a nome del professor giovanni scambia e del professor sergio … · botox efficacy 59 patients with...
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Stefano Salvatore
Obstetrics and Gynaecology Unit, Functional Unit of
Urogynaecology, Vita-Salute San Raffaele University
and IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, Italy
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA
VESCICA IPERATTIVA (VI): INDICAZIONI,
TECNICHE DI INIEZIONE E RISULTATI
X° Congresso Nazionale SEGi Roma, 24-27 Maggio 2015
Università Cattolica del Sacro Cuore
C.A. Prof. STEFANO SALVATORE
Roma, 28 aprile 2015 Gentile Prof. SALVATORE,
a nome del Professor Giovanni Scambia e del Professor Sergio Schettini, Presidenti X° Congresso Nazionale SEGi che si terrà a Roma presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore, in data 24-27 maggio 2015, Le riepiloghiamo di seguito i Suoi impegni congressuali in qualità di:
Relatore
Il 26 Maggio 2015
Presso la AULA LAZZATI
Nella MAIN SESSION PAVIMENTO PELVICO - II SESSIONE
Relazione: Il trattamento endoscopico della vescica iperattiva: indicazioni, tecniche di iniezione e risultati
Dalle ore 17:55
Alle ore 18:15
Le ricordiamo che la sede del Congresso è il Polo Didattico Giovanni XXIII, Largo Francesco Vito 1 00168 Roma.
I corsi pre congressuali si svolgeranno il pomeriggio del 24 maggio presso il Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna della Vita Nascente del Bambino e dell’Adolescente del Policlinico Agostino Gemelli.
I corsi post congressuali si svolgeranno il pomeriggio del 27 maggio presso il Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna della Vita Nascente del Bambino e dell’Adolescente del Policlinico Agostino Gemelli.
Tutte le sale sono predisposte esclusivamente per la videoproiezione da PC. Non sarà possibile effettuare la presentazione direttamente dal proprio computer.
Poiché le sessioni sono di grande interesse e si vuole lasciare ampio spazio alla discussione, Vi preghiamo di rimanere nei tempi assegnati per la Sua presentazione.
ISTRUZIONI PER LA REALIZZAZIONE DELLE PRESENTAZIONI • Video proiezione (esclusivamente con sistema CD/DVD) • Proiezione da computer: in tal caso è necessario essere muniti di n. 2 copie del lavoro su CD o Pen Disk USB da consegnare al centro prova proiezioni. Le presentazioni da pc dovranno essere predisposte con programma POWER POINT 2010/2013; da MAC munirsi di adattatore per videoproiettore · Il materiale video o informatico dovrà essere consegnato al personale tecnico del centro prova proiezioni almeno 1 ora prima dell’inizio della sessione. · Non sarà possibile utilizzare il proprio computer, per cui coloro che avranno salvato la propria relazione solo sul PC dovranno riversarne una copia su supporto magnetico (CD, Pen Disk) prima di consegnarla ai tecnici del centro slides. · Non sarà possibile proiettare in contemporanea un video e una proiezione da computer in quanto ogni aula sarà attrezzata con un solo proiettore dedicato alternativamente a proiettare un video o una presentazione da computer. · I FORMATI VIDEO SUPPORTATI SONO I SEGUENTI: AVI-MPEG 4 Oppure: WMV
X° Congresso Nazionale SEGi Roma, 24-27 Maggio 2015
Università Cattolica del Sacro Cuore
C.A. Prof. STEFANO SALVATORE
Roma, 28 aprile 2015 Gentile Prof. SALVATORE,
a nome del Professor Giovanni Scambia e del Professor Sergio Schettini, Presidenti X° Congresso Nazionale SEGi che si terrà a Roma presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore, in data 24-27 maggio 2015, Le riepiloghiamo di seguito i Suoi impegni congressuali in qualità di:
Relatore
Il 26 Maggio 2015
Presso la AULA LAZZATI
Nella MAIN SESSION PAVIMENTO PELVICO - II SESSIONE
Relazione: Il trattamento endoscopico della vescica iperattiva: indicazioni, tecniche di iniezione e risultati
Dalle ore 17:55
Alle ore 18:15
Le ricordiamo che la sede del Congresso è il Polo Didattico Giovanni XXIII, Largo Francesco Vito 1 00168 Roma.
