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A proposito di fattori di rischio: Documento di consenso intersocietario. Colesterolo e rischio cardiovascolare: percorso diagnostico-terapeutico in Italia Federico Nardi S.O.C. Cardiologia Osp. Castelli Verbania

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Page 1: A proposito di fattori di rischio proposito di fattori di rischio: Documento di consenso intersocietario. Colesterolo e rischio cardiovascolare: percorso diagnostico-terapeutico in

A proposito di fattori di rischio:

Documento di consenso intersocietario. Colesterolo e rischio cardiovascolare:

percorso diagnostico-terapeutico in Italia

Federico Nardi

S.O.C. Cardiologia Osp. Castelli Verbania

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Capitolo 1 Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

Capitolo 2 La Diagnosi Clinica delle Dislipidemie Familiari: Nota 13 AIFA e Algoritmi Clinici

Capitolo 3 Epidemiologia Clinica dell’Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote in Italia

Capitolo 4 Raccomandazioni per la Refertazione di Laboratorio dei Parametri Lipidici

Capitolo 5 Le Necessità Cliniche Insoddisfatte nella Gestione dell’Ipercolesterolemia

Capitolo 6 I Nuovi Farmaci per la Terapia delle Dislipidemie Capitolo 7 Eleggibilità alla Terapia con PCSK9i

Capitolo 8I Dati Emergenti di “Real World" in Italia sull’Uso di Farmaci Ipocolesterolemizzanti in Pazienti con Eventi Cardiovascolari Recenti

Capitolo 9Da Efficacia e Sicurezza a Efficienza Clinica. La Sfida degli Anticorpi Monoclonali alla Prevenzione CV Sostenibile: il Reimpiego dei Costi Risparmiati sulle Re-ospedalizzazioni

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1. Ipercolesterolemia e Rischio CardiovascolareI target di C-LDL secondo le condizioni di rischio

Rischio Condizioni Target C-LDL

Basso Punteggio secondo le carte del rischio SCORE < 1% < 115 mg/dl

Moderato Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 1 e <5% < 115 mg/dl

Alto

Pazienti con dislipidemie familiari o con ipertensione severa, diabetici senza fattori di rischio cardiovascolare e senza danno d’organo e pazienti con insufficienza renale cronica moderata (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2)Punteggio secondo le carte del rischio SCORE ³ 5 e < 10%

< 100 mg/dlo una

riduzione di almeno il 50% se 100<C-

LDL<200 mg/dl

Molto alto

Pazienti con malattia cardiovascolare documentata (da coronarografia, ecocardiografia da stress, imaging con radionuclidi, evidenza ultrasonografica di placca carotidea), pregressa sindromecoronarica acuta, pregresso intervento di rivascolarizzazione coronarica (con bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica) o periferica, pregresso ictus ischemico e arteriopatie periferiche, diabetici con uno o più fattori di rischio cardiovascolare e/o marker di danno d’organo (come la microalbuminuria) e con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73m2)Punteggio secondo le carte del rischio SCORE > 10%

< 70 mg/dlo una

riduzione di almeno il

50% se 70<C-LDL<135

mg/dl

Da Perk J et al. Eur Heart J 2012;33:1635-701Da Catapano L.A. et al.Eur Heart J 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias

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1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

SCORE CUORE< 1 < 51 5-102 10-14

3-4 15-205-9 20-30>10 >30

Da Donfrancesco C, et al. Eur J Cardiovascular Prevention 2010;17:403-9

Corrispondenza dei livelli di rischio tra carte SCORE e CUORE

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1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

Ridurre gli acidi grassi saturi a meno del 10% dell’apporto calorico

totale, mediante sostituzione con acidi grassi poliinsaturi

Acidi grassi trans-insaturi: eliminare o ridurre a quanto meno possibile

quelli di origine industriale, meno dell’1% se di origine naturale

Sale meno di 5gr/die

30-45 grammi di fibre al giorno

200 gr di frutta al giorno

200 gr di verdure al giorno

Pesce almeno due volte la settimana

Ridurre l’assunzione di alcool: non superare i due bicchieri di vino al

giorno per gli uomini ed un bicchiere per le donne

Le raccomandazioni delle linee guida ESC sull’alimentazione

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L’attività fisica è in grado di migliorare il profilo lipidico

Incoraggiare tutti gli adulti a svolgere una attività fisica moderata,

raggiungendo una frequenza cardiaca compresa tra il 40 ed il 60% della

frequenza cardiaca massimale, per 30-40 minuti, cinque volte la settimana

Stimolare i soggetti sedentari ad avviare attività fisica

L’attività fisica è fortemente suggerita anche nei pazienti con pregressi eventi

cardiovascolari. L’intensità dell’esercizio, le modalità di esecuzione vanno

tarate sulle caratteristiche individuali del paziente e definite dopo una

valutazione cardiologica o un adeguato periodo di riabilitazione

cardiovascolare

Attività fisica e Colesterolo

1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

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Paziente in prevenzione cardiovascolare secondaria

1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

Rischio cardiovascolare globale assoluto molto alto

Target lipidico: colesterolo-LDL <70 mg/dl (o riduzione di colesterolo-LDL ≥50%):necessaria statina ad alta intensità, cioè a dosi elevate e potente

Nota 13 AIFA:AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaLovastatinaPravastatina

Non raggiungimento del target o evidenza di effetti collaterali severinei primi 6 mesi di terapia con altre statine?

