a mitochondriÁlis genom variÁciÓk predictios jelentŐsÉge
DESCRIPTION
Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György , Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ Eger, 2011. 09. 24. A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE. Mitochondrium. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/1.jpg)
Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai
Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit
SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ
Eger, 2011. 09. 24.
A MITOCHONDRIÁLIS A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK GENOM VARIÁCIÓK
PREDICTIOS JELENTŐSÉGEPREDICTIOS JELENTŐSÉGE
![Page 2: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/2.jpg)
Mitochondrium
• Sejtenkénti száma energiaszükséglettől függ
• mtDNS:-cirkuláris-kis méretű: 16 569 bp-nincs repair-rendszere-több kópiában van jelen (2-10/mt)
-37 gént kódol, amelyből csak 13 kódol fehérjét
-általa kódolt fehérjék: légzési lánc alegységei-maternálisan öröklődik- Mitochondriális Éva
![Page 3: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/3.jpg)
Haplocsoportok
• mtDNS D-loop (hipervariábilis régió) – Törzsfejlődés során sok
polimorfizmus– Haplocsoportokba sorolás
• Összesen 27 haplocsoport• Európa: H haplocsoport a
legjellemzőbb• Mai Magyarok többsége: R
szuperhaplocsoportba sorolható, ezen belül a gyakori haplocsoportok: HV, H, V, UK, E1, I
![Page 4: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/4.jpg)
Mitochondriális betegségek
• Kb. 500 betegség hátterében: az mtDNS szubsztitúciók elszórtan helyezkednek el az mt genomban
• Általában nagy energiaigényű szövetek érintettek
• Klinikai tünetek specifikusak, de nagyon variábilisak is
• Előfordulása:– 6-17 : 100.000
![Page 5: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/5.jpg)
Haplocsoporttal asszociált kórképekHaplocsoporttal asszociált kórképek
HaplocsoportFokozott kockázati tényező
OR Referencia
H
Alzheimer kór (H5) 1,85 Santoro et al, 2009
Parkinson kór 2,58Khusnutdinova et al,
2008
JLHON
(T16126C) 3,66 Udar et al, 2009
UIdőskori
hallásvesztés 1,12Mainwaring et al, 2007
Parkinson kór csökkent rizikótényező: K haplocsoport (European Journal of Human Genetics
(2005) 13;748-752)
![Page 6: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/6.jpg)
mtDNS SNP – betegség asszociáció saját esetünk mtDNS SNP – betegség asszociáció saját esetünk kapcsánkapcsán
Haplotípus:T2Haplotípus:T2
Klinikai tünetek
Szubsztitúciók
Haplocsoport
SNP-kel asszociál
t betegség
ek
Odds ratio (OR)
Referencia
Súlyos axonális
neuropathia,hypothyreosis,bipoláris
affektív betegség
T4216C J&T
Mellrák
Bai et al.2007
A10398G L3f 1,79
T16519C H3, H7 1,98
A4917G I
Időskori macula
degeneráció (AMD)
5
Udar et al, 2009
G13368A T
T16126C J1c 3,66
G13368A+T16126C 10,27
C14766T L3f LHON
A betegnek évek óta visszatérő abscessusai vannak a jo. emlőjében, melyet a sebész kérésre sem eradikált!
![Page 7: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/7.jpg)
Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai
• Metformin indukálta laktacidózis? Metformin indukálta laktacidózis? • rRNS rRNS -két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS16S rRNS
~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G)
![Page 8: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/8.jpg)
Linezolid asszociált eseteinkLinezolid asszociált eseteink
Klinikai tünetek
Szubsztitúciók
Asszociált kórképek
1. beteg
Súlyos hypacusis,dysarthria, ataxia
A73G AMD
T152C Gyomor- és májrák
A2706G Linezolid-asszociált laktacidózis
G11719A MD (Meningococcal Disease)
T16519C Mellrák
2. beteg
Schizophrenia,epilepszia
A73G AMD
A2706G Linezolid-asszociált laktacidózis
C8414T Hypertonia
A8701G Hypertonia, LHON, süketség
A10398G Pszichiátriai betgségek
C10400T Bipoláris betgségek
G11696A Süketség, LHON
T14783C Pszichiátriai betgségek
G15043A Pszichiátriai betgségek
![Page 9: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/9.jpg)
Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai
• rRNS rRNS -két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS16S rRNS ~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G)
Metformin indukálta laktacidózis?Metformin indukálta laktacidózis?