I corsi pre congressuali si svolgeranno il pomeriggio del 24 maggio presso il Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna della Vita Nascente del Bambino e dell’Adolescente del Policlinico Agostino Gemelli.
I corsi post congressuali si svolgeranno il pomeriggio del 27 maggio presso il Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna della Vita Nascente del Bambino e dell’Adolescente del Policlinico Agostino Gemelli.
Tutte le sale sono predisposte esclusivamente per la videoproiezione da PC. Non sarà possibile effettuare la presentazione direttamente dal proprio computer.
Poiché le sessioni sono di grande interesse e si vuole lasciare ampio spazio alla discussione, Vi preghiamo di rimanere nei tempi assegnati per la Sua presentazione.
ISTRUZIONI PER LA REALIZZAZIONE DELLE PRESENTAZIONI • Video proiezione (esclusivamente con sistema CD/DVD) • Proiezione da computer: in tal caso è necessario essere muniti di n. 2 copie del lavoro su CD o Pen Disk USB da consegnare al centro prova proiezioni. Le presentazioni da pc dovranno essere predisposte con programma POWER POINT 2010/2013; da MAC munirsi di adattatore per videoproiettore · Il materiale video o informatico dovrà essere consegnato al personale tecnico del centro prova proiezioni almeno 1 ora prima dell’inizio della sessione. · Non sarà possibile utilizzare il proprio computer, per cui coloro che avranno salvato la propria relazione solo sul PC dovranno riversarne una copia su supporto magnetico (CD, Pen Disk) prima di consegnarla ai tecnici del centro slides. · Non sarà possibile proiettare in contemporanea un video e una proiezione da computer in quanto ogni aula sarà attrezzata con un solo proiettore dedicato alternativamente a proiettare un video o una presentazione da computer. · I FORMATI VIDEO SUPPORTATI SONO I SEGUENTI: AVI-MPEG 4 Oppure: WMV
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
INDICAZIONI
Definizione dalla VI dell’International Continence Society:
sindrome caratterizzata da sintomi di
urgenza minzionale, con o senza incontinenza
urinaria
solitamente accompagnata da polliachiuria e nicturia1,2
1 Abrams P et al, Urology. 2003; 61: 37–49.
2 Datamonitor. Management of urinary incontinence and overactive bladder: a
global overview. 2006.
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
INDICAZIONI
Intervento sullo stile di vita/approccio
comportamentale
• Riduzione del peso
• Riduzione dell’assunzione di caffeina
• Smettere di fumare
• Training vescicale
• Limitata assunzione di liquidi• Programma di minzione regolare
Meno invasivi Più invasivi
Neurostimolazione• Stimolazione periferica del nervo
tibiale
• Stimolazione del nervo sacrale
Chirurgia• Cistoplastica di ampliamento• Diversione urinaria
Contenimento• Prodotti per incontinenza urinaria• Auto cateterismo intermittente
Farmacoterapia orale
Tossina Botulinica A
OAB, vescica iperattiva.
Lucas MG, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2013.
.