Rosuvastatina(nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi)

Statina + Ezetimibe(in associazione estemporanea o pre-costituita)

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Paziente con diabete mellito

1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

Nota 13 AIFA:AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaLovastatinaPravastatina

Diabete senza danno d’organo e senza altri fattori di rischio

cardiovascolare(fumo, ipertensione)

Diabete con danno d’organo (microalbuminuria, aterosclerosi asintomatica) e/o con altri fattori di rischio cardiovascolare

(fumo, ipertensione)

Target lipidico:colesterolo-LDL <100 mg/dl

Target lipidico come in prevenzione secondaria: colesterolo-LDL <70 mg/dl

o riduzione di colesterolo-LDL ≥50%

Rischio cardiovascolareglobale elevato

Rischio cardiovascolareglobale molto elevato

Statine non tollerate?Ezetimibe 10 mg/die

MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET:

Ezetimibe più statina (in associazione estemporanea o

precostituita)Rosuvastatina

(solo nei pz in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi in terapia con

altre statine)

MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET:

Rosuvastatina oEzetimibe più statina

(in associazione estemporaneao precostituita)

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Paziente con insufficienza renale cronica

1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

secondo Nota 13 à 1°scelta:per valori di C-LDL ≥130mg/dl

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1. Ipercolesterolemia e Rischio CardiovascolarePaziente con dislipidemia familiare

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Statine a diverse dosi

1. Ipercolesterolemia e Rischio Cardiovascolare

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2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari:Nota 13 AIFA e algoritmi clinici

ScoreStoria Familiare

Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne)oParenti di primo grado con colesterolo >8 mmol/L (≥310 mg/dL) (o >95° percentile)

1

Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco cornealeoFigli <18 anni con colesterolo >6 mmol/L (≥230 mg/dL) (o >95° percentile)

2

Storia ClinicaSoggetto con CHD prematura (<55 anni negli uomini; <60 anni nelle donne) 2Soggetto con malattia vascolare cerebrale o periferica prematura (<55 anni negli uomini;<60 anni nelle donne) 1

Esame FisicoXantoma tendineo 6Arco corneale in un soggetto con <45 anni 4

Livelli ematici di LDL-colesterolo> 325 mg/dL 8251-325 mg/dL 5191-250 mg/dL 3155-190 mg/dL 1Mutazione causative nota nei geni 8

Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (1)

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STRATIFICAZIONE Punteggio totale

Diagnosi FH certa ≥ 8

Diagnosi FH probabile 6 –7

Diagnosi FH possibile 3 – 5

Diagnosi FH improbabile 0 – 2

2. La diagnosi clinica delle dislipidemie familiari:Nota 13 AIFA e algoritmi clinici

Criteri Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (FH) negli adulti (2)

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4. Raccomandazioni per la refertazione di laboratorio dei parametri lipidici

Sistema ComponenteUnità di misura

S.I.Unità di misura

tradizionali

Valore desiderabile nell’adulto

S-(siero)P-(plasma)

Colesterolo totale 5,05 mmol/L 195 mg/dL ≤190

S-(siero)P-(plasma)

Colesterolo LDL 2,59 mmol/L 100 mg/dL ≤115

S-(siero)P-(plasma)

Colesterolo non-HDL

3,50 mmol/L 135 mg/dL ≤145

S-(siero)P-(plasma)

Colesterolo HDL 1,55 mmol/L 60 mg/dL≥40 (maschi)

≥45 (femmine)S-(siero)

P-(plasma)Trigliceridi 0,84 mmo/L 75 mg/dL ≤150

S-(siero)P-(plasma)

ApolipoproteinaA-I

1,50 g/L 150 mg/dL ≥125

S-(siero)P-(plasma)

Apolipoproteina B 0,90 g/L 90 mg/dL ≤100

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5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia

1. Incapacità di utilizzare le statine per ridurre il C-LDL e il rischiocardiovascolare in ragione della presenza di sintomi e/oalterazioni bioumorali che possono essere temporalmenteattribuite all’inizio o all’incremento di un trattamento con statine.La correlazione tra statine e disturbi può essere confermatadall’interruzione e dal successivo riavvio del trattamento(intervento di rechallenge).

2. L’IS può essere completa (intolleranza per qualsiasi statina aqualsiasi dose) o parziale (intolleranza per alcune statine o peralcuni dosaggi).

3. L’IS non è riconducibile a condizioni cliniche modificabili(ipotiroidismo, interazioni farmacologiche, patologieintercorrenti).