![Page 10: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/10.jpg)
Klinikai tünetek
Szubsztitúciók
Haplocsoport
SNP-kel asszociált
betegségek
II-es típusú diabetes mellitus,
inzulinrezisztencia,
laktacidózis, izomfájdalom,
izomhypertrophia
A73G H4 AMD
G709G K2 Hallás károsodás
A1438G HAminoglycosid
indukálta süketség
G1888A H3 MIDD
A2706G L3fLinezolid-asszociált
laktacidózis
T4216C J&T MIDD
A4917G I MIDD
C14766T L3f LHON
A15326G L3 LHON
T16126C J&T AMD
Metformin indukálta laktacidózisMetformin indukálta laktacidózis
55 éves ffi, metformin szedése mellett nyugalmi se. laktát szintje 5 mmol/l. Izombiopszia: mitochondrium, lipidvacuola felhalmozódás. Metformin elhagyását követően laktát szintje 2.5 mmol/l
![Page 11: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/12.jpg)
Az mtDNS m.1555 A>G mutációjának szűrése és
ennek terápiás következményei
Gál Anikó1, Milley György Máté1, Noszek László2, Bereznai Benjamin1,
Molnár Mária Judit1 1SE - Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ
2SE - Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinika
![Page 13: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/13.jpg)
Bevezetés
Az aminoglikozid típusú antibiotikumok renalis és ototoxicikus mellékhatása a kezelt betegek kb. 7%-át érinti
A mitokondriális genom 12S rRNS alegységét kódoló génben elhelyezkedő m.1555 A>G pontmutáció erős asszociációt mutat az aminoglikozid indukálta és a nem-szindrómás hallásvesztés előfordulásával
![Page 14: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/14.jpg)
Célkitűzés
Az mtDNS 1555 A>G egyes nukleotid szubsztitúciót előfordulási gyakoriságát elemeztük magyar egészséges populációban, aminoglikozid terápia következtében halláskárosodott és maternális öröklődést mutató nagyothalló mitokondriális betegekben.
![Page 15: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/15.jpg)
Vizsgált kohortok
• 12 aminoglikozidáz indukálta süketségben, vagy non-szindrómás hallásvesztésben szenvedő beteg
(8 ffi, 4 nő) – átlagéletkor: 48±5 év
• 136 mitokondriális beteg, akik közül nagyon gyakori a hypacusis
(60 ffi, 76 nő) – átlagéletkor: 44±8 év
• 122 önkéntes kontroll személy
(56 ffi, 66 nő) – átlagéletkor: 51±6 év
![Page 16: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/16.jpg)
Metodika
• Az mtDNS nt. 1229-1832 közti szakaszát PCR-re amplifikáltuk
• RFLP: BsmAI enzim
• A heteroplazmia arányt Quantity One Software segítségével számoltuk
![Page 17: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/17.jpg)
Eredmények
• A mt. 1555 A>G szubsztitúció heteroplazmikus formában 5 mitokondriális betegnél és 8 kontroll személynél igazolódott
• A mutáció frekvenciája a vizsgált időszakban: 4,814%
No. Életkor Nem Hypacusis HP arány Fenotípus
Gy. A. 33 nő ++ 75%Amaurosis, Stargart féle macula
degeneráció, arthritis, szorongás
Cs. M 62 nő ++ 53% DM II, hypercholesteraemia
R. K. 30 nő - 65% Focalis atrophia a jo alszár izmaiban
K. M. 48 nő - 35% Aurás migrain, hirtelen látásromlás
Cs. N. 21 nő - 40% Migrain, hypophysis adenoma
![Page 18: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/18.jpg)
Nemzetközi összehasonlítás
Frekvencia értékek– Kínai populáció: 0,2-15,5% - egyes tartományokban nagyon változó– Kaukázusi populáció: 0-5,4%– Hispán populáció: 0,38-23%– Afrikai populáció: 0-3,6%
Az aminoglikozid indukálta hallásvesztésben szenvedő
betegekben a mutáció frekvenciája a különböző haplotípusokban 17-33% között van.
Ázsiai haplocsoportokban a hallásvesztés magasabb százalékban fordul elő (legmagasabb frekvencia a B haplocsoportban (Li et al., 2010)
![Page 19: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/19.jpg)
Következtetések
• Az általunk vizsgált 270 személy közül a m.1555 A>G szubsztitúció 13 esetben fordult elő
• A betegek közül két esetben a családban maternálisan öröklődő hallásvesztés volt
• Saját betegeink esetében az aminoglikozid terápia és a hallásvesztés kapcsolatát jelenleg nem ismerjük
• Az mtDNS célzott vizsgálata lehetővé teheti a jövőben a hordozók kiszűrését és így a nem kívánt ototoxikus mellékhatás kivédését
![Page 20: A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062408/56813acf550346895da2f21e/html5/thumbnails/20.jpg)
Köszönjük a figyelmet!!
!