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
INDICAZIONI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
Gazzetta num.42, 20 febbraio 2014
Determina la nuova indicazione terapeutica
con Tossina Botulinica di tipo A per il trattamento della
“Vescica iperattiva idiopatica (WET) con sintomi di incontinenza
urinaria, urgenza e frequenza in pazienti adulti che non abbiano
una risposta adeguata o siano intolleranti ai farmaci
anticolinergici”
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
BACKGROUNDLa tossina botulinica di tipo A 900Kda:
una grande proteina tridimensionale
BoNT-A (core)149,500 Da
C6763H10452N1744O2011S33Zn
BoNT-A, Tossina botulinica di tipo A;
1. Lacy DB, et al. Nat Struct Biol 1998;5:898–902.
2. Lacy DB, Stevens RC. J Mol Biol 1999;291:1091–104.
3. Schantz EJ, Johnson EA. Perspect Bio Med 1997;40:317–27
Proteine accessorie
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
BACKGROUND
Comunicato dell’FDA [08/2009] agli healthcare professionals:
● Onabotulinumtoxin A (Tossina Botulinica di tipo A Allergan)
● Abobotulinumtoxin A (Tossina Botulinica di tipo A Ipsen)
● Incobotulinumtoxin A (Tossina Botulinica di tipo A Merz)
“Le unità di potenza sono specifiche per ogni prodotto a base di tossina botulinica e le dosi o
unità di attività biologica non possono essere confrontate o convertite da un prodotto
all’altro.
La re-definizione dei loro nomi marca queste differenze e la mancanza di interscambiabilità tra
i prodotti rilascianti le tossine”
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174949.htm
Normale meccanismo di rilascio
dell’ACh
La BoNT-A inibisce il rilascio di ACh
L’azione dell’ACh a livello della placca motrice terminale
provoca la contrazione muscolare
La BoNT-A impedisce il rilascio di ACh e perciò blocca la contrazione
muscolare
Terminale presinaptico del motoneurone Terminale presinaptico del motoneurone che mostra l’effetto inibitore della BoNT-A
POTENZIALE
D’AZIONE
POTENZIALE
D’AZIONE
BOTOX® iniettato
CELLULA MUSCOLARECELLULA MUSCOLARE
SPAZIO SINAPTICO SPAZIO SINAPTICO
LA CELLULA MUSCOLARE NON SI CONTRAECONTRAZIONE
Diagramma adattato da Arnon SS, et al. 2001
BoNT-A: tossina botulinica di tipo A
Arnon SS, et al. JAMA 2001;285:1059–70
900 Kda BoNTA
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174949.htm
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
BACKGROUND
Meccanismo d’azione della BoNT-A
900Kda nei nervi sensitivi*
Stimolazione del circuito afferente che porta
alla sensibilizzazione periferica e centrale
Normale meccanismo di rilascio
dei neurotrasmettitori sensoriali
La BoNT-A inibisce il rilascio dei
neurotrasmettitori sensoriali
L’inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori
può ridurre la trasmissione del segnale
afferente che arriva al midollo spinale
Terminale presinaptico del neurone sensoriale Terminale presinaptico del neurone sensoriale che mostra l’effetto inibitore della BoNT-A
BOTOX® iniettato
POTENZIALE
D’AZIONE
POTENZIALE
D’AZIONE
SPAZIO SINAPTICO SPAZIO SINAPTICO
Sostanza PGlutammato
Diagramma adattato da Arnon SS, et al. 2001 and Ahnert-Hilger G, et al. 2013
*Diagramma esclusivamente schematico – i nervi sensoriali possono contenere uno o più di questi
neurotrasmettitori, o possono servirsi di altre sostanze, dal momento che non è stato chiarito
BoNT-A: tossina botulinica di tipo A
Arnon SS, et al. JAMA 2001;285:1059–70
Ahnert-Hilger G, et al. Curr Top Microbiol Immunol 2013;364:159–77
.