Intolleranza alle statine (1)

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Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza muscolare

alle statine

5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia

Mialgia

Determinare CK

Aumento asintomatico del CK

• Aumento sintomatico del CK di entità lieve-moderata (<5xULN)

oppure• Dolori muscolari tollerabili con

aumento lieve-moderato del CPK (<5xULN)

Dolori muscolari tollerabili, ma CK>5xULN

• Marcata elevazione valori CK (>10xULN)

oppure• Rabdomiolisi

Escludere altre cause di miopatia

Dolori muscolari intollerabili con o

senza aumento del CPK

Interrompere la terapiaQuando i sintomi muscolari scompaiono:• Verificare livelli CK• Prescrivere nuovamente una statina

diversa a basso dosaggio (rechallenge)

• Interrompere la terapia• Considerare attentamente il

contesto clinico e valutare opportunità e necessità della terapia con statine

• Continuare la statina alla stessa dose o a dosaggio ridotto in rapporto a sintomi e livelli del CK

• Garantire un follow-up ravvicinato

• Valutare sintomi e livelli CK come guida per la prosecuzione del trattamento

Se i sintomi e le anomalie del CK ricompaiono considerare• Associazione ezetimibe con statina a più basso

dosaggio• Rosuvastatina a basso dosaggio (2.5-5 mg)• Rosuvastatina (5-10 mg) o atorvastatina (10-20 mg) a

giorni alterni o ogni 2 giorni

Se i sintomi muscolari ricorrono usare ezetimibe o fibrati (anche in associazione)

Se il paziente non è in grado di tollerare farmaci non-statinici, considerare nutraceutici (monacolina k 5-10 mg) o steroli vegetali, anche in combinazione

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Correlazione tra riduzione dei livelli di Colesterolo-LDL e riduzione rischio relativo di eventi cardiovascolari di

natura ischemica

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6. I nuovi farmaci per la terapia delle dislipidemie

• Lomitapide, per il trattamento di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote ha ottenuto l’autorizzazione dalla FDA nel dicembre 2012

• Mipomersen è un oligonucleotide antisenso di seconda generazione come trattamento ipolipemizzante aggiuntivo in pazienti già in trattamento per HoFH

• Gli inibitori della PCSK9− alirocumab− evolocumab− (bocucizumab) à ritirato dalla sperimentazione

o in pazienti affetti da “Ipercolesterolemia Primitiva” (familiare eterozigote o non-familiare) e “Dislipidemia Mista” che non raggiungono il target raccomandato di Colesterolo-LDL (C-LDL), nonostante l’uso della “massima dose tollerata di statina”

o nei pazienti con ipercolesterolemia che non tollerano o hanno specifiche controindicazioni all’uso delle statine

LABE

L EM

A

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2 Q A W 2 Q 1 2 w a Q 1 \ \

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Sabatine M.S, et al. N Engl J Med, 2017

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Percorso diagnostico-terapeutico nel paziente con intolleranza epatica alle statine

5. Le necessità cliniche insoddisfatte nella gestione dell’ipercolesterolemia

Aumento delle transaminasi (ALT, AST)

< 3 xULN > 3 xULN

Continuare statina e controllare enzimi epatici

ogni 4-6 settimane

Sospendere la statina e ricontrollare enzimi dopo 6

settimane

Normalizzazione Persistenza della Ipertransaminasemia

Considerare altre cause di danno epatico (alcool, epatite,

interazione tra farmaci)

Verifica eventuali cause secondarie

Rechallenge con la stessa statina a dosaggio più basso o un’altra statina

con differente metabolismo

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8. I dati emergenti di “Real World” in Italia sull’uso di farmaci ipocolesterolemizzanti in pazienti con eventi

cardiovascolari recenti

Popolazione totale assistibili: 2.989.512

Pazienti a rischio cardiovascolare molto alto

17.126 (0,56%)43,8% di sesso femminile

Pazienti con Sindrome

Coronarica Acuta (SCA): 6.226 (0,21%)

35,5% di sesso

femminile

Pazienti con ictus/TIA

9.939 (0,33%)50,6% di

sesso femminile

Pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica

(PAD): 1.048 (0,04%)

31,9% di sesso

femminile

Pazienti con CABG/PCI: 515 (0,02%)

19,0% di sesso

femminile

Confattoredirischio:Diabete4.810(28,09%)41,8%disessofemminile

Anno 2011

La coorte di pazienti a rischio cardiovascolare molto alto

Osservatorio ARNO (CINECA), Data Warehouseclinico, 32 ASL, 11 milioni abitanti

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Ó CORE2015

La terapia con statine e/o ezetimibe

Pazienti ad alto rischio cardiovascolare dimessi viviN = 16.145

In trattamento con almeno una statina

nei 3 anni di follow-up n=10.214 (63,3%)

In trattamento con Ezetimibe, da solo o in

associazione a Simvastatina,

nei 3 anni di follow-upn= 861 (5,3%)

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Statin prescriptions in patients with ACS with/without diabetes (69.9% vs 69.1%)