CFTR
Gene anormal
Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula
Muco seco e espesso
Obstrução brônquica
infecção
inflamação
Liberación DNA dos leucocitos
espesamiento del muco
Destruição pulmonar progressiva
Falha respiratória
Reposição gênica
Reposição protéica
Correção de eletrólitos
Regulador de muco
Clearance de muco
antiinflamatórios
antimicrobianos
Transplante pulmonar
Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel
pacientes
Concentração entre 8 e 12%.
Aumenta a profundidade da superficie líquida das vias aérea. (Tarran et al 2001; Donaldson &Bennett et al 2005;Kerem et al, 1999)
Aumenta a velocidade de batimento do cílio. (Luk et al,1983; Eggleston et al, 1987)
Aumenta viscosidade, transportabilidade do muco.(Scheffner et al, 1964; Wills et al, 1995)
Estimula a tosse. (Rodwell & Anderson, 1996; Rag et al, 1996; Suri et al, 2001)
Solução Salina Hipertônica
Hidratação Baixa Normal Alta
NaCl
NaCl
NaCl
NaCl
NaCl
Solução Salina Hipertônica
Salina Hipertônica é segura e efetiva na maioria dos pacientes acima de 6 anos de idade.
Precaucões:
Na primeira dose supervisionar com espirometria e saturação de oxigênio sanguíneo.
Premedicação com broncodilatador.
Pulmozyme - Descrição
Dornase alfa (rhDNase); Molécula extremamente complexa, elaborada a
partir de células do ovario de hamster chino.
Mecanismo de Ação
Secreção antes Pulmozyme
Secreção depoisPulmozyme
Na FC o maior problema é o muco espesso que obstrui as vias aéreas, por isto, iniciamos os medicamentos fluidificantes precocemente antes que ocorram danos irreversíveis.
Defeito Terapia
Defeito CFTR
Gene anormal
Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula
Muco seco e espesso
Obstrução brônquica
infecção
inflamação
Liberación DNA dos leucocitos
espesamiento del muco
Destruição pulmonar progressiva
Falha respiratória
Reposição gênica
Reposição protéica
Correção de eletrólitos
Regulador de muco
Clearance de muco
antiinflamatórios
antimicrobianos
Transplante pulmonar
Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel
pacientes
Colonização Bacteriana
20
60
40
100
80
0
0 a 1 2 a 5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 +44 ANOS
P. aeruginosa
S. aureus
MRSA
B cepaceaS maltophilia
H influenzae
Cystic Fibrosis Foundation 2004
P aeruginosa 57,3%
S. Maltophilia 11,6%
S aureus 51,7%
B cepacia 2,9%
H influenzae 16,2%
MRSA 14,6%
negativa intermitente crônicacolonização
Pseudomonas aeruginosa
possible Erradicação
Colonização – Infecção Pseudomonas aeruginosa
nascimento
1a Cultura +
Cultura +
intermitente
Cultura + cronica
variabilidade de cepas
Carga bacteriana
Adaptado de Rosenfeld et al Curr Opin Pulm med 2003;9:492-7
Anticorpos anti- PA
Cepas mucoides?
Colistin
Usado em pacientes com infecção recente. (Littlewood et al, Lancet 1984)
Tobramicina
Usado em pacientes com infecção crônica (Maclusky et al, Pediatric Pulmonology 1989)
Antibióticos Inalatórios para PA
Tratamientos
Nutricional y gastro
Avaliación y seguimiento
Aporte calórico
Alimentación
Suplementos
Alimentación enteral
Requerimentos enzimáticos
Aportes vitamínicos
Ciprofloxacina oral
30-40 mg/kg/ dia
3-4 semanas
Tobramicina inalat 300 mg12h
o
Inal. de colistin 1-3 milhões UI 12h+
IV + inalatório
Cultura (-) Cultura (+)
Terapia manutenção
Inalação de antibióticos por 6- 12 meses enquanto persiste cultura -
antibióticos inalatóriosColonização crônica?
Tratamentos sugeridos para infecção inicial para erradicação de PA
Primeira Opção
ou
Clinical Microbiology and Infection 2005; 11 (in press)
Primeira infecção com sinhais clínicos: Terapia endovenosa
Beta-lactâmicos mais aminoglicosídeos
Ceftazidina EV
50-70 mg/kg/6h
o
Cefepime EV
50 mg/ kg/ 8h
2-3 semanas
+
Tobramicina EV
5-10mg /kg/24 h
o
Amicacina EV
20-30 mg/kg/24h
2 semanas
Antinflamatorios
Mutação DF 508 poderia atuar como efeito pro- inflamatório
Neutrófilo quando se degenera, seu DNA livre do núcleo produz uma elevação da viscosidade do escarro.
Quais são?
Costicosteróides sistêmicos
Costicosteroides inalatórios
ibuprofeno
azitromicina
Outros como Imunoglobulinas e Montelukaste.
•Costicosteroides sistêmicos
•Costicosteroides inalatorios
•ibuprofeno
Demostra melhora clínica e espirométrica. Efeitos colaterais proíbem seu uso. Somente em casos de ABPA e Asma.
Dificuldade de penetração no muco brônquico, necessitando altas doses.
Atua inibindo a motilidade, aderencia e agregaçaõ dos neutrófilos no tecido pulmonar. Pouco usado, 10% dos centros de USA e 1% de UK.
Azitromicina
AZITROMICINA
Agente supressor das citocinas inflamatorias, altera a função do neutrófilo e altera o fenotipo de PA. Não atua diretamente na PA, e muito pouco em Streptococcus y Estafilococcus aureus ( 25% de resistência)
Dose de 500 mg as segunda, terça e quarta-feiras em crianças maiores de 40 Kg e 250 mg nos demais.