900 Kda BoNTA
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
BACKGROUND
Contrazione muscolare Sensibilizzazione periferica
Sensibilizzazione centrale
Percorso efferente Percorso afferente
Ridotta attività del sistema nervoso
parasimpatico in risposta alla
distensione vescicaleSi mantiene l’attività del sistema
nervoso simpatico quando la vescica
si riempie
9
La tossina botulinica di tipo A :
il meccanismo d’azione sensomotorio1,2
1. Autonomic Regulation of the Bladder. Neuroscience. 2nd edition. Purves D et al. 2001
2. Apostolidis A et al. Euro Urol 2006;49:644–50
Blocca il rilascio
periferico del
neurotrasmettitore a
livello dei terminali
nervosi colinergici
presinaptici
Blocca il rilascio dei
neurotrasmettitori
associati con i percorsi
sensoriali afferenti
Tossina
botulinica di tipoA
Beneficio del trattamento:
Rilassamento del muscolo
detrusore Beneficio del trattamento:
Diminuzione dell’urgenza
Acetilcolina CGRP
Sostanza P
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
TECNICHE DI INIEZIONE
Settings:
– Ambulatoriale
– Day Surgery
– Ricovero
Anestesia:
– Locale
– Loco-regionale
– Generale
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
TECNICHE DI INIEZIONE
Injection Procedure
• Instillation of local anaesthesia
• 20 intradetrusor injections• 0.5 mL per injection site• Evenly distributed throughout
the bladder, sparing trigoneand dome2
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
TECNICHE DI INIEZIONE
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Botox Efficacy 59 patients with NDO; Botox (200U/300U) or placebo Single treatment, randomised, placebo controlled study Significant reduction in incontinence episodes Significant improvement in QoL
Schurch et al, 2005
Systematic review of 18 papers in NDO and IDO 40-80% of patients subjectively dry
Karsentry et al, 2008
Multicentre double blind placebo controlled trial Dose dependent efficacy in OAB and in CISC rates No benefit in efficacy of doses > 150U
Brubaker et al, 2009
Inclusion
• Idiopathic OAB
• symptoms inadequately managed
• ≥8 UUI episodes/week
• Average of ≥8 micturitions/day
• Detrusor overactivity (DO) not required
• Treatment -Single injection
• 50, 100, 150, 200, 300U or placebo
Key assessments
• Primary week 12
• 36-week post treatment follow-up
• 7-day electronic bladder diary
Primary variable
• urinary urge incontinence
Secondary endpoints
• Urodynamics
• Health-Related Quality of Life (HRQOL) questionnaires
• Post void residual (PVR) urine volume
• AEs incl UTI and retention*, and use of CIC
*Definition introduced during study of PVR >200mL
Domochowski et al J Urol 2010 Dec;184(6):2416-22
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Baseline characteristics
Overall
(n=313)
Placebo
n=44
Dosage
50U
n=57
100U
n=54
150U
n=49
200U
n=53
300U
n=56
Mean age,
years58.8 58.7 58.2 60.8 56.9 59.6 58.7
Gender, %
female 92.0 90.9 93.0 92.6 95.9 86.8 92.9
Race, %
Caucasian 88.8 88.6 86.0 88.9 89.8 94.3 85.7
Patients with
DO, % 76.3 77.3 77.2 81.5 69.4 79.2 71.4
Mean weekly UUI
24.1-
32.532.5 30.3 27.8 28.3 24.1 26.8
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Change from Baseline in Urgency Episodes
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0Baselin
e
Week 2
Week 6
Week 1
2
Week 1
8
Week 2
4
Week 3
0
Week 3
6
PBO 50U
100U 150U
200U 300U
Mean
Ch
an
ge f
rom
Baseli
ne
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Change from Baseline in Micturition Episodes
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0Baselin
e
Week 2
Week 6
Week 1
2
Week 1
8
Week 2
4
Week 3
0
Week 3
6
PBO 50U
100U 150U
200U 300U
Mean
Ch
an
ge f
rom
Baseli
ne
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Change from Baseline Weekly UUI
-25
-20
-15
-10 Baselin
e
Week 2
Week 6
Week 1
2
Week 1
8
Week 2
4
Week 3
0
Week 3
6
PBO 50U
100U 150U
200U 300U
Mean
Ch
an
ge f
rom
Baseli
ne
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Patients Incontinence-free for 7 days
0
10
20
30
40
50
60
Baseline Week 2 Week 6 Week 12 Week 18 Week 24 Week 30 Week 36
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
%)
PBO 50U
100U 150U
200U 300U
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Change from Baseline in PVR
-20
0
20
40
60
80
100
120
Bas
elin
e
Day
7
Wee
k 2
Wee
k 6
Wee
k 12
Wee
k 18
Wee
k 24
Wee
k 30
Wee
k 36
Cah
ng
e f
rom
ba
se
lin
e (
mL
)
PBO 50U
100U 150U
200U 300U
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Adverse EventsPlacebo
(N=44)
50 U
(N=56)
100 U
(N=55)
150 U
(N=50)
200 U
(N=52)
300 U
(N=55)
Treatment
related AEs18.6% 30.4% 36.4% 40.0% 38.5% 40.0%
AE UTI~ 16.3% 33.9%*36.4%
*44.0%* 48.1%*
34.5%
*
AE urinary
retention **2.3% 8.9%
18.2%
*28.0%* 23.1%*
25.5%
*
*P < 0.05
~ UTI did not require culture confirmation to be reported** Definition of retention was added into study ie. PVR > 200 mL (irrespective of patient symptoms)
The only AEs significantly higher than placebo were
UTI and retention**
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
The use of botulinum neurotoxin type A (BoNTA) is recommended in
the treatment of intractable symptoms of neurogenic detrusor
overactivity (NDO) or idiopathic detrusor overactivity (IDO) in adults
(grade A)
Botox Efficacy
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
• A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging
• 313 patients (288 females) with idiopathic OAB
• 8 or more UUI episodes per week and 8 or more voids/day at baseline
• Follow-up of 36 wk
• Intradetrusor onabotulinumtoxin A (50 U, 100 U, 150 U, 200 U, or 300U)
or placebo.
• HRQOL was assessed using I-QOL, the KHQ and the SF36
• A single 100 U onabotulinumtoxin A treatment resulted in
statistically significant and clinically meaningful improvement in
HRQOL by week 2 compared with placebo
• this improvement was sustained for 36 wk
Onabotulinumtoxin A improves health-related quality of life in patients
with urinary incontinence due to idiopathic overactive bladder: a 36-week,
double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial.
Fowler CJ, Eur Urol. 2012
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Il trattamento con BoNT-A è efficace indipendentemente dal numero di anticolinergici o dai motivi dell’insuccesso: riduzione degli episodi di UI
Variazione media degli episodi/die di UI alla settimana 12 rispetto al basale
*p < 0.001; †p < 0.05 vs placebo.Le barre di errore mostrano un intervallo di confidenza del 95%.
ACH, anticolinergico.
BoNT-A
Sievert. Int J Clin Prac 2014
EMBARK: due studi registrativi di fase III1,2
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza: Settimane 2, 6, 12
Valutazione della qualità di vita: Settimana 12
End point primario
Primo momento in cui si può trattare nuovamente
Pre-screening/
randomizzazione
BoNT-A 100 U
Placebo
Placebo
–3 0 2* 6* 12* 18 24
Nitti et al. 1
Chapple et al. 2
Estensione a lungo
termine
Fino a altri 3 anni
aggiuntivi
Settimane
Uscita dallo studio:
Se non è stato
effettuato un nuovo
trattamento
*Periodo di confronto placebo-controllo.
1. Nitti et al, JUrol_2013
2. Chapple et al, EurUrol2013
BoNT-A 100 U
BoNT-A: tossina botulinica di tipo A
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
EMBARK: gli endpoint dello studio1,2
Endpoint Misura
Primario • Numero di episodi d’incontinenza urinaria *
• Proporzione dei pazienti con risposta positiva al trattamento sulla Treatment
Benefit Scale
Secondario • Numero degli episodio d’urgenza
• Numero degli episodi minzionali*
• Volume espulso per episodio minzionale*
• Punteggio totale sulla I-QOL
• Domini del KHQ (limitazioni del ruolo e limitazioni sociali)
I-QOL, Questionario sulla qualità della vita specifico per l'incontinenza; KHQ, King’s Health Questionnaire
1. Nitti et al,JUrol_2013 2. Chapple et al, EurUrol2013
* Endpoint primari e secondari specifici delle analisi per l’FDA americana
IL TRATTAMENTO ENDOSCOPICO DELLA VI
RISULTATI
Settimana2
Settimana6
Settimana12
Var
iazi
on
e m
edia
ris
pet
to a
l b
asal
e
(epis
od
i/g
iorn
o)
Riduzione significativa degli episodi di incontinenza urinaria (UI) giornaliera
**p<0.001 versus placeboValori al basale
Placebo=5.39/giorno
BoNT-A 100 U=5.49/giorno
0
–1
–2
–3
–4
–1.21 –1.22
–0.95
–2.85**–3.11**
–2.80**
Placebo (N=548)
BoNT-A 100 U (N=557)
I pazienti trattati con BoNT-A hanno ottenuto una riduzione degli episodi di UI del 51% rispetto al basale
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
28
76%
Pazienti con diminuzione dell’incontinenza urinaria del 50% o del 75%
31,0 17,760,5 46,00
10
20
30
40
50
60
70 Riduzione del
75%
Percentuale di pazienti con riduzione dell’incontinenza urinaria del 100%
(‘ASCIUTTI’)*
8.4% 27.1%0
10
20
30
Column1
Pa
zie
nti (
%)
Pa
zie
nti (
%)
Riduzione del
50%
Placebo
(n=548)
BoNT-A 100U
(n=557)
BoNT-A
100 U
(n=557)
Placebo
(n=548)
Placebo
(n=548)
BoNT-A
100 U
(n=557)
*I pazienti non devono mostrare episodi d’incontinenza nei 3 precedenti
al controllo della settimana 12.
Riduzione dell’incontinenza urinaria
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
-1,35-1,40 -1,23
-2.89**
-3.56** -3.30**
-5
-4
-3
-2
-1
0
Settimana2
Settimana6
Settimana12
Var
iazi
on
e m
edia
ris
pet
to a
l b
asal
e
(ep
iso
di/
gio
rno)
29
Riduzione significativa degli episodi di urgenza
**p<0.001 vs placebo
Settimana 2 Settimana 6 Settimana 12
Valori al basale
Placebo=8.31/giorno
BoNT-A 100 U=8.82/giorno
Placebo (N=548)
BoNT-A 100 U (N=557)
I pazienti trattati con BoNT-A hanno ottenuto una riduzione del 37%degli episodi di urgenza giornaliera rispetto al basale
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
-0.78
-0.97 -0.87
-1.53**
-2.18**-2.35**-3
-2
-1
0
Settimana2
Settimana6
Settimana12
Var
iazi
on
e m
edia
ris
pet
to a
l bas
ale
(ep
iso
di/
gio
rno
)
30
Riduzione significativa della frequenza minzionale giornaliera
Settimana 2 Settimana 6 Settimana 12
**p<0.001 vs placebo
Valori al basale
Placebo=11.48/giorno
BoNT-A 100 U=11.99/giorno
Placebo (N=548)
BoNT-A 100 U (N=557)
I pazienti randomizzati a BoNT-A hanno ottenuto una riduzione del 20% della frequenza minzionale giornaliera rispetto al basale
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
-3,7 -2,5
-5,7
-1,9
-5.0-3,6
-6,6
1.0
-25,4
-16,8
-21,7
-12,5
-18,5-17,6
-19,4
-21,8
-1,8
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Placebo BoNT-A 100 U
**
**
** ****
**
**
**
* Differenza clinicamente
importante = –5 punti
Mig
liora
men
to
Var
iazi
on
em
edia
ris
pet
toal
bas
ale
Variazione rispetto al basale dei punteggi dei domini della KHQ alla
12^ settimana
*p≤0.005; **p≤0.001 vs. placebo.
KHQ, King’s Health Questionnaire Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
Miglioramenti significativi di qualità di vita
nei principali domini del KHQ
34.7 34.1
6.6
22.5
0
10
20
30
40
50
60
70
Pu
nte
ggio
co
mp
less
ivo
to
tale
Variazione rispetto al basale del punteggio complessivo totale della I-QOL alla 12^
settimana
32
** Placebo
BoNT-A 100 U
Valori al basale
Placebo (N=548) BoNT-A (N=557)
(MID) (MID)
I-QOL, Incontinence quality of life**p<0.001 vs placebo
Differenza minimamente importante (MID) = 10 punti di aumento rispetto al basale
Miglioramenti clinicamente significativi secondo I-QOL
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
Mig
liora
men
to
34.7 32.828.0
64,468.1
61.8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Settimana 2 Settimana 6 Settimana 12
Paz
ien
ti(%
)
****
**
Oltre il 60% dei pazienti trattati con BoNT-A ha dichiarato di essere ‘Molto migliorato’ o ‘Migliorato’
BoNT-A 100U
(N=557)
Placebo (N=548)
**p<0.001 vs placebo
Miglioramento significativo di qualità di vita a seguito
del trattamento secondo TBS
TBS: Treatment Benefit Scale
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
GLI EVENTI AVVERSI
Eventi avversi ≥3%,
n (%)
Prime 12 settimaneIn qualsiasi momento nel primo ciclo di
trattamento
BoNT-A 100 U
(N=552)
Placebo
(N=542)
BoNT-A 100 U
(N=552)
Placebo
(N=542)
Infezione delle vie urinarie 99 (17.9) 30 (5.5) 141 (25.5) 52 (9.6)
Disuria 50 (9.1) 36 (6.6) 60 (10.9) 38 (7.0)
Ritenzione urinaria 31 (5.6) 2 (0.4) 32 (5.8) 2 (0.4)
Batteriuria 24 (4.3) 11 (2.0) 44 (8.0) 19 (3.5)
Ematuria 17 (3.1) 16 (3.0) 18 (3.3) 18 (3.3)
Volume residuo di urina 17 (3.1) 1 (0.2) 19 (3.4) 2 (0.4)
Sinusite 12 (2.2) 2 (0.4) 18 (3.3) 6 (1.1)
Leucocituria 11 (2.0) 2 (0.4) 18 (3.3) 2 (0.4)
Adattato da:
Nitti W et Al 2012 J of Urology
Chapple C, et al, European Urology, 2013.
Bassa percentuale d’interruzionedel trattamento a causa degli eventi avversi
Parametro
Nitti et al.1 Chapple et al. 2
BoNT-A
100 UPlacebo Totale
BoNT-A
100 UPlacebo Totale
Randomizzati (N) 280 277 557 277 271 548
Hanno interrotto il trattamento
Per qualsiasi motivo
Ciclo 1 del trattamento completo
1e 12 settimane31 (11.1%)
13 (4.6%)
34 (12.3%)
21 (7.6%)
65 (11.7%)
34 (6.1%)
20 (7.2%)
11 (4.0%)
24 (8.9%)
16 (5.9%)
44 (8.0%)
27 (4.9%)
Per gli eventi avversi
Ciclo 1 del trattamento completo
1e 12 settimane
5 (1.8%)
4 (1.4%)
4 (1.4%)
2 (0.7%)
9 (1.6%)
6 (1.1%)
6 (2.2%)
4 (1.4%)
1 (0.4%)
1 (0.4%)
7 (1.3%)
5 (0.9%)
1 Nitti W et Al 2012 J of Urology2 Chapple C, et al, European Urology, 2013
88.0
3.90,4 0
82,3
14,4 2,5 0,8
0
20
40
60
80
100
≤ 100 mL > 100 e < 200 mL ≥ 200 e < 350 mL ≥ 350 mL
Placebo
BOTOX 100U
• Pazienti con diverse soglie di PVR assoluto alla 12^ settimana
36
PVR = residuo post minzionale
Paz
ien
ti(%
)
PVR
Profilo di tollerabilità: bassa incidenza di ritenzione urinaria
®BoNT-A
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
La maggioranza dei
pazienti con
ritenzione
urinaria trattati con
BoNT-A
avevano un PVR ≤100 mL
93.5%Non utilizza il CIC
Non ha iniziato il CIC
Ha fatto uso di CIC per ≤ 6 settimane
Ha fatto uso di CIC per > 6 e ≤ 12 settimane
Ha fatto uso di CIC per > 12 e ≤ 18 settimane
Ha fatto uso di CIC per > 18 e ≤ 24 settimane
Ha fatto uso di CIC per > 24 settimane
2.5%
37
Profilo di tollerabilità: scarsa e transitoria incidenza di CIC
CIC = cateterismo intermittente pulito;PVR = residuo post minzionale
% di pazienti
6.5%
CIC = 6.5% (36/552 pazienti)*
Le percentuali di CIC sono basse e in massima parte transitorie
*Pazienti che avevano bisogno di eseguire il CIC in qualsiasi momento durante il ciclo di trattamento 1
Adattati da Nitti et al, Urol, 2013 e Chapple at al, Eur Urol, 2013
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0n= 811 580 310 179 104
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
Me
an
Ch
an
ge
Fro
m B
as
eli
ne
Episodi minzionali Episodi di urgenza
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0n= 811 580 310 179 104
-3.3 -3.7 -3.9 -3.2 -3.2
n= 811 580 310 179
104
1 2 3 4 5
Episodi di UI
Num di trattamenti con BoNT-A 100U Num di trattamenti con BoNT-A 100UNum di trattamenti con BoNT-A 100U
-2.6 -2.9 -2.8 -2.4 -2.6 -3.8 -4.1 -4.2 -3.7 -3.8
Error bars represent 95% confidence intervals; n values denote the numbers of patients with data available at week 12.OAB = overactive bladder; UI: incontinenza urinaria
S.Salvatore et al., Societa Italiana di Urodinamica (SIUD), Giugno 19–21, 2014, Milano
Trattamenti ripetuti nel tempo con OnabotulinumtoxinA
hanno dimostrato di ridurre in maniera consistente i sintomi
da iperattività vescicale valutati alla settimana 12
La tossina botulinica di tipo A 900 kDa negli studi clinici ha
mostrato
o Un’ efficacia 2-4 volte superiore vs placebo per tutti gli endpoint
o Un alto profilo di tollerabilità
o Un notevole impatto in termini di miglioramento di qualità di vita
o Mantenuta efficacia e sicurezza per trattamenti ripetuti
Il 93.5% dei pazienti non ha avuto bisogno del CIC
o Il CIC era principalmente transitorio (la maggior parte dei pazienti ne ha
fatto uso per < 6 settimane)
La percentuale d’interruzione dal trattamento dovute agli eventi avversi
erano inferiori al 2% e confrontabili con quelle del placebo (1.3%)
CONCLUSIONI
• International Consultation on Incontinence
(ICI)1 2012
• European Association of Urology (EAU) 2
2014
• Linee guida del National Institute for Health and
Clinical Excellence (NICE) 3
Attuali linee guida europee per il trattamento della
iperattività vescicale con tossina botulinica di tipo A
1. Abrams P, et al. eds. From the 5th ICI; Health Publication Ltd; 2013
2. Lucas MG, et al. EAU guidelines on urinary incontinence. 2014
3. NICE guideline. Urinary incontinence in women: the management of urinary incontinence in women. Draft for
consultation.
2015 EUGA Annual Meeting
• Warsaw 5 – 7 November 2015
• Abstract submission by 1st of September
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